ROLPRYNA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rolpryna 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Rolpryna 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Rolpryna 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rolpryna 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 2 mg (ve formě hydrochloridu).

Rolpryna 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 4 mg (ve formě hydrochloridu).

Rolpryna 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje ropinirolum 8 mg (ve formě hydrochloridu).

Pomocná látka se známým účinkem
Rolpryna 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 156,48 mg laktosy.

Rolpryna 4 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 154,32 mg laktosy.

Rolpryna 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 149,99 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Tablety s prodlouženým uvolňováním 2 mg: Růžové podlouhlé bikonvexní tablety (délka: cca 15,1 mm,
cca šířka: 8,1 mm, tloušťka: cca 6,0 mm).

Tablety s prodlouženým uvolňováním 4 mg: Světle hnědé podlouhlé bikonvexní tablety (délka: cca
15,1 mm, šířka: cca 8,1 mm, tloušťka: cca 6,0 mm).

Tablety s prodlouženým uvolňováním 8 mg: Hnědočervené podlouhlé bikonvexní tablety (délka: cca
15,1 mm, šířka: cca 8,1 mm, tloušťka: cca 6,0 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba Parkinsonovy choroby:
• v monoterapii jako zahajovací léčba za účelem oddálení zavádění levodopy do terapie.


• v kombinaci s levodopou, když v průběhu nemoci dochází k vyhasínání efektu levodopy nebo se
odpověď na léčbu stává neúplnou a kdy se začínají v terapeutickém účinku objevovat fluktuace
(„end of dose“ nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Doporučuje se individuální titrace dávky, kdy se bere v úvahu účinnost a snášenlivost přípravku.

Počáteční titrace
Doporučenou počáteční dávkou ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním jsou 2 mg podávané
jedenkrát denně po dobu jednoho týdne. Tato dávka může být zvýšena od druhého týdne léčby na 4 mg
jednou denně. Terapeutické odpovědi lze dosáhnout při dávce 4 mg ropinirolu tablet s prodlouženým
uvolňováním jednou denně.

Pacienty, u kterých se při zahajovací dávce ropinirolu 2 mg/denně tablet s prodlouženým uvolňováním
projeví nežádoucí účinky, které nemohou tolerovat, může být přínosné převést na nižší denní dávku
ropinirolu tablet s okamžitým uvolňováním, rozdělenou do tří stejných dávek.

Terapeutický režim
Pacienti mají být udržováni na nejnižší dávce ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním, která
umožňuje kontrolu symptomů.

Pokud není dosažena a udržena dostatečná kontrola symptomů při dávce 4 mg ropinirolu tablet
s prodlouženým uvolňováním jednou denně, může být denní dávka zvýšena o 2 mg v týdenním nebo
větším intervalu až do dávky 8 mg ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním jednou denně.

Pokud není dosažena a udržena dostatečná kontrola symptomů při dávce 8 mg ropinirolu tablet
s prodlouženým uvolňováním jednou denně, může být denní dávka zvýšena o 2 mg až 4 mg ve
dvoutýdenních nebo větších intervalech. Maximální denní dávka ropinirolu tablet s prodlouženým
uvolňováním je 24 mg.

Doporučuje se, aby bylo pacientům předepsáno co nejmenší množství tablet ropinirolu s prodlouženým
uvolňováním, které jsou nutné k dosažení požadované dávky za využití nejsilnější dostupné síly
ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním.

Pokud je léčba přerušena na jeden nebo několik dnů, má se zvážit znovuzahájení léčby titrací dávky (viz
výše).

Pokud se přípravek Rolpryna, tablety s prodlouženým uvolňováním, používá jako adjuvantní terapie
k levodopě, může být dávka levodopy v závislosti na klinické odpovědi postupně snižována.
V klinických studiích, kdy byl souběžně podáván přípravek Rolpryna, tablety s prodlouženým
uvolňováním, byla dávka levodopy postupně snížena přibližně o 30 %. U pacientů s pokročilou
Parkinsonovou chorobou, kteří užívají tablety s prodlouženým uvolňováním ropinirolu v kombinaci
s levodopou, se mohou během úvodní titrace dávky tablet s prodlouženým uvolňováním ropinirolu
objevit dyskineze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížením dávky levodopy lze dyskineze
zlepšit (viz bod 4.8).

Pokud je pacient převáděn z terapie jiným dopaminovým agonistou na terapii ropinirolem, má být tato
látka postupně vysazována podle doporučení držitele rozhodnutí o registraci před tím, než se zahájí
léčba ropinirolem.

Stejně jako u jiných dopaminových agonistů je nutné vysazování ropinirolu provádět postupně
snižováním denní dávky v intervalech jednoho týdne (viz bod 4.4).



Převedení z ropinirolu tablet s okamžitým uvolňováním na přípravek Rolpryna, tablety s prodlouženým
uvolňováním
Pacienti mohou být převedení z ropinirolu tablet s okamžitým účinkem na přípravek Rolpryna, tablety
s prodlouženým uvolňováním, den ze dne. Dávka přípravku Rolpryna, tablet s prodlouženým
uvolňováním, musí být stanovena na základě celkové denní dávky ropinirolu tablet s okamžitým
uvolňováním, které pacient užíval. Tabulka níže ukazuje doporučené dávky přípravku Rolpryna, tablet
s prodlouženým uvolňováním, pro pacienty převáděné z ropinirolu tablet s okamžitým uvolňováním:

Převedení z ropinirolu tablet s okamžitým uvolňováním na přípravek Rolpryna, tablety s prodlouženým
uvolňováním

Ropinirol, tablety s okamžitým uvolňováním
Celková denní dávka (mg)
Rolpryna, tablety s prodlouženým uvolňováním
Celková denní dávka (mg)
0,75 – 2,25 3 – 4,5 6 7,5 - 9 12 15 - 18 21 24
Po převedení na přípravek Rolpryna, tablety s prodlouženým uvolňováním, může být dávka upravena
v závislosti na terapeutické odpovědi (viz výše „Zahájení léčby“ a „Terapeutický režim“).

Starší pacienti
U pacientů ve věku 65 let a starších je clearance ropinirolu snížena přibližně o 15 %. Přestože není
u těchto pacientů nutné dávku upravovat, dávka ropinirolu má být titrována dle individuální odpovědi
až do optimální klinické odpovědi pacienta za souběžného pečlivého sledování snášenlivosti. U pacientů
ve věku 75 let a starších je vhodné dávku při zahajování léčby titrovat pomaleji.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů, kteří mají lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin (clearance kreatininu 50 ml/min), nebyla pozorována změna clearance ropinirolu, proto není nutné u těchto pacientů
upravovat dávkování.
Ve studii s podáváním ropinirolu pacientům s renálním onemocněním v terminální fázi (pacienti na
hemodialýze) bylo prokázáno, že u těchto pacientů je třeba dávku upravit následujícím způsobem:
Doporučená počáteční dávka ropinirolu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním je 2 mg jednou
denně. Další zvyšování dávky se provádí na základně snášenlivosti a účinnosti. U pravidelně
dialyzovaných pacientů je maximální doporučená dávka 18 mg/den. Po hemodialýze není třeba další,
doplňující, dávky podávat (viz bod 5.2).
Použití ropinirolu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než
30 ml/min) bez pravidelné dialýzy nebylo hodnoceno.

Pediatrická populace

Tablety s prodlouženým uvolňováním přípravku Rolpryna nejsou určeny pro podání dětem do 18 let,
vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety s prodlouženým uvolňováním přípravku Rolpryna se mají užívat jednou denně, každý den ve
stejnou dobu. Tablety lze užívat společně s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Tablety s prodlouženým uvolňováním přípravku Rolpryna se musí spolknout celé, nesmí se žvýkat, drtit
ani dělit, protože obal zajišťuje prodloužené uvolňování.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) bez pravidelné hemodialýzy.
• Porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Somnolence a epizody náhlého nástupu spánku
Ropinirol byl spojován s výskytem somnolence a s epizodami náhlého nástupu spánku, zvláště
u pacientů s Parkinsonovou chorobou. U pacientů byl hlášen náhlý nástup spánku během denních
aktivit, v některých případech bez uvědomění si ospalosti nebo bez předcházejících varovných příznaků
(viz bod 4.8). Pacienti musí být o tomto informováni a musí jim být doporučeno, aby pokud užívají
ropinirol, byli ostražití při řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacienti, u nichž se objevila
somnolence a/nebo epizoda náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení vozidel nebo obsluhy strojů.
Kromě toho je nutné zvážit redukci dávky nebo ukončení léčby.

Psychiatrické nebo psychotické poruchy
Pacienti se závažnými psychiatrickými a psychotickými poruchami, nebo jejich anamnézou, nesmí být
léčeni agonisty dopaminu, pokud prospěšnost léčby nepřeváží možná rizika.

Poruchy kontroly impulzů (Impulse control disorder, ICD)
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a
jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku
Rolpryna se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného
libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání.
Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.

Mánie
Pacienti mají být pravidelně sledováni z důvodu možnosti rozvoje mánie. Pacienti a jejich pečovatelé si
mají být vědomi toho, že při léčbě tabletami ropinirolu se mohou vyskytnout příznaky mánie s poruchou
kontroly impulzů nebo bez ní. Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvážit snížení dávky nebo postupné
vysazení přípravku.

Neuroleptický maligní syndrom
Po náhlém vysazení dopaminergní léčby byly hlášeny příznaky připomínající neuroleptický maligní
syndrom. Proto se doporučuje léčbu vysazovat postupně (viz bod 4.2).

Abstinenční syndrom při vysazení agonistů dopaminu (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS)
DAWS byl hlášen u agonistů dopaminu, včetně ropinirolu (viz bod 4.8). Při ukončování léčby u pacientů
s Parkinsonovou chorobou je třeba ropinirol vysazovat postupně (viz bod 4.2). Omezené údaje
naznačují, že pacienti s impulzivními poruchami (impulse control disorders) a pacienti užívající
vysokou denní dávku a/nebo vysoké kumulativní dávky agonistů dopaminu, mohou být vystaveni
vyššímu riziku rozvoje DAWS. Abstinenční příznaky mohou zahrnovat apatii, anxietu, depresi, únavu,
pocení a bolest a nereagují na levodopu. Před snižováním dávky a ukončením léčby ropinirolem musí
být pacienti informováni o možných abstinenčních příznacích. V průběhu snižování dávky a při
ukončování léčby mají být pacienti pečlivě sledováni. V případě závažných a/nebo přetrvávajících
abstinenčních příznaků lze zvážit dočasné opětovné podání ropinirolu v nejnižší účinné dávce.

Halucinace
Halucinace jsou známým nežádoucím účinkem při léčbě dopaminovými agonisty a levodopou. Pacienti
mají být informováni o možnosti výskytu halucinací.

Zrychlení gastrointestinální pasáže


Tablety ropinirolu s prodlouženým uvolňováním jsou navrženy tak, aby uvolňovaly lék po dobu
24 hodin. Pokud dojde ke zrychlení gastrointestinální pasáže, hrozí riziko nekompletního uvolnění léku
a zbytky léku se mohou objevit ve stolici.

Hypotenze
U pacientů s těžkým kardiovaskulárním onemocněním (především s koronární insuficiencí) se zvláště
na začátku léčby doporučuje sledovat krevní tlak kvůli možnému riziku vzniku hypotenze.

Přípravek Rolpryna tablety s prodlouženým uvolňováním obsahují laktosu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Mezi ropinirolem a levodopou nebo domperidonem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické
interakce, které by vyžadovaly úpravu dávkování zmíněných přípravků.

Neuroleptika a jiní centrálně působící antagonisté dopaminu, jako například sulpirid nebo
metoklopramid, mohou snižovat účinek ropinirolu, a proto se tyto látky nemají podávat souběžně.

Ropinirol je metabolizován především izoenzymem CYP1A2 ze systému cytochromu P450. Ve
farmakokinetické studii provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou (s ropinirolem tabletami
s okamžitým uvolňováním o dávce 2 mg podávané třikrát denně) se zjistilo, že ciprofloxacin zvyšoval
hodnoty Cmax a AUC u ropinirolu na 60 % respektive 84 % s možným rizikem nežádoucích účinků.
Z tohoto důvodu může být u pacientů, kteří jsou již léčeni ropinirolem, nutná úprava dávky ropinirolu,
pokud jim byly nasazeny nebo vysazeny léky známé tím, že inhibují CYP1A2, například ciprofloxacin,
enoxacin nebo fluvoxamin.

Ve studii provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou zaměřené na farmakokinetickou interakci
mezi ropinirolem (s ropinirolem tabletami s okamžitým uvolňováním o dávce 2 mg podávané třikrát
denně) a theofylinem, substrátem pro CYP1A2, se zjistilo, že ve farmakokinetice ropinirolu ani
theofylinu nedošlo k žádným změnám.

Při podávání vysokých dávek estrogenů byla pozorována zvýšená koncentrace ropinirolu v plazmě.
U pacientek, u nichž již byla zahájena hormonální substituční terapie (HRT), může být užívání
ropinirolu zahájeno podle doporučeného schématu. Pokud se však HRT přeruší nebo zahájí během
užívání ropinirolu, může to vyvolat nutnost úpravy dávkování ropinirolu podle klinické odpovědi
pacientky.

Je známo, že kouření indukuje metabolismus CYP1A2. Proto bude pacientům, kteří během léčby
ropinirolem přestali nebo začali kouřit, zřejmě nutné upravit dávku.

U pacientů, kteří dostávají kombinaci antagonistů vitaminu K a ropinirolu, byly hlášeny případy
nevyrovnaného INR. Zvýšené klinické a biologické sledování (INR) je odůvodněné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání ropinirolu těhotným ženám nejsou k dispozici. Plazmatické hladiny
ropinirolu se mohou v průběhu těhotenství postupně zvyšovat (viz bod 5.2).

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že potenciální riziko
pro lidi není známé, doporučuje se, aby byl ropinirol užíván během těhotenství jen pokud potenciální
užitek pro pacientku převýší riziko pro plod.

Kojení


Ropinirol byl detekován v mateřském mléce potkanů. Nejsou k dispozici žádné údaje o vylučování
ropinirolu a jeho metabolitů do mateřského mléka a nelze tudíž vyloučit riziko pro kojené dítě. Ropinirol
nemá být podáván v průběhu kojení, protože může inhibovat laktaci.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích ropinirolu na lidskou plodnost. U potkanů byl ve studiích
zkoumajících samičí plodnost pozorován vliv na implantaci (viz bod 5.3). U potkanů nebyly pozorovány
žádné účinky na samčí plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rolpryna má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti léčení ropinirolem, u nichž se objevila halucinace, somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu
spánku, musí být informováni, že se musí zdržet řízení vozidel nebo vykonávat činnosti, kde zhoršená
pozornost může způsobit, že se oni nebo ostatní dostanou do rizika vážného úrazu nebo smrti (například
při obsluze strojů), pokud tyto recidivující epizody a somnolence neodezní (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle systému orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Tyto
nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích při monoterapii nebo adjuvantní terapii
s levodopou.

Frekvence výskytu je klasifikována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně
časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Následující nežádoucí účinky byly hlášené buď v klinických studiích Parkinsonovy nemoci při podávání
ropinirolu, tablet s prodlouženým uvolňováním nebo tablet s okamžitým uvolňováním, v dávkách až mg/den, nebo z post-marketingových hlášení.

Použití v monoterapii Použití v adjuvantní terapii
Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivní reakce (zahrnující kopřivku, angioedém, kožní vyrážku
a svědění)
Psychiatrické poruchy
Časté Halucinace Halucinace
Zmatenost
Méně časté Psychotické reakce (jiné než halucinace) včetně deliria, klamavých představ,
paranoi
Není známo Patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo
nakupování, záchvatovité a nutkavé přejídání se mohou objevit u pacientů
léčených agonisty dopaminu včetně ropinirolu. (viz bod 4.4 „Zvláštní
upozornění a opatření pro použití“).
Není známo Mánie (viz bod 4.4), agresivita*, dopaminový dysregulační syndrom
Poruchy nervového systému
Velmi časté Somnolence Somnolence**
Synkopa Dyskineze***
Časté Závrať (včetně vertiga), náhlý nástup spánku
Méně časté Nadměrná denní somnolence
Cévní poruchy
Časté Posturální hypotenze, hypotenze
Méně časté Posturální hypotenze, hypotenze


Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea Nauzea****
Časté Zácpa, pálení žáhy
Zvracení, bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Jaterní reakce, zejména zvýšení jaterních enzymů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Periferní edém
Otok dolních končetin
Není známo Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty (včetně apatie,
anxiety, deprese, únavy, pocení a bolesti) *****
* Agresivita souvisela s psychotickými reakcemi a kompulsivními symptomy.

** Somnolence byla hlášena velmi často v klinických studiích při použití v adjuvantní terapii ve formě s
okamžitým uvolňováním a často v klinických studiích při použití v adjuvantní terapii ve formě
s prodlouženým uvolňováním.

*** U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou se mohou během iniciální titrace dávky ropinirolu
objevit dyskineze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížením dávky levodopy lze dyskineze
zlepšit (viz bod 4.2).

**** Nauzea byla hlášena velmi často v klinických studiích při použití v adjuvantní terapii ve formě
s okamžitým uvolňováním a často v klinických studiích při použití v adjuvantní terapii ve formě
s prodlouženým uvolňováním.

***** Při snížení dávky nebo vysazení dopaminových agonistů, včetně ropinirolu, se mohou vyskytnout
nemotorické nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy předávkování ropinirolem souvisejí s dopaminergní aktivitou přípravku. Tyto symptomy
mohou být zmírněny podáváním vhodných antagonistů dopaminu, jako jsou např. neuroleptika nebo
metoklopramid.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC
Mechanismus účinku
Ropinirol patří do skupiny neergolinových D2/D3 agonistů dopaminu, který stimuluje dopaminové
receptory ve striátu. Ropinirol snižuje projevy nedostatku dopaminu, který je charakteristický pro
Parkinsonovu chorobu stimulací dopaminergních receptorů ve striátu.



Ropinirol inhibuje sekreci prolaktinu působením na hypotalamus a hypofýzu.

Klinická účinnost
36týdenní, dvojitě zaslepená, zkřížená studie probíhající ve třech obdobích provedená se 161 pacienty
s časnou fází Parkinsonovy choroby prokázala non-inferioritu monoterapie za použití ropinirolu tablet
s prodlouženým uvolňováním v porovnání s terapií ropinirolu tabletami s okamžitým uvolňováním při
hodnocení primárního ukazatele účinnosti, tj. léčebného rozdílu ve změně od vstupu do studie na základě
skóre motorického vyšetření UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) (bylo definováno
tříbodové rozpětí non-inferiority pro skóre motorického vyšetření UPDRS). Upravený střední rozdíl
léčby mezi ropinirolem tabletami s prodlouženým uvolňováním a ropinirolem tabletami s okamžitým
uvolňováním v ovlivnění primárního ukazatele účinnosti studie byl -0,7 bodu (95% IS: [-1,51; 0,10],
p=0,0842).
Po převedení z užívání na podobné dávky jiné lékové formy ze dne na den nedošlo ke změně profilu
nežádoucích účinků a méně než 3 % pacientů požadovalo úpravu dávkování (zvýšení o jednu hladinu v
dávkovacím schématu. Žádný pacient nevyžadoval snížení dávky).
24týdenní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní studie používající ropinirol tablety
s prodlouženým uvolňováním u pacientů s Parkinsonovou chorobou, jejichž stav nebyl optimálně
kontrolován levodopou prokázala klinicky relevantní a statisticky signifikantní superioritu ve srovnání
s placebem při hodnocení primárního ukazatele účinnosti, tj. změny od vstupu do studie v „awake time
off“ (tj. čas strávený ve stavu špatné pohyblivosti) (upravený střední rozdíl v léčbě byl -1,7 hodin (95%
IS: [- 2.34; -1,09], p<0,0001). Toto zjištění bylo podpořeno sekundárními parametry účinnosti, tj.
změnou od vstupu do studie v celkovém „awake time on“ (tj. čas strávený ve stavu dobré pohyblivosti)
(+1,7 hodin (95% IS: [1,06; 2,33], p<0,0001) a v celkovém „awake time on“ bez obtěžujících dyskinezí
(+1,5 hodin (95% IS: [0,85; 2,13], p<0,0001). Důležité je, že od vstupu do studie nebylo zjištěno žádné
zvýšení v „awake time on“ s obtěžujícími dyskinezemi, a to ani na základě údajů z denních karet, ani z
údajů UPDRS skóre.

Studie vlivu ropinirolu na srdeční repolarizaci

Důkladná QT studie provedená u zdravých dobrovolníků, mužů a žen, kteří dostávali dávky 0,5; 1; a 4 mg ropinirolu tablet s okamžitým uvolňováním jednou denně ukázala maximální zvýšení QT
intervalu u dávky 1 mg v trvání 3,46 milisekund (bod odhadu) v porovnání s placebem. Horní mez
jednostranného 95% konfidenčního intervalu pro největší průměrný účinek byl méně než
7,5 milisekund. Vliv ropinirolu ve vyšších dávkách nebyl systematicky hodnocen.

Dostupné klinické údaje z důkladné QT studie nenaznačují riziko prodloužení QT v dávkách ropinirolu
do 4 mg/den. Riziko prodloužení QT nemůže být vyloučeno, vzhledem k tomu, že důkladná QT studie
v dávkách až do 24 mg/den nebyla provedena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Biologická dostupnost ropinirolu je přibližně 50 % (36 % až 57 %). Po perorálním podání ropinirolu
tablet s prodlouženým uvolňováním se plazmatické koncentrace zvyšují pomalu, přičemž Cmax se
dosáhne zpravidla za 6 hodin až 10 hodin.
Ve steady-state studii, ve které užívalo 25 pacientů s Parkinsonovou chorobou jedenkrát denně 12 mg
ropinirolu tablet s prodlouženým účinkem, zvýšilo jídlo s vysokým obsahem tuků celkovou expozici
ropinirolu, což se projevilo průměrně 20 % zvýšením AUC a průměrně 44 % zvýšením Cmax
a prodloužením Tmax o 3 hodiny. Je však nepravděpodobné, že tyto změny jsou klinicky relevantní (např.
zvýšená incidence nežádoucích účinků).
Systémová expozice ropinirolu je srovnatelná pro ropinirol tablety s prodlouženým účinkem a ropinirol
tablety s okamžitým uvolňováním při stejné denní dávce.

Distribuce
Vazba ropinirolu na plazmatické bílkoviny je nízká (10 - 40 %). V souladu se svojí vysokou lipofilitou
vykazuje ropinirol velký distribuční objem (přibližně 7 l/kg).



Biotransformace
Ropinirol je převážně metabolizován působením izoenzymu CYP1A2 a jeho metabolity jsou
eliminovány zejména močí. Hlavní metabolit je na zvířecích modelech, ve kterých byla hodnocena
dopaminergní funkce, přinejmenším 100krát méně účinný než ropinirol.

Eliminace
Ropinirol je ze systémové cirkulace eliminován s průměrným eliminačním poločasem přibližně 6 hodin.
Zvýšení systémové expozice vůči ropinirolu (Cmax a AUC) je v rozsahu terapeutických dávek přibližně
lineární. Po jednorázovém a opakovaném perorálním podání není pozorována žádná změna v perorální
clearance ropinirolu. Ve farmakokinetických parametrech byla mezi jednotlivci pozorována velká
variabilita. Po ustáleném podávání ropinirolu tablet s prodlouženým uvolňováním byla mezi jednotlivci
variabilita pro Cmax mezi 30 % a 55 % a pro AUC mezi 40 % a 70 %.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s Parkinsonovou nemocí a s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin nebyly
pozorovány žádné změny farmakokinetiky ropinirolu.

U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu, kteří pravidelně podstupují hemodialýzu, byla
clearance ropinirolu po perorálním podání snížena přibližně o 30 %. Clearance metabolitů ropinirolu
SKF-104557 a SKF-89124 po jeho perorálním podání byla také snížena přibližně o 80 %, resp. 60 %. Z
tohoto důvodu je u těchto pacientů s Parkinsonovou nemocí doporučeno maximální dávku snížit na mg/den (viz bod 4.2).

Těhotenství
Fyziologické změny v těhotenství (včetně snížení aktivity CYP1A2) postupně mohou vést ke zvýšení
systémové expozice ropinirolu u matky (viz také bod 4.6).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční toxicita
Ve studiích fertility na potkanech byly pozorovány účinky na implantaci způsobené účinky ropinirolu
na prolaktin (snížení hladiny prolaktinu). Prolaktin není u člověka zásadní pro implantaci.

Podání ropinirolu březím potkanům v dávkách toxických pro samici způsobilo sníženou tělesnou
hmotnost plodu při dávce 60 mg/kg/den (přibližně 2násobek průměrné AUC při maximální doporučené
dávce u člověka), zvýšenou četnost úmrtí plodu při dávce 90 mg/kg/den (přibližně 3násobek průměrné
AUC při maximální doporučené dávce u člověka) a malformace prstů při dávce 150 mg/kg/den
(přibližně 5násobek průměrné AUC při maximální doporučené dávce u člověka). Při dávce
120 mg/kg/den (přibližně 4násobek průměrné AUC při maximální doporučené dávce u člověka) nebyl
prokázán teratogenní účinek u potkanů, ani nebylo zaznamenáno, že by došlo k ovlivnění organogeneze
u králíků při samostatném podání 20 mg/kg (9,5násobek průměrné Cmax u člověka při maximální
doporučené dávce). Nicméně při dávce ropinirolu 10 mg/kg (4,8násobek průměrné Cmax u člověka při
maximální doporučené dávce) podávané králíkům v kombinaci s perorální L-dopou byl zaznamenán
vyšší výskyt a závažnost malformací prstů než u samotné L-dopy.

Toxikologie
Toxikologický profil je určen hlavně farmakologickou aktivitou ropinirolu: změny chování,
hypoprolaktinémie, snížení krevního tlaku a srdeční frekvence, ptóza a salivace. V dlouhodobé studii
byla při nejvyšších dávkách (50 mg/kg/den) pozorována degenerace sítnice jen u bílých potkanů,
pravděpodobně související se zvýšenou expozicí světlu.

Genotoxicita
Genotoxicita nebyla v obvyklém souboru in vitro a in vivo testů pozorována.

Karcinogenita


Ve dvouletých studiích provedených na myších a potkanech v dávkách až 50 mg/kg nebyl u myší
prokázán karcinogenní účinek. U potkanů byly jedinými lézemi souvisejícími s ropinirolem hyperplazie
Leydigových buněk a testikulární adenom, které byly vyvolány hypoprolaktinemickým účinkem
ropinirolu. Tyto léze se považují za druhově specifický jev a nepředstavují nebezpečí s ohledem na
klinické používání ropinirolu.

Bezpečnostní farmakologie
In vitro studie ukázala, že ropinirol inhibuje hERG mediované proudy. IC50 je 5násobně vyšší než
očekávaná maximální plazmatická koncentrace u pacientů, kteří byli léčeni nejvyšší doporučenou
dávkou (24 mg/den), viz bod 5.1.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Hypromelosa Monohydrát laktosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Karbomery 4000-11000 mPa.s
Hydrogenovaný ricinový olej
Magnesium stearát

Rolpryna 2 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Potahová vrstva:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)

Rolpryna 4 mg a 8 mg tablety s prodlouženým uvolňováním:
Potahová vrstva:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení



Tablety jsou dodávány v krabičkách po 21, 28, 42 a 84 tabletách s prodlouženým uvolňováním
v OPA/Al/PVC//Al blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rolpryna 2 mg: 27/048/11-C
Rolpryna 4 mg: 27/049/11-C
Rolpryna 8 mg: 27/050/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 12.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).