REVERANTZA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Reverantza 20 mg/5 mg potahované tablety
Reverantza 40 mg/5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Reverantza 20 mg/5 mg, potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum
medoxomilum 20 mg a amlodipinum 5mg (ve formě amlodipini besilas).
Reverantza 40 mg/5 mg, potahované tablety:Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum
medoxomilum 40 mg a amlodipinum 5 mg (ve formě amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Reverantza 20 mg/5 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „L“ na jedné straně,
hladké na druhé straně, o průměru 6,1 mm.
Reverantza 40 mg/5 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „I“ na jedné straně,
hladké na druhé straně, o průměru 8,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Reverantza je určen dospělým pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven při
monoterapii olmesartan-medoxomilem nebo amlodipinem (viz bod 4.2 a bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Doporučené dávkování přípravku Reverantza je 1 tableta denně.

Reverantza 20 mg/5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven mg olmesartan-medoxomilu nebo 5 mg amlodipinu.
Reverantza 40 mg/5 mg smí být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven
přípravkem Reverantza 20 mg/5 mg.

Před převedením na fixní kombinaci se doporučuje postupná titrace dávek jednotlivých složek. Kde
je to klinicky vhodné, lze zvážit přímé převedení z monoterapie na fixní kombinaci.

Pacienti užívající tablety s olmesartan-medoxomilem a amlodipinem odděleně mohou být
převedeni na přípravek Reverantza obsahující stejné dávky obou látek.

Reverantza lze užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle.

Zvláštní populace

Starší lidé (65 let a starší)
U starších lidí není obvykle nutné upravovat doporučené dávkování, ale zvyšování dávkování musí
být prováděno opatrně (viz body 4.4 a 5.2).
Pokud je třeba zvyšovat dávkování až na maximální dávku 40 mg olmesartan-medoxomilu denně,
krevní tlak musí být pečlivě kontrolován.

Porucha funkce ledvin
Maximální dávka olmesartan-medoxomilu u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu 20–60 ml/min) je 20 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně, a
to z důvodu nedostatku zkušeností s vyšším dávkováním u této skupiny pacientů. Podávání
přípravku Reverantza pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  ml/min) se nedoporučuje (viz bod 4.4, 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje kontrolování hladiny draslíku a
kreatininu.

Porucha funkce jater
Pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být přípravek Reverantza podáván s
opatrností (viz bod 4.4, 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se doporučuje začínat dávkou 10 mg
olmesartan-medoxomilu jednou denně, maximální dávka nesmí překročit 20 mg jednou denně.
U pacientů s poruchou funkce jater, kteří již užívají diuretika a/nebo jiná antihypertenziva, se
doporučuje pečlivé kontrolování krevního tlaku a funkcí ledvin. Zkušenosti s podáním
olmesartan-medoxomilu pacientům se závažnou poruchou funkce jater nejsou.

Stejně jako u ostatních antagonistů kalcia je poločas amlodipinu prodloužen u pacientů s
poruchou funkce jater, doporučení pro dávkování nebyla ustavena. Proto má být přípravek
Reverantza podáván těmto pacientům s opatrností. Farmakokinetika amlodipinu při těžké poruše
funkce jater nebyla studována. Léčba pacientů s poruchou funkce jater má být zahajována
nejnižší dávkou amlodipinu, která se poté má pomalu upravovat. Užívání přípravku Reverantza
pacienty s těžkou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz. bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipin u dětí a dospívajících do 18 let
nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podání:
Tablety mají být polykány a zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí
vody). Tablety se nesmějí žvýkat a mají být užívány každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

Těžká porucha funkce jater a obstrukce žlučových cest (viz bod 5.2).

Současné užívání přípravku Reverantza s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).

Vzhledem k obsahu amlodipinu je přípravek Reverantza kontraindikován také u pacientů s:
- závažnou hypotenzí;
- šokem (včetně kardiogenního šoku);
- obstrukcí odtoku z traktu levé srdeční komory (např. vysoký stupeň aortální stenózy);
- hemodynamicky nestabilním srdečním selháním po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s hypovolemií nebo deplecí sodíku
U pacientů s nedostatkem tekutin a/nebo sodíku po intenzivní léčbě diuretiky, omezení soli ve
stravě, průjmu nebo zvracení, se může objevit symptomatická hypotenze, zejména po první
dávce. Před podáním přípravku Reverantza se doporučuje úprava takového stavu nebo pečlivé
sledování pacienta lékařem na počátku léčby.

Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž tonus cév a funkce ledvin závisejí převážně na činnosti systému renin-
angiotenzin- aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním nebo
základním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba jinými léčivými
přípravky ovlivňujícími tento systém, např. antagonisty angiotenzinu II, spojena s akutní
hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním ledvin.

Renovaskulární hypertenze
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou renální arterie jediné
fungující ledviny léčeni léčivými přípravky, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron,
je u těchto pacientů zvýšené riziko závažné hypotenze a nedostatečnosti ledvin.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Pokud užívají Reverantza pacienti s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelné
kontrolování draslíku v séru a hladin kreatininu. Podávání přípravku Reverantza pacientům s
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu  20 ml/min) se nedoporučuje (viz bod 4.2,
5.2). S podáváním kombinace olmesartan-medoxomil/amlodipinu pacientům po nedávné
transplantaci ledvin nebo pacientům s poruchou funkce ledvin v terminální fázi (tj. clearance
kreatininu  12 ml/min) nejsou zkušenosti.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II
nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního
selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů
receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater jsou vystaveni působení amlodipinu a olmesartan-medoxomilu ve
zvýšené míře (viz bod 5.2). Je-li Reverantza podáván pacientům s lehkou až středně závažnou
poruchou funkce jater, je třeba těmto pacientům věnovat pozornost. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater nesmí dávka olmesartan-medoxomilu překročit 20 mg (viz bod 4.2). U pacientů
s poruchou funkce jater má být podávání amlodipinu zahajováno nejnižší dávkou z rozsahu dávek a
zahajování léčby i zvyšování dávky má být prováděno opatrně. Podávání přípravku Reverantza
pacientům se závažnou poruchou funkce jater je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Hyperkalemie
Stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II a ACE inhibitorů se v průběhu léčby může
objevit hyperkalemie, zejména při poškození ledvin a/nebo srdečním selhání (viz bod 4.5). U
takto ohrožených pacientů se doporučuje pečlivé sledování hladin draslíku v séru.
Současné podávání doplňků draslíku, kalium šetřících diuretik, náhrad solí obsahujících draslík
nebo jiných léčivých přípravků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin atd.),
má být prováděno s opatrností a za častého kontrolování hladin draslíku.

Lithium
Stejně jako u jiných antagonistů angiotenzinu II se současné užívání přípravku Reverantza a
lithia nedoporučuje (viz bod 4.5).

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Protože přípravek Reverantza obsahuje amlodipin, je stejně jako u všech ostatních vazodilatancií
indikována u pacientů se stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční
hypertrofickou kardiomyopatií zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle neodpovídají na léčbu antihypertenzivy působícími
inhibici systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se podávání přípravku Reverantza těmto
pacientům nedoporučuje.

Srdeční selhání
U citlivých jedinců lze v důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron očekávat
změny funkcí ledvin. U pacientů se závažným srdečním selháním, jejichž funkce ledvin by mohly
záviset na činnosti systému renin-angiotenzin-aldosteron, byla léčba ACE inhibitory a antagonisty
angiotenzinu spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a (vzácně) akutním selháním ledvin
a/nebo úmrtím.
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni opatrně. V dlouhodobé placebem kontrolované studii
byl amlodipin podáván pacientům se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV). Hlášená
incidence pulmonálního edému byla vyšší ve skupině užívající amlodipin než ve skupině
užívající placebo (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu mají být podávány
opatrně pacientům s městnavým srdečním selháním, protože by mohly zvyšovat riziko budoucích
kardiovaskulárních příhod a mortality.

Sprue-like enteropatie
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících olmesartan
hlášen silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti, zřejmě způsobený lokální
opožděnou hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v
průběhu léčby olmesartanem objeví takové příznaky, a není-li známa jiná zjevná etiologie, léčba
olmesartanem má být ihned ukončena a nemá již být znovu zahajována. Pokud se průjem nezlepší v
týdnu následujícím po vysazení léku, má být zvážena další konzultace se specialistou (např.
gastroenterologem).

Etnické rozdíly
Stejně jako u všech ostatních antagonistů angiotenzinu II může být antihypertenzivní působení
přípravku Reverantza u černošských pacientů poněkud nižší než u jiných pacientů, zřejmě
vzhledem k vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu v černošské populaci s hypertenzí.

Starší lidé
U starších lidí by se měla dávka zvyšovat s opatrností (viz bod 5.2).

Těhotenství
Antagonisté angiotenzinu II nesmí být podáváni v těhotenství. Pokud není pokračování léčby
antagonisty angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, by měly
být převedeny na alternativní antihypertenziva, u kterých je prokázána bezpečnost při užívání v
těhotenství. Pokud je těhotenství zjištěno během léčby, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být
ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s
ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickým cerebrovaskulárním onemocněním vyústit v
infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s přípravkem Reverantza: Interakce přicházející v úvahu při
současném užívání

Jiná antihypertenziva
Antihypertenzivní působení přípravku Reverantza může být zvýšeno současným užíváním jiných
antihypertenziv (např. alfa-blokátorů, diuretik).

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s olmesartan-medoxomilem obsaženým v přípravku
Reverantza: Současné užívání se nedoporučuje

ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a
snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky
ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku
Současné užívání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhrad solí obsahujících draslík
nebo léčivých přípravků, které by mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin, ACE
inhibitory), by mohlo vést ke zvýšení draslíku v séru (viz bod 4.4). Pokud mají být v kombinaci
s přípravkem Reverantza předepsány léčivé přípravky, které ovlivňují hladinu draslíku, doporučuje
se sledování hladiny draslíku v séru.

Lithium
Při současném podávání lithia s ACE inhibitory a vzácně s antagonisty angiotenzinu II bylo
hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a toxicity lithia. Proto se současné užívání
přípravku Reverantza a lithia nedoporučuje (viz bod 4.4). Ukáže-li se, že současné užívání
přípravku Reverantza a lithia je nutné, doporučuje se pečlivé sledování hladin lithia v séru.

Současné užívání vyžaduje opatrnost

Nesteroidní antirevmatika (NSAID) včetně selektivních inhibitorů COX-2, acetylsalicylové kyseliny
( 3 g/den) a neselektivních NSAID
Pokud jsou antagonisté angiotenzinu II podáváni současně s NSA, může dojít k oslabení
antihypertenzivního působení. Navíc současné užívání antagonistů angiotenzinu II a NSA by mohlo
zvýšit riziko zhoršení funkcí ledvin a mohlo by vést ke zvýšení draslíku v séru. Proto se při zahajování
současné léčby doporučuje sledování funkcí ledvin a přiměřená hydratace pacienta.

Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam-hydrochloridu snižuje systémovou
dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2. Podávání olmesartan-
medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Mělo
by být zváženo podávání olmesartan-medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam
hydrochloridu. (viz bod 5.2).

Další informace
Při léčbě antacidy (hydroxid hlinitý, hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické dostupnosti
olmesartanu.
Olmesartan-medoxomil neměl významný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku
warfarinu ani na farmakokinetiku digoxinu. Současné podávání olmesartan-medoxomilu s
pravastatinem nemělo u zdravých dobrovolníků klinicky významný vliv na farmakokinetiku obou
látek.

Olmesartan neměl in vitro klinicky významný inhibiční účinek na enzymy lidského cytochromu
P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 a neměl žádný nebo minimální indukční účinek na
aktivitu cytochromu P450 u potkanů. Klinicky významné interakce mezi olmesartanem a léčivými
přípravky metabolizovanými výše zmíněnými enzymy cytochromu P450 se nepředpokládají.

Interakce přicházející v úvahu v souvislosti s amlodipinem obsaženým v přípravku Reverantza: Účinky
jiných léčivých produktů na amlodipin

Inhibitory CYP3ASoučasné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) by mohlo vyvolat signifikantní zvýšení expozice amlodipinem. Klinický význam těchto
farmakokinetických změn by mohl být výraznější u starších lidí. Existuje zvýšené riziko
hypotenze. Doporučuje se pečlivě pacienty sledovat a v případě potřeby upravit dávkování.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A(např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu
dávky.

Užívání amlodipinu s grapefruity nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože
biologická dostupnost by mohla být některých pacientů zvýšena, což by mohlo vést ke zvýšení
hypotenzivního účinku.

Dantrolen (infúze)
U zvířat jsou ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a i.v. dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie se
doporučuje vyhnout se současnému podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u
pacientů náchylných k maligní hypertermii a při zvládání maligní hypertermie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zvyšuje tlak snižující účinek dalších antihypertenziv.

Ve studiích klinických interakcí amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu
ani warfarinu.

Simvastatin
Současné užívání několikanásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vyústilo v
77% zvýšení expozice simvastatinem ve srovnání s případy, kdy byl simvastatin podáván
samostatně. U pacientů užívajících amlodipin omezte dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi.
Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání
amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování
takrolimu.

Cyklosporin
V prospektivní studii u pacientů po renální transplantaci bylo při současném podávání s
amlodipinem pozorováno zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu v průměru o 40 %.
Současné podávání přípravku Reverantza s cyklosporinem může zvýšit expozici cyklosporinu. V
případě potřeby mají být během souběžné léčby s amlodipinem sledovány hladiny cyklosporinu a
snížena dávka cyklosporinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství (viz bod 4.3)
O užívání přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu těhotnými pacientkami nejsou údaje.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nebyly s přípravkem olmesartan-medoxomil/amlodipinu
provedeny.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Reverantza)
Užívání antagonistů angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod
4.4). Užívání antagonistů angiotenzinu II je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru
těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje týkající se rizika teratogenity po užívání ACE inhibitorů v prvním
trimestru těhotenství nebyly průkazné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Protože
epidemiologické údaje z kontrolovaných studií týkajících se rizik užívání antagonistů angiotenzinu II
chybí, v celé této skupině léků by se mohla vyskytovat podobná rizika. Pokud není pokračování
léčby blokátory angiotenzinu považováno za nezbytné, pacientky, které chtějí otěhotnět, musí být
převedeny na alternativní antihypertenziva, u kterých byla prokázána bezpečnost při užívání v
těhotenství. Pokud dojde k otěhotnění v průběhu léčby, léčba antagonisty angiotenzinu II musí být
ihned ukončena, a je-li to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je prokázáno, že užívání antagonistů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství
indukuje u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a
neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Pokud byla žena vystavena působení antagonistů angiotenzinu II ve druhém trimestru či
později, doporučuje se ultrazvukové vyšetření lebky a funkcí ledvin. Kojenci, jejichž matky
užívaly antagonisty angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni kvůli hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Reverantza)
Údaje získané od omezeného počtu exponovaných těhotných žen neprokazují, že amlodipin nebo
jiní antagonisté kalcia mají škodlivý vliv na zdraví plodu. Existuje však riziko dlouhotrvajícího
porodu.

Proto se užívání přípravku Reverantza v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje a je
kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení
Olmesartan se vylučuje do mléka samic potkanů. Avšak není známo, zda olmesartan prostupuje
do mateřského mléka i u lidí.
Amlodipin je vylučován do lidského mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence,
má odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence
není známý. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení / ukončit kojení, či pokračovat v léčbě /
ukončit léčbu amlodipinem, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro
matku.

V období kojení se užívání přípravku Reverantza nedoporučuje a preferují se alternativní léky s
lépe stanoveným bezpečnostním profilem v období kojení, a to zejména pokud je kojeno
novorozené nebo předčasně narozené dítě.

Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní
biochemické změny v hlavičce spermií. Klinická data týkající se možného vlivu
amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečná. V jedné studii na potkanech byly zjištěny
nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz. bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Reverantza může mít zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
U pacientů užívajících antihypertenziva se může příležitostně objevit závrať, bolest hlavy,
nauzea nebo únava, které mohou zhoršit schopnost reagovat. Opatrnost se doporučuje
zejména na počátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Olmesartan-medoxomil/amlodipinu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem olmesartan-
medoxomil/amlodipinu jsou periferní edém (11,3 %), bolest hlavy (5,3 %) a závrať (4,5 %).
Nežádoucí účinky přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu z klinických studií,
poregistračních studií bezpečnosti a spontánního hlášení jsou shrnuty v tabulce uvedené níže
spolu s nežádoucími účinky samotných složek olmesartan-medoxomilu a amlodipinu podle
známého bezpečnostního profilu těchto látek.

Pro klasifikaci výskytu nežádoucích účinků se používá následující terminologie: Velmi časté ( 1/10);
Časté ( 1/100 až 1/10); Méně časté ( 1/1000 až 1/100); Vzácné ( 1/10000 až 1/1000); Velmi
vzácné (1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Kombinace
Olmesartan/Amlodip
in
Olmesartan Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukocytopenie Velmi vzácné
Trombocytopenie Méně časté Velmi vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Alergické reakce/
Hypersenzitivita na léčivo
Vzácné Velmi vzácné
Anafylaktické reakce Méně časté
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykémie Velmi vzácné
Hyperkalémie Méně časté Vzácné
Hypertriglyceridémie Časté
Hyperurikémie Časté
Psychiatrické
poruchy
Zmatenost Vzácné
Deprese Méně časté
Nespavost Méně časté
Podrážděnost Méně časté
Snížení libida Méně časté
Změny nálady (včetně
úzkosti)
Méně časté
Poruchy
nervového
systému
Závrať Časté Časté Časté
Dysgeuzie Méně časté
Bolest hlavy Časté Časté Časté
(předevší
m na
začátku
léčby) Hypertonie Velmi vzácné
Hypestezie Méně časté Méně časté
Letargie Méně časté
Parestezie Méně časté Méně časté
Periferní neuropatie Velmi vzácné
Posturální závrať Méně časté
Poruchy spánku Méně časté
Somnolence Časté
Synkopa Vzácné Méně časté
Třes Méně časté
Extrapyramidová porucha Není známo
Poruchy oka Porucha vidění (včetně
diplopie)
Časté
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinnitus Méně časté
Závrať Méně časté Méně časté
Srdeční poruchy Angina pectoris Méně časté Méně
časté
(včetně
agravace
anginy
pectoris) Arytmie (včetně
bradykardie, tachykardie
komor a fibrilace síní)
Méně časté
Infarkt myokardu Velmi vzácné
Palpitace Méně časté Časté
Tachykardie Méně časté
Cévní poruchy Hypotenze Méně časté Vzácné Méně časté
Ortostatická hypotenze Méně časté
Zčervenání Vzácné Časté
Vaskulitida Velmi vzácné
Respirační,
hrudní a
mediastináln
í poruchy
Bronchitida Časté
Kašel Méně časté Časté Méně časté
Dyspnoe Méně časté Časté
Faryngitida Časté
Rinitis Časté Méně časté
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté Časté
Střevní změny (včetně
průjmu a zácpy)
Časté
Zácpa Méně časté
Průjem Méně časté Časté
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Dyspepsie Méně časté Časté Časté
Gastritida Velmi vzácné
Gastroenteritida Časté
Gingivální hyperplasie Velmi vzácné
Nauzea Méně časté Časté Časté
Pankreatitida Velmi vzácné
Bolest v nadbřišku Méně časté
Zvracení Méně časté Méně časté Méně časté
Sprue-like enteropatie
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hladiny
jaterních enzymů
Časté Velmi
vzácné
(většinou
odpovídající
cholestáze) Hepatitida Velmi vzácné
Žloutenka Velmi vzácné
10
Autoimunitní hepatitida* Není známo
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Alopecie Méně časté
Angioneurotický edém Vzácné Velmi vzácné
Alergická dermatitida Méně časté
Erythema multiforme Velmi vzácné
Exantém Méně časté Méně časté
Exfoliativní dermatitida Velmi vzácné
Hyperhidróza Méně časté
Fotosenzitivita Velmi vzácné
Pruritus Méně časté Méně časté
Purpura Méně časté
Quinckeho edém Velmi vzácné
Vyrážka Méně časté Méně časté Méně časté
Změna barvy kůže Méně časté
Stevens-Johnsonův
syndrom
Velmi vzácné
Toxická epidermální
nekrolýza
Není známo
Kopřivka Vzácné Méně časté Méně časté
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Otok kotníků Časté
Artralgie Méně časté
Artritida Méně časté
Bolest zad Méně časté Časté Méně časté
Svalové spasmy Méně časté Vzácné Časté
Myalgie Méně časté Méně časté
Bolest končetin Méně časté
Bolest kostí Časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní ledvinové selhání Vzácné
Krev v moči Časté
Zvýšená frekvence
močení
Méně časté
Poruchy močení Méně časté
Nykturie Méně časté
Polakisurie Méně časté
Ledvinová
nedostatečnost
Vzácné
Infekce močových cest Časté
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
Erektilní
dysfunkce/impotence
Méně časté Méně časté
Gynekomastie Méně časté
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Méně časté Méně časté Časté
Bolest na hrudi Časté Méně časté
Edém obličeje Vzácné Méně časté
Únava Časté Časté Časté
Příznaky podobné
chřipce
Časté
Letargie Vzácné
Malátnost Méně časté Méně časté
Edém Časté Velmi časté
Bolest Časté Méně časté
Periferní edém Časté Časté
Pitting edém Časté
11
Vyšetření Zvýšení hladiny kreatininu v
krvi
Méně časté Vzácné
Zvýšení hladiny kreatinin
fosfokinázy v krvi
Časté
Snížení hladiny draslíku v
krvi
Méně časté
Zvýšení močoviny v krvi Časté
Zvýšení kyseliny
močové v krvi
Méně časté
Zvýšení
gamaglutamyltransferázy v
krvi
Méně časté
Snížení tělesné hmotnosti Méně časté
Zvýšení tělesné hmotnosti Méně časté
*Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy s latencí v délce několika
měsíců až let, které byly po vysazení olmesartanu reverzibilní.

V časové souvislosti s užíváním blokátorů receptorů pro angiotenzin II byly hlášeny jednotlivé
případy rhabdomyolýzy. U pacientů léčených amlodipinem byly hlášeny jednotlivé případy
extrapyramidálního syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Zkušenosti s předávkováním přípravkem Reverantza nejsou. Nejpravděpodobnějšími účinky
olmesartan-medoxomilu při předávkování jsou hypotenze a tachykardie, s bradykardií by bylo
možné se setkat při stimulaci parasympatiku (vagu).
Při předávkování amlodipinem lze očekávat nadměrnou periferní vazodilataci s výraznou
hypotenzí a možná i reflexní tachykardii. Hlášena byla výrazná, potenciálně dlouhotrvající,
systémová hypotenze až po šok s fatálním vyústěním.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se
může projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu.
Včasná resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje
mohou být spouštějící faktory.

Léčba
Pokud k požití došlo v nedávné době, v úvahu může připadat výplach žaludku. U zdravých lidí
bylo prokázáno, že podání živočišného uhlí ihned nebo do 2 hodin po požití amlodipinu značně
snižuje absorpci amlodipinu.

Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování přípravkem Reverantza vyžaduje aktivní
podporu kardiovaskulárního systému včetně pečlivého sledování funkcí srdce a plic, zvednutí
končetin a péče o objem cirkulujících tekutin a tvorbu moči. Při obnově tonu cév a krevního tlaku
může být prospěšné podání vasokonstrikční látky, a to za předpokladu, že k jejímu použití není
žádná kontraindikace. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být užitečné při snaze zvrátit
účinek blokády kalciových kanálů.

12
Protože amlodipin se značně váže na proteiny, dialýza není pravděpodobně přínosná.
Dialyzovatelnost olmesartan-medoxomilu není známa.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09DB
Mechanismus účinku
Reverantza je kombinací antagonisty angiotenzinu II, olmesartan-medoxomilu, a blokátoru
kalciových kanálů, amlodipin-besylátu. Kombinace těchto léčivých látek má aditivní
antihypertenzivní účinek, snižuje krevní tlak více než samotně podávané jednotlivé složky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Olmesartan-medoxomil/amlodipinu

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii, která trvala 8 týdnů a
zahrnovala 1940 pacientů (71 % bělošských pacientů a 29 % pacientů jiného původu), léčba každou
silou kombinace přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu vedla k významně vyššímu snížení
diastolického a systolického krevního tlaku než léčba příslušnými látkami v monoterapii.
Průměrná změna systolického/diastolického krevního tlaku byla závislá na dávce: -24/-14 mmHg
(kombinace 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (kombinace 40 mg/5 mg) a -30/-19 mmHg (kombinace mg/10 mg).
Olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak v sedě o
dalších 2,5/1,7 mmHg oproti přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu 20 mg/5 mg. Obdobně
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/10 mg snížil systolický/diastolický krevní tlak v sedě o
dalších 4,7/3,5 mmHg oproti přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg.
Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů
bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 42,5 %, 51,0 % a 49,1 % u přípravku
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 20 mg/5 mg, olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg a
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/10 mg.
Podstatné části antihypertenzivního účinku přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu bylo
obvykle dosaženo již v prvních dvou týdnech léčby.

Druhá dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie hodnotila účinnost
přidání amlodipinu při léčbě bělošských pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven
osmitýdenní monoterapií 20 mg olmesartan-medoxomilu.
U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 20 mg olmesartan-medoxomilu, se
systolický/diastolický krevní tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o -10,6/-7,8 mmHg. Přidání
mg amlodipinu po dobu osmi týdnů snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -16,2/-10,6 mmHg
(p = 0,0006).

Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů
bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 44,5 % u kombinace 20 mg/5 mg v
porovnání s 28,5 % ve skupině užívající 20 mg olmesartan-medoxomilu.
Další studie hodnotila přidání různých dávek olmesartan-medoxomilu při léčbě bělošských
pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven osmitýdenní monoterapií 5 mg amlodipinu.
U pacientů, kteří pokračovali v užívání pouze 5 mg amlodipinu, se systolický/diastolický krevní
tlak po dalších osmi týdnech léčby snížil o -9,9/-5,7 mmHg. Přidání 20 mg olmesartan-
medoxomilu snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -15,3/-9,3 mmHg, přidání 40 mg
olmesartan-medoxomilu snížilo systolický/diastolický krevní tlak o -16,7/-9,5 mmHg (p  0,0001).
Procento pacientů, u kterých bylo dosaženo cílového krevního tlaku ( 140/90 mmHg u pacientů
bez diabetu a  130/80 mmHg u pacientů s diabetem), bylo 29,9 % ve skupině, která
13
pokračovala v užívání pouze 5 mg amlodipinu, a 53,5 % ve skupině užívající přípravek
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 20 mg/5 mg, resp. 50,5 % ve skupině užívající přípravek
olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg.

Randomizovaná data porovnávající u pacientů s nekompenzovanou hypertenzí užívání středně
vysoké dávky přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu s užíváním maximální dávky
amlodipinu nebo olmesartanu v monoterapii nejsou k dispozici.

Tři studie potvrdily, že snižování krevního tlaku přípravkem olmesartan-medoxomil/amlodipinu při
podání jednou denně přetrvává po celý dávkovací interval, tj. 24 hodin, přičemž poměr trough-to-
peak byl 71 % až 82 % systolické a diastolické odpovědi a 24 hodinová účinnost byla potvrzena
ambulantním monitorováním krevního tlaku.

Antihypertenzivní účinek přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu byl bez ohledu na věk a
pohlaví téměř stejný. Téměř stejný antihypertenzivní účinek byl zaznamenán i u pacientů s diabetem
a bez diabetu.

Ve dvou otevřených nerandomizovaných rozšířených studiích byla přetrvávající účinnost
přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipinu 40 mg/5 mg prokázána po jednom roce užívání u 67 % pacientů.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Reverantza)
Olmesartan-medoxomil, který je součástí přípravku Reverantza, je selektivním antagonistou na
receptorech typu 1 (AT1) pro angiotenzin II.
Olmesartan-medoxomil se rychle přeměňuje na farmakologicky účinný metabolit olmesartan.
Angiotenzin II je primárně vazoaktivním hormonem systému renin-angiotenzin-aldosteron a hraje
významnou úlohu v patofyziologii hypertenze. Účinky angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci,
stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách.
Olmesartan blokuje vazokonstrikční účinek angiotenzinu II a jeho vliv na sekreci aldosteronu, a
to potlačením jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních včetně hladké svaloviny cév a nadledvinek.
Účinek olmesartan-medoxomilu závisí na zdroji a cestě syntézy angiotenzinu II. Selektivní
antagonismus olmesartanu na receptorech pro angiotenzin II (AT1) způsobuje zvýšení hladiny
reninu v plasmě, zvýšení koncentrace angiotenzinu I a II a pokles koncentrace aldosteronu v
plasmě.

Olmesartan-medoxomil vyvolává při hypertenzi na dávce závislé, dlouhodobé snížení
arteriálního krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani
rebound hypertenze po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Při podání jedenkrát denně vyvolává olmesartan-medoxomil u pacientů s hypertenzí účinné a
plynulé snížení krevního tlaku po celých 24 hodin. Podání jedenkrát denně způsobuje téměř
stejné snížení krevního tlaku jako podání stejného množství celkové denní dávky dvakrát denně.

Při nepřerušované léčbě je maximálního snížení krevního tlaku dosaženo do 8 týdnů po
zahájení léčby, i když podstatná část hypotenzního působení je patrná již po 2 týdnech léčby.

Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetes mellitus typu 2, normoalbuminurií a alespoň
jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla
oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali
navíc k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování
angiotenzinu, buď olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto
14
snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (178 z 2160)
pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.

Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u pacientů (4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus
pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (pacientů (0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%)
versus 26 pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus
12 pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%)
versus 15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních
příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy
Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2 typu a zjevnou nefropatií.
Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným antihypertenzivům
včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru,
konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze
skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový parametr
byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících placebo
(18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí z kardiovaskulárních
příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%) užívajících placebo, celkovou
mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou příhodu 8 (2,8%) versus (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Reverantza)
Amlodipin, který je také součástí přípravku Reverantza, je blokátorem kalciových kanálů, což
znamená, že potlačuje transport iontů vápníku skrze kanály L-typu, které jsou závislé na
potenciálech, přes membrány do srdce a hladké svaloviny. Experimentální data prokazují, že
amlodipin se váže na dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin je
relativně selektivní vůči cévám, přičemž na buňky hladké svaloviny cév účinkuje více než na
buňky srdečního svalu. Antihypertenzivní účinek amlodipinu se odvozuje od přímého relaxačního
působení na hladkou svalovinu arterií, což vede ke snížení periferního odporu a tím i krevního tlaku.

U pacientů s hypertenzí amlodipin způsobuje na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního
krevního tlaku. Hypotenze po první dávce, tachyfylaxe při dlouhodobé léčbě ani rebound
hypertenze po náhlém ukončení léčby nebyly zaznamenány.

Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí vyvolává amlodipin účinné snížení
krevního tlaku, a to v poloze v leže, v sedě i ve stoje. Dlouhodobé užívání amlodipinu není spojeno s
významnými změnami srdeční frekvence nebo hladin katecholaminů v plasmě. U pacientů s
hypertenzí a normálními funkcemi ledvin snižují terapeutické dávky amlodipinu renální vaskulární
rezistenci a zvyšují rychlost glomerulární filtrace a skutečný průtok plasmy ledvinami, aniž by
se měnila filtrační frakce nebo proteinurie.
Ve studiích hemodynamiky u pacientů se srdečním selháním a v klinických studiích založených
na námahových testech, kterým byly podrobeni pacienti se srdečním selháním NYHA II-IV, bylo
zjištěno, že amlodipin nezpůsobuje zhoršení klinického stavu, což bylo posuzováno podle
snášenlivosti cvičení, ejekční frakce levé komory a klinických známek a příznaků.

V placebem kontrolované studii (PRAISE), která byla navržena pro zhodnocení pacientů se
srdečním selháním NYHA III-IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory, bylo
prokázáno, že amlodipin nezvyšuje u pacientů se srdečním selháním riziko úmrtí ani celkové riziko
mortality a morbidity.
15

Ve follow-up, dlouhotrvající, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů
se srdečním selháním třídy NYHA III-IV bez klinických příznaků nebo objektivních zjištění
naznačujících skryté ischemické onemocnění, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a
diuretik, neměl amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. U stejné
populace byl amlodipin spojován se zvýšeným hlášením plicního edému, navzdory žádným
podstatným rozdílům v incidenci zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Studie léčby prevence infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity-mortality nazvaná Antihypertensive and
Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) byla provedena k porovnání
novějších léků: amlodipinu 2,5–10 mg/d (blokátor kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/d
(ACE inhibitor) jako léků první volby oproti thiazidovým diuretikům, chlortalidonu 12,5–25 mg/d
při mírné až středně závažné hypertenzi. Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo
starších bylo randomizováno a sledováno v průměru 4,9 let. Pacienti měli alespoň jeden další
rizikový faktor ICHS: infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda v anamnéze (>6 měsíců před
zapsáním) nebo dokumentovaná jiná aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %),
diabetes mellitus typu 2 (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory
diagnostikovaná elektrokardiograficky nebo echokardiograficky (20,9 %), současné kouření cigaret
(21,9 %).
Primární endpoint zahrnoval fatální ICHS nebo nefatální infarkt myokardu. Mezi léčbou
amlodipinem a chlortalidonem nebyl v primárním endpointu žádný významný rozdíl: RR 0,98, 95%
CI (0,90–1,07) p=0,65. V sekundárních endpointech byla incidence srdečního selhání (složený
kombinovaný kardiovaskulární endpoint) výrazně vyšší ve skupině léčené amlodipinem v
porovnání se skupinou léčenou chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52]
p<0,001). V celkové mortalitě však významný rozdíl mezi skupinou léčenou amlodipinem a
skupinou léčenou chlortalidonem nebyl (RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20).

Další informace
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2 typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2 typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II
proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal
Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2 typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a
cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

16
Olmesartan-medoxomil/amlodipin

Olmesartan-medoxomil a amlodipin dosahují maximální koncentrace v plasmě za 1,5–2 hodiny,
resp. 6–8 hodin po perorálním podání přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipin. Rychlost a
rozsah absorpce obou léčivých látek z přípravku olmesartan-medoxomil/amlodipin odpovídá
rychlosti a rozsahu absorpce po užití obou látek samostatně. Potrava neovlivňuje biologickou
dostupnost olmesartanu ani amlodipinu z přípravku Reverantza.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Reverantza)

Absorpce a distribuce
Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Během absorpce z gastrointestinálního traktu je rychle
přeměňován esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi na farmakologicky účinný metabolit
olmesartan. V plasmě ani exkretech nebyl objeven žádný intaktní olmesartan-medoxomil nebo
intaktní boční řetězec medoxomilové složky. Průměrná absolutní biologická dostupnost
olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrné maximální koncentrace (Cmax) olmesartanu v plasmě je dosaženo přibližně do 2 hodin
po perorálním podání olmesartan-medoxomilu. Při perorálním podání se koncentrace olmesartanu v
plasmě zvyšuje přibližně lineárně se zvyšující se jednotlivou dávkou až do cca 80 mg.

Potrava má minimální vliv na biologickou dostupnost olmesartanu, a proto olmesartan-medoxomil
smí být podáván s jídlem i nezávisle na jídle.

Mezi pohlavími nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice olmesartanu.

Olmesartan se značně váže na plasmatické proteiny (99,7 %), avšak potenciál pro klinicky
významné interakce způsobené vytěsněním z vazby na proteiny mezi olmesartanem a jinými
současně podávanými léčivými látkami, které se také velmi vážou na plasmatické proteiny, je
nízký (což bylo potvrzeno nepřítomností klinicky významných interakcí mezi olmesartan-
medoxomilem a warfarinem). Vazba olmesartanu na krevní buňky je zanedbatelná. Průměrný
distribuční objem po nitrožilním podání je malý (16–29 l).

Biotransformace a vylučování
Celková clearance olmesartanu z plasmy byla typicky 1,3 l/hod (CV 19 %) a ve srovnání s
průtokem krve játry byla relativně pomalá (cca 90 l/hod). Po jednorázovém perorálním podání
olmesartan-medoxomilu označeného uhlíkem 14C se 10–16% podané radioaktivity vyloučilo
ledvinami (převážná většina do 24 hodin po podání dávky) a zbytek objevené radioaktivity se
vyloučil stolicí. Vzhledem k systémové dostupnosti 25,6 % lze spočítat, že vstřebaný olmesartan se
vylučuje jak ledvinami (cca 40 %) tak hepatobiliární cestou (cca 60 %). Všechna objevená
radioaktivita byla identifikována jako olmesartan. Žádný jiný významný metabolit nebyl
zaznamenán. Enterohepatální recyklace olmesartanu je minimální. Protože velké množství
olmesartanu se vylučuje ve žluči, je podání pacientům s obstrukcí žlučových cest kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu po opakovaném perorálním podání je 10–15 hodin.
Rovnovážného stavu je dosaženo po několika prvních dávkách a po 14 dnech opakovaného
podávání není patrná další akumulace léčiva. Renální clearance je přibližně 0,5–0,7 l/hod a není
závislá na dávce.

Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání 40 mg olmesartan-medoxomilu a 3750 mg kolesevelam hydrochloridu
zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu. Menší
účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan-medoxomil podán
hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl snížen o 52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo 4 hodiny před
17
kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).

Amlodipin (léčivá látka přípravku Reverantza)

Absorpce a distribuce
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře vstřebáván, maximální hladiny v krvi
je dosaženo za 6–12 hodin po podání. Odhaduje se, že absolutní biologická dostupnost je mezi
64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. V in vitro studiích bylo prokázáno, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu se váže na plasmatické bílkoviny.
Vstřebávání amlodipinu není ovlivněno současnou konzumací jídla.

Biotransformace a vylučování
Plasmatický poločas terminální eliminace je okolo 35–50 hodin a odpovídá dávkování jednou
denně. Amlodipin je výrazně metabolizován játry na neúčinné metabolity, 10 % parentní látky
a 60 % metabolitů se vylučuje v moči.

Olmesartan-medoxomil a amlodipin (léčivé látky přípravku Reverantza)

Zvláštní populace

Pediatrická populace (mladší 18 let)

Farmakokinetické údaje o pediatrických pacientech nejsou k dispozici.

Starší lidé (65 let a starší)
U pacientů s hypertenzí je AUC olmesartanu v rovnovážném stavu zvýšena u starších lidí (65–let) o přibližně 35 % a u velmi starých lidí ( 75 let) o přibližně 44 % ve srovnání s mladšími
věkovými skupinami (viz bod 4.2). To by mohlo alespoň částečně souviset s mírným poklesem
funkcí ledvin v této skupině pacientů. Doporučené dávkování pro starší osoby je však stejné, i
když při zvyšování dávek je třeba opatrnosti.

Čas potřebný k dosažení maximální plasmatické koncentrace amlodipinu je podobný u starších
i mladších subjektů. U starších lidí má clearance amlodipinu snižující se tendenci, což vede ke
zvýšení AUC a eliminačního poločasu. Zvýšení AUC a eliminačního poločasu u starších lidí s
městnavým srdečním selháním bylo v této studii očekávané (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
V porovnání se zdravými dobrovolníky se u pacientů s poškozenými funkcemi ledvin AUC
olmesartanu v rovnovážném stavu zvyšuje o 62 %, 82 % a 179 % u pacientů s lehkým,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2, 4.4).

Amlodipin je rozsáhle metabolizován na neúčinné metabolity. Deset procent látky se vylučuje v
nezměněné podobě ledvinami. Změny v plasmatické koncentraci amlodipinu nejsou ve vzájemném
vztahu se stupněm poškození ledvin. U těchto pacientů smí být amlodipin podáván v běžných
dávkách. Amlodipin nelze dialyzovat.

Porucha funkce jater
Po jednorázovém perorálním podání jsou hodnoty AUC olmesartanu při lehkém a středně
závažném poškození jater o 6 % a 65 % vyšší než u odpovídajících skupin zdravých
dobrovolníků. Nevázaná frakce olmesartanu v druhé hodině po podání je u zdravých dobrovolníků,
pacientů s lehkou poruchou funkce jater a pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater 0,%, 0,34 % a 0,41 %. Po opakovaném podání pacientům se středně závažným poškozením jater je
průměrná AUC olmesartanu opět o 65 % vyšší než u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků.
Průměrná Cmax olmesartanu je u pacientů s poškozenými játry téměř stejná jako u zdravých
dobrovolníků. Olmesartan-medoxomil nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(viz bod 4.2, 4.4).

K podávání amlodipinu pacientům s poškozením jater jsou k dispozici velmi omezená klinická data.
18
U pacientů s poškozenými funkcemi jater se clearance amlodipinu snižuje a poločas se prodlužuje,
což má za následek zvýšení AUC o přibližně 40–60 % (viz bod 4.2, 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě preklinického toxikologického profilu každé ze složek se neočekává zhoršení
toxicity přípravku obsahujícího kombinaci obou látek, protože cílem působení každé z látek
jsou rozdílné orgány, tj. ledviny u olmesartan-medoxomilu a srdce u amlodipinu.

Ve tříměsíční studii toxicity po opakovaném perorálním podávání kombinace olmesartan-
medoxomil/amlodipin potkanům byly pozorovány následující změny: snížení krevního obrazu
červených krvinek a změny ledvin, obojí by mohlo být vyvoláno olmesartan-medoxomilem;
změny střev (dilatace lumen a difúzní zbytnění sliznice ilea a colon), nadledvinek (hypertrofie
glomerulárních kortikálních buněk a vakuolizace fascikulárních kortikálních buněk) a hypertrofie
mlékovodů v prsní žláze, což by mohlo být vyvoláno amlodipinem. Tyto změny nezvyšovaly dříve
hlášenou ani existující toxicitu jednotlivých složek, ani nevyvolávaly nové toxické působení.
Synergické toxické působení nebylo pozorováno.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Reverantza)

Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykazoval olmesartan-medoxomil účinky
podobné účinkům jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů: zvýšení močoviny a
kreatininu v krvi, snížení hmotnosti srdce, snížení některých ukazatelů červených krvinek (počet
erytrocytů, hemoglobin, hematokrit), histologické indikace poškození ledvin (regenerační léze
epitelu ledvin, zbytnění bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené
farmakologickým působením olmesartan-medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích u
jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů a mohou být sníženy současným perorálním
podáváním chloridu sodného. U obou živočišných druhů bylo zaznamenáno zvýšení aktivity
reninu v plasmě a hypertrofie/hyperplasie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Zdá se, že tyto změny,
které jsou typickým skupinovým efektem u ACE inhibitorů a antagonistů AT1 receptorů, nejsou
klinicky relevantní.

Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptorů bylo zjištěno, že olmesartan-medoxomil zvyšuje
incidenci zlomů chromozomů v buněčných kulturách in vitro. V několika in vivo studiích, ve
kterých byly použity velmi vysoké dávky olmesartan-medoxomilu (až 2000 mg/kg), nebyly žádné
významné účinky pozorovány. Souhrnná data z komplexního programu testování genotoxicity
naznačují, že olmesartan velmi pravděpodobně nemá v podmínkách klinického použití genotoxické
účinky.
Ve dvouleté studii na potkanech ani v šestiměsíčních studiích karcinogenity na transgenních myších
nebyl olmesartan-medoxomil karcinogenní.

Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech olmesartan-medoxomil neovlivňoval plodnost a
nebyly zaznamenány ani žádné známky teratogenního působení. Jako u jiných antagonistů
angiotenzinu II bylo přežití potomků po expozici olmesartan-medoxomilem sníženo a po expozici
samic v pozdní fázi březosti a během kojení byla zaznamenána dilatace ledvinové pánvičky. Jako u
jiných antihypertenziv bylo prokázáno, že olmesartan-medoxomil je toxičtější pro březí samice
králíků než pro březí samice potkanů, avšak známky fetotoxického působení nebyly pozorovány.

Amlodipin (léčivá látka přípravku Reverantza)

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát vyšších
než je maximální doporučená dávka pro člověka (počítáno mg/kg) prokázaly opoždění porodu,
prodloužení trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
19
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek * maximální doporučené dávky pro člověka
10 mg na mg/m2), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci potkanů
dostávali amlodipin besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou v mg/kg pro člověka, byl
zjištěn pokles folikuly- stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení hustoty
spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích
vypočtených tak, aby byly zajištěny denní dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla
kancerogenita prokázána. Nejvyšší dávka (pro myši a obdobně pro potkany dvojnásobek *
maximální doporučené klinicky používané dávky 10 mg na mg/m2) byla blízká maximální tolerované
dávce myší, nikoli však potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádný vliv spojený s podáváním léčiva na geny ani chromosomy.
*Založeno na váze pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol
Makrogol Mastek (E 553)
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172) (jen 40 mg/5 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

51 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30° C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA-Al-PVC/Al blistr

Velikost balení: 14, 28, 30 nebo 56 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

20

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swyssi AG
14 Lyoner Strasse,
60528 Frankfurt am Main, Německo
Tel: +49 69 66554 e-mail: info@swyssi.com


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reverantza 20 mg/ 5 mg potahované tablet: 58/054/19-C
Reverantza 40 mg/ 5 mg potahované tablet: 58/055/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 6.