PROTEVASC - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Protevasc 35 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje trimetazidini dihydrochloridum 35 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: sójový lecithin (E322) (viz bod 4.4).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.
Růžové kulaté bikonvexní tablety o průměru přibližně 8 mm, bez označení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Trimetazidin je indikován jen u dospělých jako přídatná léčba k symptomatické léčbě pacientů se
stabilní anginou pectoris, kteří jsou nedostatečně kontrolováni nebo netolerují antianginózní léčbu
první volby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka je jedna tableta trimetazidinu 35 mg 2krát denně, tj. jedna ráno a jedna večer, v průběhu jídla.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) (viz body
4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg denně ráno v průběhu jídla.
Starší pacienti
U starších pacientů může dojít ke zvýšení hladiny trimetazidinu v důsledku snížené funkce ledvin
způsobené věkem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu 30-60 ml/min) (viz body 4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg denně ráno v
průběhu jídla. Při titraci dávky u starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Známá hypersenzitivita na produkty ze sóji nebo arašídů.
- Parkinsonova choroba, příznaky parkinsonismu, tremor, syndrom neklidných nohou a další
příbuzné poruchy hybnosti.
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V případě těžké poruchy funkce jater se vzhledem k nedostatku klinických zkušeností tento přípravek
nedoporučuje.
Tento přípravek není indikován k léčbě záchvatů anginy pectoris ani pro počáteční léčbu nestabilní
anginy pectoris nebo infarktu myokardu, nemá být užíván v předhospitalizační fázi nebo během
prvních dní hospitalizace.
V případě záchvatu anginy pectoris je třeba přehodnotit koronární onemocnění a zvážit přizpůsobení
léčby.
Trimetazidin může způsobit nebo zhoršit příznaky parkinsonismu (tremor, akinézu, hypertonii), které
mají být pravidelně vyšetřovány, zvláště u starších pacientů. V nejasných případech mají být pacienti
doporučeni na příslušné neurologické vyšetření.
Výskyt pohybových poruch jako jsou příznaky parkinsonismu, syndrom neklidných nohou, třesy,
nestabilní chůze mají vést k definitivnímu ukončení léčby trimetazidinem.
Tyto případy mají nízký výskyt a jsou obvykle reverzibilní po přerušení léčby. Většina pacientů se
uzdravila během 4 měsíců po ukončení léčby trimetazidinem. Pokud příznaky parkinsonismu
přetrvávají déle než čtyři měsíce po přerušení léčby, je třeba vyžádat posudek neurologa.
V souvislosti s nestabilitou při chůzi nebo hypotenzí může docházet k pádům, zvláště u pacientů, kteří
užívají antihypertenziva (viz bod 4.8).
Opatrnosti je třeba při předepisování trimetazidinu pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice:
- středně těžká porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2),
- starší pacienti, kterým je více než 75 let (viz bod 4.2)

Sója
Přípravek Protevasc 35 mg tablety s prodlouženým uvolňováním obsahuje sójový lecithin. Pacienti se
známou alergií na sóju a arašídy nesmí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly zjištěny žádné lékové interakce.
Klinické studie provedené s trimetazidinem neprokázaly žádné farmakokinetické interakce s jinými
léčivy, ani u starší populace.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání trimetazidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryofetální vývoj, porod
nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podání přípravku v těhotenství se z preventivních důvodů
nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se trimetazidin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Protevasc se během kojení nemá podávat.
Fertilita
Studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trimetazidin nemá hemodynamické účinky v klinických studiích, nicméně po uvedení na trh byly
zaznamenány případy závratě a ospalosti (viz bod 4.8), které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou seřazeny za použití následujícího pravidla vyjadřujícího skupiny frekvence:
velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1000 až <1/100), vzácné (1/10000 až <
1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Preferovaný název

Poruchy nervového systému Časté Závrať, bolest hlavy
Není známo

Extrapyramidové symptomy (tremor, akineze,
hypertonie), nestabilní chůze, syndrom
neklidných nohou, ostatní příbuzné poruchy
hybnosti, obyčejně reverzibilní po vysazení léčby.
Není známo Poruchy spánku (nespavost, ospalost)
Poruchy ucha a labyrintu Není známo Vertigo
Srdeční poruchy Vzácné Palpitace, extrasystoly, tachykardie
Cévní poruchy Vzácné Arteriální hypotenze, ortostatická hypotenze,
která může být spojena s malátností, závratí nebo
pádem, zvláště u pacientů užívajících
antihypertenziva, zčervenání.
Gastrointestinální poruchy Časté Průjem, nauzea a zvracení, bolest břicha,
dyspepsie
Není známo Zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, svědění, kopřivka
Není známo Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza
(AGEP), angioedém
Celkové poruchy a reakce Časté Astenie
v místě aplikace
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo Agranulocytóza
Trombocytopenie
Trombocytopenická purpura
Poruchy jater a žlučových cest Není známo Hepatitida

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jsou dostupné omezené informace o předávkování trimetazidinem. Léčba má být symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardioterapie, jiná kardiaka
ATC kód: C01EBMechanismus účinku
Trimetazidin inhibuje ß-oxidaci mastných kyselin blokováním dlouhého řetězce mitochondriální ketoacyl CoA thiolázy, který zvyšuje oxidace glukosy. Ischemická buňka, kde je energie získaná
během oxidace glukosy, vyžaduje menší spotřebu kyslíku než u procesu ß-oxidace. Zesílení oxidace
glukosy optimalizuje procesy buněčné energie, tím udržuje vhodný energetický metabolismus během
ischémie.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má trimetazidin metabolické účinky, zachovává
intracelulární hladiny vysoce energetických fosfátů v myokardu. Antiischemické účinky jsou dosaženy
bez průvodních hemodynamických účinků.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost trimetazidinu v léčbě u pacientů s chronickou
anginou pectoris, buď samostatně, nebo pokud byl přínos jiných antianginózních léků nedostatečný.
V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s 426 pacienty (TRIMPOL-II),
trimetazidin (60 mg/den) přidaný k metoprololu 100 mg denně (50 mg dvakrát denně) po dobu týdnů léčby signifikantně zlepšil statistické parametry zátěžových testů a klinické symptomy v
porovnání s placebem: celkovou dobu zátěže + 20,1 s, p=0,023, celkovou vynaloženou práci + 0,METs (metabolický ekvivalent), p=0,001, dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm + 33,4 s,
p=0,003, doba do začátku anginy + 33,9 s, p= 0,001, výskyt anginózních záchvatů za týden - 0,73,
p=0,014 a týdenní spotřebu krátkodobě působících nitrátů, - 0,63, p=0,032, bez hemodynamických
změn.
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s 223 pacienty (Sellier), 1 tableta
trimetazidinu 35 mg s řízeným uvolňováním (dvakrát denně) přidaná k 50 mg atenololu (jednou
denně) po dobu 8 týdnů způsobila signifikantní prodloužení (+ 34,4 s, p=0,03) doby do vzniku deprese
ST úseku o 1 mm u zátěžových testů, v podskupině pacientů (n=173), v porovnání s placebem, hodin po podání přípravku.
Signifikantní rozdíl byl také prokázán u doby do začátku anginy pectoris (p=0,049). Signifikantní
rozdíl nebyl nalezen mezi skupinami pro další sekundární cílové parametry účinnosti (celková doba
zátěže, celková vynaložená práce a klinické cílové parametry účinnosti).
Ve tříměsíční, dvojitě zaslepené, randomizované studii (Vasco studie) s 1962 pacienty byly testovány
atenolol 50 mg/den, dvě dávky trimetazidinu (70 mg/den a 140 mg/den) versus placebo. V celkové
populaci, zahrnující asymptomatické i symptomatické pacienty, neprokázal trimetazidin přínos v
ergometrických cílových parametrech účinnosti (celková doba zátěže, dobu do vzniku deprese ST
úseku o 1 mm a doba do začátku anginy pectoris) a v klinických cílových parametrech účinnosti.
Avšak v podskupině symptomatických pacientů (n=1574) definovaných v následné analýze
trimetazidin (140 mg) signifikantně zlepšil celkovou dobu zátěže (+ 23,8 s versus +13,1 s placebo;
p=0,001) a dobu do začátku anginy pectoris (+ 46,3 s versus + 32,5 s placebo; p=0,005).

Pokusy u zvířat
Trimetazidin:
- pomáhá zachovat energetický metabolismus srdce a neurosenzorické tkáně při ischemii a hypoxii,
- snižuje intracelulární acidózu a změny v transportu iontů, které nastávají při ischemii,
- snižuje migraci a infiltraci neutrofilů v ischemické a reperfuzní srdeční tkáni; dále snižuje rozsah
experimentálního infarktu,
- dosahuje svého účinku bez jakéhokoli přímého účinku na hemodynamiku.

Testy u člověka
Dle kontrolovaných studií u pacientů s anginou pectoris je trimetazidin schopen:
- prodloužit čas do nástupu námahové anginy pectoris vyvolané zátěží od 15. dne léčby,
- snížit frekvenci anginózních záchvatů,
- významně snížit spotřebu nitrátů,
- zlepšit levokomorovou dysfunkci během ischemie,
- dosáhnout svého účinku bez jakéhokoli přímého účinku na hemodynamiku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je maximální plasmatická koncentrace dosažena průměrně za 5 hodin po požití.
Po 24 hodinách jsou plasmatické koncentrace stále rovny nebo vyšší než 75 % maximální plasmatické
koncentrace po 11 hodinách.
Rovnovážného stavu je dosaženo nejpozději po 60 hodinách. Farmakokinetické parametry přípravku
Protevasc nejsou ovlivněny požitím potravy.
Zdánlivý distribuční objem je 4,8 l/kg (což svědčí o dobré tkáňové distribuci); vazba trimetazidinu na
proteiny krevní plasmy je nízká: in vitro stanovená hodnota je 16 %. Trimetazidin je eliminován
převážně močí, většinou v nezměněné formě.
Průměrný eliminační poločas přípravku Protevasc je 7 hodin u mladých zdravých dobrovolníků a hodin u jedinců starších 65 let.
Celková clearance trimetazidinu je výsledkem renální clearance přímo korelované s clearance
kreatininu a v menším měřítku hepatální clearance, která klesá s věkem.

Farmakokinetika u zvláštních populací
Starší pacienti
Celková clearance je snížena u starších pacientů z důvodu poklesu renálních funkcí, který souvisí s
věkem. Populační farmakokinetická analýza ukázala, že farmakokinetika trimetazidinu není
významněji ovlivněna věkem. Expozice se zvýšila jen 1,1krát u dobrovolníků ve věku 55 až 65 let a
1,4krát u dobrovolníků starších 75 let, což není důvodem k úpravě dávkování.
V porovnání s běžnou populací nebylo u populace starších pacientů pozorováno žádné bezpečnostní
riziko.
Porucha funkce ledvin
V porovnání se zdravými dobrovolníky s normální funkcí ledvin je expozice trimetazidinu u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) po podání jedné tablety
trimetazidinu 35 mg denně zvýšena v průměru asi 2krát a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu pod 30 ml/min) po podání jedné tablety trimetazidinu 35 mg každý druhý den
zvýšena v průměru 3,1krát (viz body 4.2 a 4.3).
V porovnání s běžnou populací nebylo u pacientů s poruchou funkce ledvin pozorováno žádné
bezpečnostní riziko.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vysoké dávky trimetazidinu podávané psům (intravenózně 16x převyšující terapeutické dávky,
perorálně 60x převyšující terapeutické dávky) vyvolaly klinické příznaky vazodilatace, která se
manifestovala edémem, erythémem, podrážděním patra a celkovou únavou zvířat.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
- mikrokrystalická celulosa (typ 102)
- předbobtnalý škrob (částečně předbobtnalý kukuřičný škrob)
- hypromelosa
- koloidní bezvodý oxid křemičitý
- magnesium-stearát
Potahová vrstva:
- částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
- mastek
- oxid titaničitý (E171)
- makrogol - sójový lecithin (E322)
- červený oxid železitý (E172)
- žlutý oxid železitý (E172)
- černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Velikost balení: 30, 60, 120 a 180 tablet s prodlouženým uvolňováním v Al/PVC blistrech a papírové
krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
H-1103 Budapešť
Gyömrői út 19-21.
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
83/686/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
23. 9.