MELKART - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Melkart 50 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 119,59 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní tableta o průměru přibližně 8,0 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vildagliptin je indikován k léčbě diabetes mellitus typu 2 u dospělých:
Jako monoterapie
- u pacientů, u kterých není onemocnění dostatečně kontrolováno samotnou dietou a
cvičením a pro které není metformin vhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

Jako léčba dvěma perorálními přípravky v kombinaci s
- metforminem, u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií, navzdory maximální
tolerované dávce při monoterapii metforminem,
- derivátem sulfonylurey, u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií, i při maximální
tolerované dávce derivátu sulfonylurey a u kterých je metformin nevhodný z důvodu
kontraindikace nebo nesnášenlivosti,
- thiazolidindionem, u pacientů s nedostatečně upravenou glykemií a u kterých je vhodné
užívání thiazolidindionu.

Jako léčba třemi perorálními přípravky v kombinaci s
- derivátem sulfonylurey a metforminem u pacientů, u kterých není glykemie dostatečně
kontrolována dietou a cvičením plus léčbou těmito dvěma léčivými přípravky.

Vildagliptin je také indikován k užití v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez
metforminu) u pacientů, u kterých není glykemie dostatečně kontrolována dietou a cvičením plus
stabilní dávkou inzulinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
Při podávání jako monoterapie, v kombinaci s metforminem, v kombinaci s thiazolidindionem, v
kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey nebo v kombinaci s inzulinem (s
metforminem nebo bez metforminu) se doporučuje denní dávka vildagliptinu 100 mg, podávaná
jako jedna dávka 50 mg ráno a jedna dávka 50 mg večer.

Při podávání v dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey se doporučuje dávka vildagliptinu mg, podávaná jednou denně ráno. U této skupiny pacientů nebyla dávka 100 mg vildagliptinu
podávaná jednou denně účinnější než dávka 50 mg vildagliptinu.

Pokud se přípravek užívá v kombinaci s derivátem sulfonylurey, měla by být zvážena nižší
dávka derivátu sulfonylurey ke snížení rizika hypoglykemie.

Dávky vyšší než 100 mg se nedoporučují.

Pokud se dávka přípravku Melkart vynechá, má být užita, jakmile si pacient vzpomene. Dvojitá
dávka nemá být užita ve stejný den.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu jako trojité perorální léčby v kombinaci s metforminem a
thiazolidindionem nebyla stanovena.

Další informace týkající se zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti (≥ 65 roků)
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (clearance kreatininu ≥ ml/min). U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v
konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD) je doporučená dávka přípravku Melkart 50 mg
jednou denně (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater nesmí být Melkart podáván, včetně pacientů, kteří mají
zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad
horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Podávání Melkartu dětem a dospívajícím (< 18 let) se nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost
Melkartu u dětí a dospívajících (< 18 let) nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje
(viz také bod 5.1).

Způsob podání

Perorální podání
Melkart může být podáván s jídlem nebo na lačno (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Melkart není substituentem inzulinu u pacientů, kteří vyžadují inzulin. Melkart se nemá užívat k
léčbě pacientů s diabetem typu 1 nebo diabetické ketoacidózy.

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin (ESRD),
kteří jsou na hemodialýze, má být Melkart těmto pacientům podáván s opatrností (viz také body
4.2, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

Melkart nesmí být podáván pacientům s poruchou funkce jater, včetně pacientů, kteří mají
zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad
horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby (viz také body 4.2 a 5.2).

Monitorování jaterních enzymů

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli
pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a výsledky funkčních jaterních testů
se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. Jaterní funkční testy by měly být provedeny
před zahájením léčby přípravkem Melkart, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Jaterní
funkční testy musí být během prvního roku léčby přípravkem Melkart monitorovány v
tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí
zvýšení hladin transamináz, by mělo být pro potvrzení nálezů provedeno další vyšetření funkce
jater. U těchto pacientů by mělo být prováděno i nadále vyšetření jaterních funkcí, a to až do
doby, než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám. Pokud by zvýšení AST nebo ALT bylo 3x
vyšší než horní hranice normálu (ULN) nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje se léčbu
Melkartem ukončit.

U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující poškození funkce jater,
musí být léčba přípravkem Melkart ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Melkart a normalizaci výsledků jaterních funkčních testů nesmí
být léčba přípravkem Melkart znovu zahájena.

Srdeční selhání

Klinická studie s podáváním vildagliptinu u pacientů s funkční klasifikací podle NYHA (New
York Heart Association) třídy I-III ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se změnou
funkce levé komory nebo se zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání v
porovnání s placebem. Klinická zkušenost u pacientů s funkční třídou NYHA III léčených
vildagliptinem je dosud omezená a výsledky jsou nejednoznačné (viz bod 5.1).

Nejsou zkušenosti s podáváním vildagliptinu v klinických studiích pacientům s NYHA funkční
třídy IV, a proto se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje.

Poruchy kůže

Ve studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a ulcerace na
končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve zvýšeném výskytu
kožní léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními defekty. Po uvedení
přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní kožní léze. Z toho důvodu je u
pacientů s diabetem doporučena pravidelná kontrola a sledování kožních obtíží, jako je tvorba
puchýřů nebo vředů.
Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti by měli být
informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní
pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní pankreatitidou
v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie

Deriváty sulfonylurey jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající vildagliptin
v kombinaci s derivátem sulfonylurey mohou být ohroženi hypoglykemií. Proto by měla být
zvážena nižší dávka derivátu sulfonylurey, aby se snížilo riziko hypoglykemie.

Pomocné látky
Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli
užívat.
Tablety obsahují sodík. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné
dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se souběžně podávanými léčivými přípravky.
Protože vildagliptin není substrát pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani
neindukuje enzymy CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou
substráty, inhibitory nebo induktory těchto enzymů.

Kombinace s pioglitazonem, metforminem a glibenklamidem

Výsledky studií provedené s těmito perorálními antidiabetiky neprokázaly klinicky relevantní
farmakokinetické interakce.

Digoxin (Pgp substrát), warfarin (CYP2C9 substrát)

Klinické studie provedené u zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické
interakce. Avšak tyto studie nebyly provedeny na cílové populaci.

Kombinace s amlodipinem, ramiprilem, valsartanem nebo simvastatinem

Studie interakce lék-lék na zdravých jedincích byly provedeny s amlodipinem, ramiprilem,
valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly při souběžném podávání vildagliptinu
pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce.

Kombinace s ACE-inhibitory

U pacientů užívajících současně ACE-inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému
(viz bod 4.8).

Stejně jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu
snížen určitými léčivými látkami, jako jsou thiazidy, kortikosteroidy, thyroidální přípravky a
sympatomimetika.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání vildagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly ve vysokých dávkách reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko
pro člověka není známé. Z důvodu nedostatku údajů u lidí se Melkart během těhotenství nemá
podávat.

Kojení

Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech
ukázaly, že je vildagliptin vylučován do mléka. Melkart se během kojení nesmí podávat.

Fertilita

S přípravkem Melkart nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na lidskou fertilitu (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti, u
kterých se jako nežádoucí účinek objeví závratě, by neměli řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti byly získány z kontrolovaných studií trvajících po dobu nejméně 12 týdnů u
celkem 3784 pacientů léčených vildagliptinem denní dávkou 50 mg (jednou denně) nebo 100 mg
(50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně). Z toho 2264 pacientů dostávalo vildagliptin
jako monoterapii a 1520 pacientů dostávalo vildagliptin v kombinaci s jinými léčivými
přípravky. 2 682 pacientů bylo léčeno dávkou 100 mg denně (buď 50 mg dvakrát denně nebo
100 mg jednou denně) a 1102 pacientů bylo léčeno vildagliptinem dávkou 50 mg jednou denně.

Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla mírného a přechodného charakteru a
nevyžadovala přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem,
pohlavím, etnikem, délkou léčby nebo denní dávkou.

Byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně hepatitidy). V těchto případech byli
pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků a hodnoty funkčních jaterních testů se
po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z kontrolovaných studií
monoterapie a přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla incidence zvýšení ALT nebo
AST  3x ULN (hodnoceno jako přítomnost zvýšení nejméně ve 2 po sobě jdoucích vyšetřeních
nebo při poslední návštěvě) 0,2%, pro vildagliptin 50 mg jednou denně, 0,3% pro vildagliptin mg dvakrát denně a 0,2% pro všechny komparátory. Tato zvýšení transamináz byla obvykle
asymptomatická, neprogresivního charakteru a nebyla doprovázena cholestázou nebo
žloutenkou.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní
skupinou. Větší množství případů bylo zaznamenáno, pokud byl vildagliptin podáván v
kombinaci s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Většina případů
byla mírného charakteru a odezněla v průběhu léčby vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii jako
monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci podle
třídy orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině
četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Kombinace s metforminem

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s metforminem ve dvojitě zaslepených studiích (N = 208)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie


Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závratě
Méně časté Únava

Gastrointestinální poruchy
Časté Nevolnost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + metformin
nebylo hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, ani ve skupinách léčených
kombinací 100 mg vildagliptinu denně + metformin nebo placebo + metformin.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů užívajících 100 mg
vildagliptinu denně s metforminem (1%) a méně častý u pacientů, kteří dostávali placebo +
metformin (0,4%). U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích při denní dávce 100 mg, vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud
byl podáván s metforminem (resp. +0,2 a -1,0 kg pro vildagliptin a placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s derivátem sulfonylurey

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg denně
v kombinaci s derivátem sulfonylurey ve dvojitě zaslepených studiích (N = 170)

Infekce a infestace

Velmi vzácné Nasofaryngitida

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie

Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závratě
Méně časté Astenie

Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa


Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 50 mg vildagliptinu + derivát sulfonylurey
byla celková incidence přerušení léčby z důvodů nežádoucích účinků 0,6% pro skupinu léčenou
vildagliptinem 50 mg + derivát sulfonylurey oproti 0% ve skupině, které bylo podáváno placebo
+ derivát sulfonylurey.

V klinických studiích s přídavnou terapií byla incidence hypoglykemie 1,2% pro 50 mg
vildagliptinu denně s glimepiridem proti 0,6% pro placebo + glimepirid. U vildagliptinu nebyly
hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V klinických studiích při denní dávce 50 mg, vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud
byl podáván s glimepiridem (resp. -0,1 a -0,4 kg pro vildagliptin a placebo).

Kombinace s thiazolidindionem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg denně
v kombinaci s thiazolidindionem ve dvojitě zaslepených studiích (N = 158)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Přírůstek hmotnosti
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Méně časté Bolest hlavy
Méně časté Astenie

Cévní poruchy
Časté Periferní edém

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně + thiazolidindion
nebylo hlášeno přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků, ani ve skupinách léčených 100 mg
vildagliptinu denně + thiazolidindion nebo placebo + thiazolidindion.

V klinických studiích s přídavnou terapií byla hypoglykemie méně častá u pacientů užívajících
vildagliptin + pioglitazon (0,6%), avšak častá u pacientů, kteří dostávali placebo + pioglitazon
(1,9%). U vildagliptinu nebyly hlášeny žádné závažné hypoglykemické příhody.

V dodatkové studii s pioglitazonem došlo ke zvýšení absolutní hmotnosti ve skupině s placebem
o 1,4 kg a ve skupině s vildagliptinem 100 mg denně o 2,7 kg.

Výskyt periferních otoků při dodatečném přidání 100 mg vildagliptinu denně k maximální dávce
základního pioglitazonu (45 mg jednou denně) byl 7,0% oproti 2,5% při podání samotného
pioglitazonu.

Monoterapie

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg
denně jako monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (N = 1 855)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horní části dýchacích cest
Velmi vzácné Nazofaryngitida

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie

Poruchy nervového systému
Časté Závratě
Méně časté Bolesti hlavy

Cévní poruchy
Méně časté Periferní edém

Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných studiích s monoterapií vildagliptinu nebyl celkový rozsah přerušení léčby v
těchto studiích v důsledku nežádoucích účinků větší než u pacientů léčených dávkou 100 mg
vildagliptinu denně (0,3%) ve srovnání s placebem (0,6%) nebo komparátory (0,5%).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie méně častá. Byla
hlášena u 0,4% (7 z 1 885) pacientů léčených dávkou 100 mg vildagliptinu denně ve srovnání s
0,2% (2 z 1 082) pacientů ve skupině léčené komparátorem nebo placebem. Závažné nebo těžké
příhody nebyly hlášeny.

V klinických studiích při denní dávce 100 mg, vildagliptin neovlivnil tělesnou hmotnost, pokud
byl podáván jako monoterapie (resp. -0,3 a -1,3 kg pro vildagliptin a placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika v monoterapii vildagliptinem.


Kombinace s metforminem a derivátem sulfonylurey

Tabulka 5 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg
dvakrát denně v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey (N = 157)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie

Poruchy nervového systému
Časté Závratě, třes

Poruchy kůže a podkožní tkáně
10
Časté Hyperhidróza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Asténie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlašených v léčebné skupině
vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 0,6% v placebo + metformin + glimepirid skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1% ve skupině
vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 1,9% v placebo + metformin + glimepirid skupině).
Jedna závažná hypoglykemická událost byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině
vildagliptinu a -0,1 kg v placebo skupině).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 6 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg denně v
kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě zaslepených studiích (N = 371)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížená glukóza v krvi

Poruchy nervového systému
Časté Bolesti hlavy, zimnice

Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, gastroesofageální refluxní choroba
Méně časté Průjem, plynatost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet vyřazení z důvodu nežádoucích
účinků 0,3% ve skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné vyřazení v placebo skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0% v léčebné skupině
s vildagliptinem oproti 16,4% v placebo skupině). Dva pacienti hlásili závažné hypoglykemické
příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebo skupině.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí
hmotnosti ve skupině vildagliptinu a žádná hmotnostní změna v placebo skupině).

11
Postmarketingové sledování

Tabulka 7 Postmarketingové nežádoucí účinky
Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého
přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní
po vysazení léčivého přípravku)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní a bulózní kožní léze včetně
bulózního pemfigoidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit -nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.

Symptomy

Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se
vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce
400 mg byly tři případy bolesti svalů a individuální případy mírné a transientní parestezie,
horečka, otoky a přechodné zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho jedince
objevily otoky nohou a rukou, zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK), aspartátaminotransferázy
(AST), C-reaktivního proteinu (CRP) a hladiny myoglobinu. U tří dalších jedinců byly zjištěny
otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny symptomy a laboratorní změny vymizely
12
bez léčby po vysazení studijní medikace.

Léčba

V případě předávkování se doporučuje podpůrná léčba. Vildagliptin nemůže být odstraněn
hemodialýzou. Nicméně hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY 151) může být hemodialýzou
odstraněn.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy (DPP- 4), ATC kód: A10BH
Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-inhibitorem.

Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP
(glukózo- dependentní insulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta
buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba
vildagliptinem 50 - 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery
funkce beta buněk včetně HOMA- (Homeostasis Model Assessment - ), poměr proinzulinu a
inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických
jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny
glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným
snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepených, placebem
nebo aktivně kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V
těchto studiích byl vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou
denně, 50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin
50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, byl přes 5 000; počet žen byl přes 4 000. Více než 900 pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších
≥ 65 roků. V těchto studiích byl vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem
typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně
upraven jinými antidiabetiky.
13

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v
kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem.Toto bylo hodnoceno
klinicky relevantním snížením HbA1c od výchozí hodnoty endpointu studie (viz Tabulka 8).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí
hodnotou HbA1c.

V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
výchozí hodnotu HbA1c o -1% proti -1,6% metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo
dosaženo statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili
signifikantně nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli
léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20% s
vildagliptinem a -1,48% pro rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7%. U
pacientů, kteří dostávali rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,kg). Incidence periferních edémů byla nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s
rosiglitazonem (2,1% proti 4,1% vzájemně).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem
(až 320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5% u vildagliptinu a -0,6% u
gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6%. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority.
Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7%) než gliklazid (1,7%).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem
(30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná
denní dávka: 2020 mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4% bylo -0,9% při
přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0% při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů
užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg
ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří užívali vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s
glimepiridem (až 6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených
metforminem (průměrná denní dávka: 1 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C
-0,4% při kombinaci vildagliptinu a metforminu a -0,5% při kombinaci glimepiridu a
metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1C 7,3%. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu
byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla signifikantně nižší ve
skupině vildagliptinu (1,7%) ve srovnání se skupinou glimepiridu (16,2%). V době hodnocení (roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný výchozím hodnotám a změny tělesné
hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s
gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na
metforminu (dávka metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné
snížení HbA1C -0,81% při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C
8,4%) a -0,85% při kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,5%);
bylo dosaženo statistické non- inferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při
podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u
gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených
pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně
14
titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně).
Vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1C o -1,82%,
vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61%, metformin 1 000 mg dvakrát
denně o -1,36% a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09% ze střední výchozí hodnoty HbA1C
8,6%. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0% byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání
s placebem u 515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N = 294)
nebo těžkou poruchou funkce ledvin (N = 221). 68,8% pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin a 80,5% pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do
studie inzulínem (průměrná denní dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C, v
porovnání s placebem (rozdíl -0,53%) z průměrné výchozí hodnoty 7,9%. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C, v porovnání s placebem (rozdíl -
0,56%) z průměrné výchozí hodnoty 7,7%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci s metforminem (≥1 500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně).
Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s
placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76% z průměrné výchozí
hodnoty 8,8%.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu
(průměrná denní dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (N = 276) nebo bez
současného užívání metforminu (N = 173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně
snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné
snížení o -0,72% HbA1c z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8%. V podskupině léčené
inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení
HbA1c o -0,63% a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu bylo
placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,84%. Četnost výskytu hypoglykemie v
celkové populaci byla 8,4% ve skupině s vildagliptinem a 7,2% v placebo skupině. U pacientů
užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u
pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně)
přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5% oproti 0,2%). Četnost
výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9%
oproti 29,6%).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s
diabetem typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek
vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (N = 128) v porovnání s placebem (N = 126) na ejekční frakci
levé komory (LVEF). Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory
nebo zhoršením předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární
příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených
vildagliptinem bylo o něco víc srdečních příhod v porovnání s placebem. Při počátečním
stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena rovnováha upřednostňující placebo a
počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry. Vildagliptin významně
snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6%), z průměrné výchozí hodnoty 7,8% v
15
týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem nižší (rozdíl
0,3%), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n = 44). Výskyt hypoglykemie v
celkové populaci byl 4,7% ve skupině s vildagliptinem a 5,6% ve skupině s placebem.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích
kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního
infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný
u vildagliptinu versus kombinované aktivní komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní
riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů
léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení
každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR).
Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující
hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,1,70).

Tabulka 8 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie
Průměrná
výchozí
hodnota u
HbA1c (%)

Průměr změn
od výchozí
hodnoty u
HbA1c (%) v
týdnu
Placebem- korigované
průměrné změny u
HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Studie monoterapie kontrolovaná placebem
Studie 2301: Vildagliptin mg
dvakrát denně (N = 90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin mg
dvakrát denně (N = 79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 srovnání proti placebu

Studie s kombinovanou léčbou

Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně
+ metformin (N = 143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (N = 132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně
+ pioglitazon (N = 136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
16
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně
+ metformin + glimepirid
(N = 152)

8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 srovnání proti placebu + komparátor

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o odložení povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím vildagliptin u jedné nebo více podskupin pediatrické
populace s diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání na lačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v plazmě
byl pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu koncentrace v
plazmě na 2,5 hodiny, ale nemění celkovou expozici (AUC). Podávání vildagliptinu s jídlem má
za následek snížení Cmax (19%). Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin
může být podáván nalačno nebo s jídlem. Absolutní biologická dostupnost je 85%.

Distribuce

Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3%) a vildagliptin je rovnoměrně
distribuován mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu v
rovnovážném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární
distribuci.

Biotransformace

Metabolizmus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí 69%
dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy
kyanové části a odpovídá 57% podané dávky s následnou glukuronidovou (BQS867) a amidovou
hydrolýzou (4% dávky). Údaje in vitro u mikrozomů lidských ledvin nasvědčují, že ledviny
mohou být hlavním orgánem přispívajícím k hydrolýze vildagliptinu na jeho hlavní inaktivní
metabolit LAY 151. Podle in vivo studií u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 částečně
k hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli
kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat, že
by byl ovlivněn souběžně podávanými léky, které jsou CYP 450 inhibitory nebo induktory. V in
vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450.
Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin ovlivňoval metabolickou clearance souběžně
podávaných léků metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP
2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4/5.

Eliminace

Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85% vyloučeno do moči a 15% dávky
bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23% dávky
vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla celková
plazmatická a renální clearance 41 a 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po intravenózním
17
podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je přibližně 3 hodiny.

Linearita/nelinearita

V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace
za čas (AUC) stoupaly v závislosti na dávce.

Charakteristika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu (BMI) nebyly
pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice vildagliptinem
není pohlavím ovlivněna.

Starší jedinci
U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg jednou
denně) zvýšena o 32%, s 18% zvýšením vrcholové koncentrace v plazmě, ve srovnání s mladými
zdravými jedinci (18 - 40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky významné.
Inhibice DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater
Vliv zhoršené funkce jater na farmakokinetiku vildagliptinu byl studován u pacientů s mírným,
středně závažným a závažným zhoršením funkce jater, podle Child-Pugh skóre (rozmezí od 6 pro
mírné do 12 pro závažné) ve srovnání se zdravými jedinci. Po jedné dávce pacientům s mírným
až středně závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu snížena (20% a 8%),
zatímco u pacientů se závažným zhoršením funkce jater byla expozice vildagliptinu zvýšena o
22%. Maximální změna (zvýšení nebo snížení) v expozici vildagliptinu je ~ 30%, která není
považována za klinicky relevantní. Není korelace mezi závažností onemocnění jater a změnami
expozice vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s různými stupni chronické poruchy funkce ledvin, definovanými pomocí clearance
kreatininu (mírný: 50 až < 80 ml/min, středně těžký: 30 až < 50 ml/min a těžký: < 30 ml/min),
byla provedena otevřená studie opakovaných dávek ke zhodnocení farmakokinetiky nižší
terapeutické dávky vildagliptinu (50 mg jednou denně), v porovnání s kontrolní skupinou
zdravých dobrovolníků.

AUC vildagliptinu se zvýšila v průměru 1,4krát u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce
ledvin, 1,7krát u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2krát u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin, v porovnání s normálními zdravými jedinci. AUC metabolitů LAYa BQS867 se zvýšila v průměru o 1,5násobek u pacientů s mírným stupněm poruchy funkce
ledvin, o 3násobek u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 7násobek u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin. Omezené údaje u pacientů v konečném stádiu onemocnění
ledvin (ESRD) ukazují, že expozice vildagliptinu je podobná expozici vildagliptinu u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin. Koncentrace LAY151 byly přibližně 2-3násobně vyšší než u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Vildagliptin byl v omezeném množství eliminován hemodialýzou (3% po 3-4hodinové
hemodialýze, iniciované 4 hodiny po podání dávky).

Etnická skupina
Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku vildagliptinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

18
Do dávky 15 mg/kg (7násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulzů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních
makrofágů. Do dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší
(142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní stolice,
průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility,
reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální
toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence
volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek
expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující
opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre a postnatálního vývoje byly
provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku při
dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické
aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do 900 mg/kg
(přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné zvýšení
incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie
kancerogenity byla provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg. Byla
pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a hemangiosarkomů, dávky
do 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek expozice u lidí) nevyvolaly
žádné takové změny. Zvýšená incidence těchto nádorů u myší není považována za
reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi založené na chybění genotoxicity vildagliptinu a
jeho základních metabolitů, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokém stupni systémové
expozice, při kterém byly nádory pozorovány.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány
kožní léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas). Při
dávce 5 mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly
pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly spojeny s
histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a otlačeniny na ocasu s
odpovídajícími histopatologickými změnami byly zaznamenány při dávkách ≥ 20 mg/kg/den
(přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg). Nekrotické změny na ocasu byly
pozorovány při dávce
≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během
4týdenního období regenerace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Laktosa
Natrium-stearyl-fumarát
Mikrokrystalická celulosa (PH102) (E460)
Sodná sůl kroskarmelosy (E468)

6.2 Inkompatibility
19

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/OPA-Al-PVC blistr
Velikost balení: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 nebo 336 tablet a vícečetné balení obsahuje
336 (3 balení po 112) tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/183/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 4.