LOETTE - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LOETTE 0,1 mg/0,02 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna růžová potahovaná tableta obsahuje 0,1 mg levonorgestrelu a 0,02 mg ethinylestradiolu.
Bílé potahované tablety neobsahují žádné léčivé látky.

Pomocné látky se známým účinkem:
Potahované tablety obsahují monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

21 kulatých bikonvexních růžových potahovaných tablet, na jedné straně vyraženo „W“, na druhé
straně vyraženo „912“.
kulatých bikonvexních bílých potahovaných tablet (placebo).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence otěhotnění.

Léčba mírného a středně těžkého acne vulgaris u postmenarchálních premenopauzálních žen,
užívajících antikoncepci.

4.2 Dávkování a způsob podání

Jak užívat přípravek LOETTE

Tablety se musí užívat v pořadí uvedeném na balení každý den přibližně ve stejnou denní dobu.

21+7 tablet: Užívá se jedna tableta denně po dobu 28 po sobě následujících dní. Následující den po
přestávce v užívání se začínají užívat tablety z nového balení.

Jak začít užívat přípravek LOETTE

Užívání tablet přípravku LOETTE by mělo začít prvním dnem menstruačního cyklu (tj. prvním dnem
menstruačního krvácení).

Doporučení v případě gastrointestinálních poruch

V případě závažných gastrointestinálních poruch nemusí dojít k úplnému vstřebání účinných látek, a
proto se doporučuje používat ještě doplňkovou nehormonální antikoncepční metodu.


Dojde-li ke zvracení nebo těžkému průjmu do 3 až 4 hodin po užití tablety, v takovém případě se
postupuje jako při zapomenuté tabletě.

Zapomenutí užití tablety

Pokud dojde k opomenutí užití aktivní tablety a zvláště pokud neužité tablety překročí do období
užívání tablet bez léčivé látky, může dojít ke snížení antikoncepčního účinku.

• Když žena zapomene užít jednu aktivní tabletu přípravku LOETTE, měla by si ji vzít
nejpozději do 12 hodin od běžné doby užívání. Další tablety se užívají v obvyklou dobu.

• Jestliže doba od užití poslední aktivní tablety přesáhne 12 hodin nebo pokud nejsou včas užity
a více aktivní tablety, antikoncepční ochrana může být snížena. Poslední zapomenutá tableta
se má užít co nejdříve, jakmile si to žena uvědomí. Další tablety se užívají v obvyklou dobu, a
to i v případě, že by v jeden den měly být užity dvě tablety. Avšak po následujících 7 dní je
nutné používat nějakou doplňkovou nehormonální antikoncepční metodu.

Jestliže těchto 7 dní přesáhne přes poslední aktivní tabletu v balení, po užití poslední aktivní tablety z
prvního balení se následující den pokračuje užitím první aktivní tablety z následujícího balení.
Neúčinné tablety z prvního balení se tedy neužívají a zlikvidují se. Tím se zabrání prodloužení
přestávky v užívání účinných tablet, což by mohlo zvýšit riziko vzniku ovulace. V tomto případě není
pravděpodobné, že by se krvácení z hormonálního spádu dostavilo dříve než v době užívání
neúčinných tablet z druhého balení, ale může dojít ke špinění nebo k intermenstruačnímu krvácení
v období užívání účinných tablet.
Nedojde-li ke krvácení z hormonálního spádu ani po doužívání druhého balení, je třeba nejprve
vyloučit možnost těhotenství a teprve poté přípravek znovu začít užívat.

Chyby v užívání neaktivních tablet v průběhu 4. týdne cyklu je možno ignorovat za předpokladu, že
užití první aktivní tablety následujícího balení začne ve správný den.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná orální kontraceptiva (COC) se nesmí podávat ženám v případech uvedených níže.
Pokud se některý z následujících uvedených případů poprvé objeví během užívání COC, užívání
přípravku musí být ihned přerušeno.

• Přecitlivělost na některou z léčivých látek levonorgestrel a ethinylestradiol nebo z pomocných
látek přípravku LOETTE.
• Trombóza žil nyní nebo v anamnéze (trombóza hlubokých žil, plicní embolie).
• Arteriální trombóza nyní nebo v anamnéze (např. infarkt myokardu) nebo prodromální
příznaky (např.: angina pectoris a tranzitorní ischemická ataka).
• Trombóza nyní nebo v anamnéze s prodromálními příznaky (např.: přechodná ischemická
ataka, angina pectoris).
• Cévní mozková příhoda nyní nebo v anamnéze.
• Přítomnost závažných nebo mnohočetných rizikových faktorů tromboembolické nemoci nebo
arteriální tromboembolie může být kontraindikací (viz bod 4.4).
• Migréna s fokálními neurologickými symptomy v anamnéze.
• Diabetes s cévními změnami.
• Závažná jaterní onemocnění nyní nebo v anamnéze, dokud se jaterní funkce nevrátí do
normálu.
• Jaterní karcinomy nyní nebo v anamnéze (benigní nebo maligní)
• Známé nebo suspektní hormonálně ovlivnitelné malignity (např. pohlavních orgánů nebo
prsů).
• Nediagnostikované vaginální krvácení.


Přípravek LOETTE je kontraindikovaný při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir
nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na
svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Pokud je některý z následujících níže uvedených případů/rizikových faktorů přítomen, je třeba
zhodnotit výhody užívání COC s ohledem na možná rizika individuálně, a informovat o nich každou
ženu, než se rozhodne užívat COC. V případě zhoršení, exacerbace nebo prvního příznaku některého
z těchto případů nebo rizikových faktorů, žena musí kontaktovat svého lékaře. Lékař musí rozhodnout,
zda užívání COC má být přerušeno.

• Poruchy oběhového systému

Epidemiologické studie prokázaly, že výskyt venózních tromboembolických příhod (VTE) u pacientek
užívajících kontraceptiva s nízkou dávkou estrogenu (do 50 mcg ethinylestradiolu) se pohybuje od do 40 případů na 100 tisíc žen, které užívají kontraceptiva jeden rok. Toto riziko odhadu se liší
v závislosti na progestinu. Pro srovnání u žen, které přípravky neužívají, je riziko 5 až 10 případů na
100 tisíc žen za jeden rok. Užívání jakékoli kombinované orální antikoncepce s sebou nese zvýšené
riziko venózních tromboembolických příhod (VTE) ve srovnání se ženami, které perorální
antikoncepci neužívají.

Zvýšené riziko VTE je nejvyšší u ženy v průběhu prvního roku užívání kombinované orální
antikoncepce. Toto zvýšené riziko je menší než riziko VTE v těhotenství, kdy se odhaduje ve výši asi
60 případů na 100 000 těhotenství. 1−2 % případů VTE končí fatálně.

Celkový absolutní výskyt VTE v případě levonorgestrelu, který obsahují kombinované orální
antikoncepce obsahující 30 mcg ethinylestradiolu, je přibližně 20 případů na 100 tisíc žen za jeden
rok. Epidemiologické studie prokázaly souvislost mezi užíváním kombinovaných COC a zvýšeným
rizikem vzniku infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky a mozkové příhody.

Velmi vzácně byl u uživatelek hormonální antikoncepce (pilulek) hlášen výskyt trombózy v jiných
cévách, např.: jaterní, mezentrické, cévy ledvin, cévy a arterie sítnice. Neexistuje však shoda na tom,
zda je výskyt těchto příhod spojen s užíváním hormonální antikoncepce.

Symptomy (příznaky) venózních nebo arteriálních trombotických/tromboembolických příhod nebo
cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
• nezvyklou unilaterální bolest nohou a/nebo otok
• náhlou silnou bolest na hrudníku, bez ohledu na to, zda vystřeluje do levé paže
• náhlou dušnost
• náhlý záchvat kašle
• závrať
• kolaps s nebo bez fokálních záchvatů
• slabost nebo velmi výrazné ochromení náhle postihující jednu část těla
• motorické poruchy
• akutní bolest břicha


Riziko tromboembolických komplikací u uživatelek COC se dále zvyšuje s následujícími rizikovými
faktory:
• vyšší věk
• pozitivní rodinná anamnéza (venózní tromboembolie u sourozenců nebo rodičů v relativně
mladém věku). Pokud je dědičná predispozice, měla by být žena doporučena ke specialistovi, než
se rozhodne užívat jakékoli COC.
• delší imobilizace, velký chirurgický výkon, jakýkoli chirurgický výkon na nohách nebo rozsáhlé
poranění. V těchto případech je vhodné přerušit užívání COC (v případě plánované operace
nejméně čtyři týdny předem) a užívání znovu zahájit až dva týdny po úplném zotavení.
• obezita (body mass index vyšší 30 kg/m2).
• neexistuje shoda na možnou roli křečových žil a povrchové tromboflebitidy v případě počátku
nebo progrese trombózy žil.

Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulárních příhod u uživatelek
COC se dále zvyšuje s následujícími rizikovými faktory:
• vyšší věk
• kouření (ženám ve věku nad 35 let, které chtějí COC užívat, je třeba důrazně doporučit, aby
přestaly kouřit).
• dyslipoproteinemie
• hypertenze
• migréna
• onemocnění srdečních chlopní
• fibrilace síní

Je třeba vzít v úvahu zvýšené riziko tromboembolie v době šestinedělí (viz bod 4.6 Těhotenství a
kojení).

K dalším onemocněním, která jsou spojena s nežádoucími cévními účinky, patří diabetes mellitus,
systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé onemocnění
střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a srpkovitá anémie.
Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během COC užívání (což mohou být prodromální
cerebrovaskulární příhody) může být důvodem k okamžitému přerušení užívání COC.

Biochemické faktory, které mohou indikovat dědičnou nebo získanou predispozici k venózní nebo
arteriální trombóze, zahrnují rezistence k aktivovanému proteinu C (APC), uhyperhomocysteinémie,
antitrombin-III deficience, protein C deficience, protein S deficience, antifosfolipidové protilátky
(antikardiolipinové protilátky, lupusové protilátky).

• Karcinomy

Zvýšené riziko rakoviny děložního čípku u dlouhodobých uživatelek COC bylo hlášeno v některých
epidemiologických studiích, stále však přetrvávají polemiky o tom, do jaké míry jsou tyto nálezy
způsobeny rozdíly v sexuálním chování a dalšími faktory, jako je přetrvávající infekce lidským
papilomavirem (HPV).

Metaanalýza výsledků 54 epidemiologických studií prokazuje mírně zvýšené relativní riziko (1,24)
diagnostikované rakoviny prsu u žen užívajících COC. Zvýšené riziko postupně mizí v průběhu 10 let
po ukončení užívání. Protože rakovina prsu je u žen do 40 let věku vzácná, převýšení počtu
diagnostikovaných případů u žen, které užívají nebo užívaly COC je malé v porovnání s celoživotním
rizikem rozvoje rakoviny prsu. Tyto studie neposkytují průkaz příčiny.

Pozorované zvýšení rizika diagnostikované rakoviny prsu může být důsledkem časnějšího odhalení
rakoviny prsu u uživatelek COC, biologickými účinky COC nebo důsledkem obou kombinací. U
uživatelek perorální antikoncepce je diagnostikovaná rakovina prsu klinicky méně rozvinutá než u
žen, které nikdy perorální antikoncepci neužívaly


Užívání COC je spojeno ve velmi vzácných případech s benigním tumorem jater, a v extrémně
vzácných případech s maligním karcinomem. V ojedinělých případech tyto karcinomy vedly k životu
ohrožující abdominální hemoragii. Možnost jaterního karcinomu by měla být zvážena v diferenciální
diagnostice silné bolesti v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky intraabdominální hemoragie u žen
užívajících COC.

• Ostatní

Ženy s hypertriglyceridemií nebo s rodinnou anamnézou mohou být vystaveny vyššímu riziku
pankreatitidy během užívání COC.

Ačkoliv bylo pozorováno malé zvýšení krevního tlaku u mnoha žen užívajících COC, klinicky
relevantní zvýšení je vzácné. Pouze v těchto vzácných případech je nutné okamžité přerušení užívání
COC. Jestliže během užívání COC již existující hypertenze, stále zvýšený krevní tlak nebo významně
zvýšený krevní tlak neodpovídají adekvátně na antihypertenzní léčbu, užívání COC musí být
přerušeno. Pokud je to považováno za vhodné, v užívání COC může být opět pokračováno v případě,
že normotenzivních hodnot je dosaženo po antihypertenzní léčbě.

Následující případy, které byly hlášeny, se vyskytly nebo zhoršily jak během těhotenství, tak během
užívání COC, avšak neexistuje shoda na tom, zda je výskyt těchto případů spojen s užíváním COC:
žloutenka a/nebo pruritus související s cholestázou; žlučové kameny; porfyrie; systémový lupus
erythematodes; hemolytický uremický syndrom; Sydenhamova chorea; herpes gestationis; otoskleróza
ztráta sluchu.

Angioedém
Exogenní estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného nebo získaného angioedému.

Akutní nebo chronické poruchy jaterních funkcí si mohou vynutit přerušení užívání COC, dokud se
funkce jater nevrátí k normálu. Recidiva cholestatické žloutenky a/nebo pruritus související
s cholestázou, které se vyskytly během těhotenství nebo během dřívějšího užívání hormonální
antikoncepce, vyžaduje přerušení užívání COC.

Ačkoliv COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a glukózovou toleranci, neexistuje
žádný materiál o nutnosti změny léčebného režimu u žen s diabetem, které užívají nízké dávky COC.
Avšak ženy s diabetem mají být pečlivě monitorovány, zejména v počáteční fázi užívání COC.

Během užívání COC bylo hlášeno zhoršení Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy.

Příležitostně se může vyskytnout chloasma, především u žen s chloasma gravidarum v anamnéze.
Ženám s náchylností k chloasma se během užívání COC doporučuje vyhnout se přímému slunečnímu
nebo ultrafialovému záření.

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Lékařské vyšetření/konzultace
Před zahájením užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu má být vypracována kompletní osobní
anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by být změřen krevní
tlak a ženy by měly být celkově vyšetřeny, zejména s ohledem na kontraindikace (viz bod 4.Kontraindikace) a zvláštní upozornění (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Ženy

by také měly být informovány o tom, aby si pečlivě přečetly příbalovou informaci a dodržovaly
uvedené pokyny. Četnost a povaha těchto vyšetření by měly být založeny na zavedených praktických
postupech a přizpůsobeny individuálním potřebám každé ženy.


Ženy mají být poučeny, že perorální kontraceptiva nechrání proti HIV infekci (AIDS) ani před dalšími
chorobami přenášenými pohlavním stykem.

Snížená účinnost
V případě vynechání tablet, zvracení nebo průjmu nebo souběžné medikace může dojít ke snížení
účinnosti COC.

Snížení kontroly cyklu
U všech COC se může vyskytnout nepravidelné krvácení (krvácení z průniku/špinění), a to zvláště v
průběhu prvních měsíců užívání. Proto hodnocení každého nepravidelného krvácení má smysl až po
adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Jestliže tyto stavy přetrvávají nebo se opakují, je třeba uvažovat o nehormonální příčině a využít k
tomu přiměřené diagnostické metody, aby se vyloučily malignity nebo těhotenství. Ty mohou
zahrnovat i kyretáž.

U některých žen se v době intervalu bez užívání tablet nemusí dostavit krvácení z hormonálního
spádu. Pokud byla COC správně užívána podle pokynů uvedených v bodu

4.2 Dávkování a způsob

podání, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud nebyla COC správně užívána podle těchto
pokynů předtím, než došlo k prvnímu vynechání krvácení z hormonálního spádu, nebo pokud se
nedostaví krvácení z hormonálního spádu dvakrát za sebou, je třeba ihned přerušit užívání tablet a
vyloučit možné těhotenství.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

• Interakce

Interakce mezi COC a jinými léčivými přípravky mohou snižovat účinnost COC a mohou vést ke
krvácení z průniku/nebo k selhání antikoncepce.

Ženám, které jsou léčeny některými z těchto léčivých přípravků, je doporučeno dočasně používat
bariérovou metodu nebo jinou nehormonální antikoncepční metodu současně s užíváním COC. Ještě
nejméně 7 dalších dní po ukončení užívání látek, které mohou vést ke snížení hladin COC v séru, se
doporučuje používat nějakou náhradní nehormonální antikoncepční metodu. Během užívání látek a dnů po ukončení léčby látkami, které vedou k indukci jaterních mikrozomálních enzymů, musí být
používána bariérová nehormonální antikoncepční metoda.

Pokud souběžní léčba antibiotiky pokračuje i po skončení užívání aktivních tablet v COC balení,
neaktivní tablety mají být vynechány a mají se začít užívat tablety z dalšího COC balení.

Jaterní metabolizmus: Interakce se mohou objevit u léčivých přípravků, které indukující jaterní
mikrozomální enzymy, což vede ke zvýšené clearance pohlavních hormonů (např. fenytoin,
barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a možná také oxkarbazepin, topiramát, felbamát,
griseofulvin a přípravky obsahující rostlinné přípravky, třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

Byla hlášena potenciální možnost zvýšení hepatického jaterního metabolizmu při užití HIV proteázy
(např. ritonavir) a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. nevirapin) a jejich
kombinace.

Troleandomycin může zvyšovat riziko intrahepatální cholestázy při souběžném užívání s COC.

Orální kontraceptiva mohou spolupůsobit na metabolizaci jiných léčivých přípravků. Zvýšená
plazmatická koncentrace cyklosporinu byla hlášena při souběžném užívání OC. COC indukují
metabolizmus lamotriginu, což vede k subterapeutické koncentraci lamotriginu v plasmě.


• Laboratorní testy

Užívání antikoncepčních steroidů se může promítnout do výsledků některých laboratorních testů
včetně biochemických parametrů jaterních funkcí, funkcí štítné žlázy, funkcí nadledvin a renálních
funkcí, plazmatických hladin vazebných proteinů, např. kortikosteroidy vazebný globulin a lipidy/
lipoproteinové frakce, parametrů metabolizmu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny
zůstávají většinou v rámci normálních laboratorních hodnot.

Poznámka: Při předpisování léků, které se mají užívat současně, je třeba konzultovat dostupné
informace, aby se předešlo potenciálním interakcím.

Farmakodynamické interakce
Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez ribavirinu, došlo
k zvýšení aminotransferázy (ALT) na více než 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN)
výrazně častěji u žen, které užívaly přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná
hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících
léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je CHC (viz bod 4.3).

Proto je třeba uživatelky přípravku LOETTE před zahájením léčby těmito léčebnými režimy převést
na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen nebo nehormonální
metody antikoncepce). Přípravek LOETTE je možné znovu začít užívat 2 týdny po ukončení léčby
těmito léčebnými režimy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ethinylestradiol/levonorgestrel není indikován během těhotenství.
Pokud dojde k početí v průběhu užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu, přípravek se musí okamžitě
přestat užívat.
Avšak rozsáhlé epidemiologické studie neukázaly ani zvýšené riziko poškození dětí narozených
ženám, které užívaly COC v případě nechtěného početí, ani teratogenní vliv na nechtěné užívání
antikoncepčních pilulek v časném těhotenství.

Kojení může být ovlivněno antikoncepčními pilulkami, které mohou snížit množství a složení
mateřského mléka. Proto se užívání kombinované perorální antikoncepce nedoporučuje až do úplného
odstavení dítěte. V mléce kojících matek byla identifikována malá množství antikoncepčních steroidů
a/nebo metabolitů, Toto množství může mít vliv na kojené dítě.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ethinylestradiol/levonorgestrel nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat
stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během užívání ethinylestradiolu/levonorgestrelu:

Třídy orgánových
systémů
Časté ( 1/100) Méně časté (
1/1000 až
Vzácné (<
1/1000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit)
<1/100)
Poruchy oka Nesnášenlivost
kontaktních čoček


Gastrointestinální Nauzea Zvracení

poruchy Bolest břicha Průjem

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita

Exacerbace
příznaků dědičného
a získaného
angioedému
Vyšetření Zvýšení váhy Snížení váhy
Poruchy
metabolismu a
výživy

Zadržování tekutin


Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Migréna
Psychiatrické
poruchy
Depresivní nálada Snížení libida Zvýšení libida
Změna nálady
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Citlivost prsu
Bolest prsu
Zvětšení prsu Výtok z prsu
Vaginální výtok


Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Kopřivka
Erythema
nodosum
Erythema
multiforme



Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u žen užívajících COC, které jsou uvedeny v bodu 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití:

• venózní tromboembolické poruchy
• arteriální tromboembolické poruchy
• hypertenze
• jaterní karcinomy
• Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, porfyrie, systémový lupus erythematosus, herpes
gestationis, Sydenhamova chorea, hemolytický uremický syndrom, cholestatická žloutenka.
• U žen s vrozeným nebo získaným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat nebo
zhoršit příznaky vrozeného nebo získaného angioedému.

U uživatelek orálních kontraceptiv mírně stoupla frekvence diagnózy karcinomu prsu. Vzhledem
k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen mladších 40 let, zvýšený počet případů je malý vzhledem
k celkovému riziku onemocnění karcinomem prsu. Příčinná souvislost s užíváním COC není známá.
Další informace naleznete v bodech

4.3 Kontraindikace a

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro

použití.
U žen s vrozeným angioedémem mohou exogenní estrogeny vyvolat nebo zhoršit příznaky
angioedému.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky z předávkování. Příznaky způsobené předávkováním
perorální antikoncepcí mohou zahrnovat nauzeu, zvracení, a u mladých dívek se může objevit slabé
vaginální krvácení. Neexistuje specifické antidotum a další léčení, je-li nezbytné, se řídí příznaky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, hormonální
antikoncepce pro systémové použití, progestiny a estrogeny, fixní kombinace.
ATC kód: G03AA07.

Mechanismus účinku
Přípravek LOETTE je kombinované orální kontraceptivum (COC) obsahující ethinylestradiol (EE) a
levonorgestrel. Bylo prokázáno, že COC snižuje sekreci gonadotropinu, čímž dochází k potlačení
ovariální aktivity. Výsledný antikoncepční účinek je založen na různých mechanismech, z nichž
nejdůležitější je inhibice ovulace.

Pokud se COC užívá důsledně a správně, pravděpodobná selhání COC je 0,1% ročně, ale míra selhání
během obvyklého použití je 5% ročně pro všechny druhy perorální antikoncepce. Účinnost většiny
metod antikoncepce závisí na spolehlivosti, s níž jsou používány. Selhání je pravděpodobnější, jestliže
užívání perorálních antikoncepčních tablet je nepravidelné.
Etiologie akné je multifaktoriální a je prokázáno, že pro jeho rozvoj je nutný androgenní účinek
specificky stimulující mazové žlázy. Potlačení gonadotropinů užíváním přípravku LOETTE vede ke
snížení ovariální produkce androgenů, včetně androstendionu. Přípravek LOETTE také signifikantně
snižuje biologicky dostupný testosteron v séru díky estrogeny vyvolaném zvýšení globulinu, na který
se vážou pohlavní hormony (SHBG). Přípravek LOETTE navíc snižuje hladinu 3 alfa-androstendiol
glukuronidu (marker aktivity periferní 5 alfa-reduktázy). Tyto biochemické změny vyvolané
současným podáváním levonorgestrelu a ethinylestradiolu korelují se zlepšením akné u jinak zdravých
žen.
Následující nekontraceptivní zdravotní přínosy užívání COC jsou podloženy epidemiologickými
studiemi rozsáhlého užívání COC, obsahující vyšší dávky než 35 mcg ethinylestradiolu nebo 50 mcg
mestranolu.

Účinky na menstruaci
- Pravidelnější menstruační cyklus.
- Snížení ztrát krve a snížení výskytu anemie z nedostatku železa.
- Snížený výskyt dysmenorhoey.

Účinky spojené s inhibicí ovulace
- Snížení incidence funkčních ovariálních cyst.
- Snížení incidence ektopických těhotenství.

Další nekontraceptivní zdravotní přínosy
- Snížení incidence fibroadenomů a fibrocystických změn prsu.
- Snížení incidence akutních zánětlivých onemocnění pánevních orgánů.
- Snížení incidence karcinomu endometria.
- Snížení incidence karcinomu ovarií.
- Snížení závažnosti akné

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levonorgestrel

Absorpce:
Levonorgestrel se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Po perorální aplikaci dochází
k minimální metabolické přeměně při prvním průchodu játry a látka má téměř stoprocentní
biologickou dostupnost. Po jednotlivé dávce přípravku LOETTE 22 ženám na lačno bylo dosaženo
maximální koncentrace v séru 2,8±0,9 ng/ml během 1,6±0,9 hod. Ustáleného stavu je dosaženo od 11.
dne užívání s dosahováním maximální koncentrace 6,0±2,7ng/ml během 1,5±0,5 hod. Minimální
hladiny v séru jsou 1,9±1,0 ng/ml (viz Tabulka 1 níže).

Distribuce:
V séru se levonorgestrel z velké části váže na globulin vážící sexuální hormony (SHBG). Zjištěné
AUC se zvýšily od 1. dne až do 6. a 21. dne o 34% , resp. 96%. AUC volného LNG se zvýšil z 1. dne
do 6. a 21. dne o 25%, resp. 83%. Ethinylestradiol vyvolává zvýšení SHBG, což vede ke zvýšení
vazby levonorgestrelu na SHBG a non-lineární kinetiku celkového levonorgestrelu.

Metabolizmus:
Je primárně metabolizován redukcí 4-3-oxo skupiny a hydroxylací na pozicích 2, 1 a16 a
následně konjugován. Většina metabolitů, které cirkulují v krvi, jsou sulfáty 3, 5-
tetrahydrolevonorgestrelu. Některý matečný levonorgestrel také cirkuluje jako 17-sulfát.

Eliminace:
Celkový poločas eliminace levonorgestrelu v přípravku LOETTE je přibližně 36 13 hodin.
Levonorgestrel a jeho metabolity, převážně ve formě glukuronidů, jsou vyloučeny z větší míry močí a
dále stolicí.

Ethinylestradiol

Absorpce:
Ethinylestradiol se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu. Absolutní biologická
dostupnost je asi 40−60 %. Po jednotlivé dávce přípravku LOETTE 22 ženám na lačno bylo dosaženo
maximální sérové koncentrace 62 ± 21 pg/ml během 1,5±0,5 hod. Ustáleného stavu je dosaženo
minimálně od 6. dne užívání s dosahováním maximální koncentrace 77 ± 30 pg/ml během 1,3 ± 0,hod. Minimální sérové hladiny jsou 10,5 ± 5,1 pg/ml (viz Tabulka 1 níže).

Distribuce:
Ethinylestradiol se silně váže na sérový albumin (98 %) a indukuje zvýšení sérové koncentrace SHBG.
Od 1. do 6. dne nedochází k vzestupu AUC, ale zvýšení o 19% nastává mezi 1. a 21. dnem.

Metabolizmus:
Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci a prochází enterohepatickým oběhem. Je primárně
metabolizován 2-hydroxylací enzymy cytochromu P450 za vzniku celé řady hydroxyl- a
metylderivátů, které jsou přítomny jako volné metabolity a jako konjugáty s glukuronidy a sulfáty.

Eliminace:
Celkový poločas eliminace ethinylestradiolu z přípravku LOETTE v ustáleném stavu je přibližně 18 
4,7 hodin. Ethinylestradiol je vylučován močí a stolicí jako glukuronid a sulfátové konjugáty.



Tabulka 1: Průměrné (SD) farmakokinetické parametry Loette během 21 denního dávkovacího režimu
LNG
Cmax Tmax AUC CL/F Vλz/F SHBG
Den ng/ml h ng·h/ml ml/h/kg l/kg nmol/l
2,75 (0,88) 1,6 (0,9) 35,2 (12,8) 53,7 (20,8) 2,66 (1,09) 57 (18)
4,52 (1,79) 1,5 (0,7) 46,0 (18,8) 40,8 (14,5) 2,05 (0,86) 81 (25)
21 6,00 (2,65) 1,5 (0,5) 68,3 (32,5) 28,4 (10,3) 1,43 (0,62) 93 (40)
Volný LNG
Den pg/ml h pg·h/ml l/h/kg l/kg fn %
51,2 (12,9) 1,6 (0,9) 654 (201) 2,79 (0,97) 135,9 (41,8) 1,92 (0,30)
77,9 (22,0) 1,5 (0,7) 794 (240) 2,24 (0,59) 112,4 (40,5) 1,80 (0,24)
21 103,6 (36,9) 1,5 (0,5) 1177 (452) 1,57 (0,49) 78,6 (29,7) 1,78 (0,19)
EE
Den pg/ml h pg·h/ml ml/h/kg l/kg
62,0 (20,5) 1,5 (0,5) 653 (227) 567 (204) 14,3 (3,7)
76,7 (29,9) 1,3 (0,7) 604 (231) 610 (196) 15,5 (4,0)
21 82,3 (33,2) 1,4 (0,6) 776 (308) 486 (179) 12,4 (4,1)
Cl/F – clearance perorální dávky; Vλz/F – celkový distribuční objem; fn – podíl volného léčiva; pg –
pikogram; ng - nanogram

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Toxikologické studie na zvířatech vyhodnocující možný dopad užívání přípravku na lidi byly
provedeny nejdříve pro oba komponenty přípravku, ethinylestradiol a levonorgestrel, a pak pro jejich
kombinaci.

Nebyly prokázány žádné účinky, které by ukazovaly na neočekávané riziko pro lidi během systémové
toleranční studie po opakovaném podávání.

Studie akutní toxicity neprokázaly riziko akutního nepříznivého efektu v případech náhodného užití
mnohonásobné denní dávky.

Toxikologické studie sledující možnou tumorogenní aktivitu dlouhodobých, opakovaných dávek,
neprokázaly tumorogenní potenciál v případě terapeutického užití přípravku u lidí. Nicméně je třeba
mít na mysli, že pohlavní steroidy mohou zvýšit růst určitých tkání a nádorů závislých na těchto
hormonech.

Studie embryotoxicity a teratogenity ethinylestradiolu a vyhodnocení efektu dané kombinace na
fertilitu živočišných rodičů, fetální vývoj, laktaci a rozmnožování potomků neukázaly na nebezpečí
nežádoucích účinků na lidi při doporučeném podávání přípravku. V případě náhodného užití přípravku
po otěhotnění je indikováno okamžité ukončení léčby.

V in vitro a in vivo studiích nebyl prokázán mutagenní potenciál ani ethinylestradiolu ani
levonorgestrelu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Aktivní tablety (růžové):
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa

Monohydrát laktosy
Draselná sůl polakrilinu
Magnesium-stearát

Potah tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Makrogol Makrogol Montanglykolový vosk

Neaktivní tablety:
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Draselná sůl polakrilinu
Magnesium-stearát

nebo
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

Potah tablety
Hypromelosa
Hyprolosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Makrogol Montanglykolový vosk


6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr, krabička. Blistry mohou, ale nemusí být uloženy v zataveném hliníkovém sáčku
s vysoušedlem silikagel.
Každý blistr obsahuje 21 růžových (aktivních) a 7 bílých (neaktivních) potahovaných tablet
Přípravek LOETTE se vyrábí v balení s 128, 328 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku


Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer, spol. s r.o.
Stroupežnického 150 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/492/99-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 12.