LETROZOL TEVA PHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozol Teva Pharma 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 60,42 mg laktosy a 0,02 mg hlinitého laku tartrazinu (E102).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Popis přípravku: tmavě žlutá, kulatá, konvexní potahovaná tableta, na jedné straně s vyraženým
„93“ a „B1“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem invazivního karcinomu prsu
s pozitivními hormonálními receptory.
• Prodloužená adjuvantní léčba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními
receptory u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní
adjuvantní léčbu tamoxifenem.
• První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen
v postmenopauze.
• Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou
menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.
• Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s
pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný
okamžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními
receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé a starší pacientky:
Doporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava
dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba letrozolem pokračovat
až do zjištění progrese onemocnění.


Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba letrozolem pokračovat 5 let nebo dokud
nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky
následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba letrozolem pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k
optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba letrozolem
ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo mají být s pacientkou prodiskutovány další
možnosti léčby.

Pediatrická populace

Letrozol není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost letrozolu u dětí
a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena.
Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není vyžadována žádná úprava dávky letrozolu pro pacientky s poškozením ledvin s clearance
kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy poruchy ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min
nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není
vyžadovaná úprava dávky letrozolu. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupná
dostatečná data. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé
sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Letrozol má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka má být užita ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně, pokud je to
téměř v čase, kdy má být užita další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka má být
vynechána a pacientka se má vrátit k pravidelnému dávkovacímu rozvrhu. Dávky nesmějí být
zdvojnásobovány, protože při dávkování vyšším než doporučené 2,5 mg denně byla pozorována
nadměrná systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě
6.• Premenopauzální endokrinní stav
• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav
U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby letrozolem musí stanovit
hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu (FSH) a/nebo hladiny
estradiolu. Letrozol smí užívat pouze ženy v postmenopauzálním endokrinním stavu.


Porucha funkce ledvin
Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než
10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před
podáním letrozolu.

Porucha funkce jater
U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostla systémová expozice a
terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto
pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň
Letrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami
v anamnéze, nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a
prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat ji během léčby i po léčbě
letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe. Při
adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena
sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy
Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacientky je třeba
pečlivě sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např. imobilizaci) (viz
bod 4.8).

Další upozornění
Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky
obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický
účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

Hlinitý lak tartrazinu
Tento léčivý přípravek obsahuje hlinitý lak tartrazinu (E102) a může způsobit alergické reakce.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že
je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý
nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek
silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými
protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé

přípravky obsahující estrogen mohou snížit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo
prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace
letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo
estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale
klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání
letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a
jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku
Letrozol má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod
4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nichž došlo během léčby letrozolem k obnovení funkcí
vaječníků navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných
případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu
(splynutí labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství
vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Letrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení
Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit.

Letrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U
premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin
gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat
ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letrozol má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při užití letrozolu byla
zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů
doporučeno dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických
studií.


Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně
80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí
účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka,
hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kostní
příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně
cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce
jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Četnosti nežádoucích účinků letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických
studií.
Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1, byly hlášené z klinických studií a z
postmarketingových zkušeností s letrozolem:
Tabulka Nežádoucí účinky řazené podle četnosti výskytu, nejčastější jako první, při použití následující
klasifikace: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
Infekce a infestace
Méně časté Infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty polypy)
Méně časté Nádorová bolestPoruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Leukopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hypercholesterolemie
Časté: Snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy, závratě
Méně časté Somnolence, nespavost, poruchy paměti, dysestézie (včetně parestézie,
hypestézie), dysgeuzie, cerebrovaskulární příhody, syndrom karpálního
tunelu
Poruchy oka
Méně časté Katarakta, podráždění oka, rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Časté Palpitace
Méně časté Tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé nebo
zhoršující se anginy, angina pectoris vyžadující operaci, infarkt myokardu a
ischemie myokardu)
Cévní poruchy
Velmi časté Návaly horka
Časté Hypertenze
Méně časté Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní tromboflebitidy)
Vzácné Plicní embolie, arteriální trombóza, mozkový infarkt
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Dušnost, kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, dyspepsie1, zácpa, bolest břicha, průjem, zvracení
Méně časté Sucho v ústech, stomatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Méně časté Zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie, žloutenka
Není známo Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Hyperhidróza
Časté Alopecie, vyrážka (včetně erytematózní, makulopapulární, psoriáziformní a
vezikulární vyrážky), suchost kůže
Méně časté Svědění, kopřivka
Není známo Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erytema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Artralgie
Časté Myalgie, bolest kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí, artritida
Méně časté Tendinitida
Vzácné Ruptura šlachy
Není známo Lupavý prst
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Polakisurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Vaginální krvácení
Méně časté Vaginální výtok, suchost vulvy a vaginy, bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava (zahrnující astenii, malátnost)
Časté Periferní otok, bolest na hrudi
Méně časté Celkový otok, suchost sliznic, žízeň, pyrexie
Vyšetření
Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté Snížení tělesné hmotnosti
Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz


Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.
Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti
monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:


Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem –
nežádoucí účinky s významnými rozdíly
Letrozol, míra výskytu Tamoxifen, míra výskytu
N=2448 N= Během léčby
(medián let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Zlomenina kostí 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 %
Osteoporóza 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 %
Tromboembolické příhody 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 %
Infarkt myokardu 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 %
Endometriální
hyperplazie/karcinom
endometria
0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 %
Poznámka: “Během léčby” zahrnuje 30 dní po poslední dávce. “Kdykoli” zahrnuje období sledování
po dokončení léčby nebo po předčasném ukončení léčby ve studii.
Rozdíly byly založené na poměrech rizika a 95% intervalu spolehlivosti.


Tabulka 3 Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s
významnými rozdíly
Letrozol
monoterapie
Letrozol
->tamoxifen
Tamoxifen
->letrozol
N=1535 N=1527 N= 5 let 2 roky -> 3 roky 2 roky-> 3 roky
Zlomeniny kostí 10,0 %

%
7,7 %* 9,7 %
Proliferativní poruchy
endometria
0,7 % 3,4 %** 1,7 %**
Hypercholesterolemie 52,5 % 44,2 %* 40,8 %*
Návaly horka 37,6 % 41,7 %** 43,9 %**
Vaginální krvácení 6,3 % 9,6 %** 12,7 %**
* Významně méně než při monoterapii letrozolem
** Významně více než při monoterapii letrozolem
Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní do ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční nežádoucí účinky
Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby měsíců plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina
pectoris vyžadující operaci (1,0 % oproti 1,0 %); srdeční selhání (1,1 % oproti 0,6 %); hypertenze
(5,6 % oproti 5,7 %); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1 % oproti 1,9 %).


Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián
trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %);
nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,%); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,% oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kosterní nežádoucí účinky
Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem
ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v
porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl let oproti 3 rokům pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.
Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a
příbuzná léčiva: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita
endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro
nádorovou odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu
aromatázy na nadledvinkové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto
enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních
tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu
aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na
hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech
tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a
2,5 mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75 %, 78 %, resp.
%. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách
0,1 mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina
hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami
bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu byla u těchto pacientek udržována po
celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové
steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou
letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických
koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo
v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby
letrozolem denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno
jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a
mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a
testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních
pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda
syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených
letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která
byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG 1-98
BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než
000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do
jedné z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C.
tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let
následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění
období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS),
celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního
karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující
data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu
trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.
5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.
Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců
(ITT populace)


Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR(95% CI)
P
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR1
(95% CI)
P
Přežití bez
příznaků
onemocnění
(primární) -
příhody
(definované
protokolem2)



0,(0,70;
0,93)
0,

0,(0,77;
0,96)
0,Celkové
přežití
(sekundární)
Počet úmrtí


0,(0,70;
1,06)


0,(0,75;
1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální
karcinom prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli
příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii v
porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v
Tabulce 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové
přežití při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol
N=Tamoxifen
N=2459 Poměr rizika
(95% CI)
P-
hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění2

626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,Období do výskytu vzdálených
metastáz

301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,Celkové přežití (sekundární) -
úmrtí

393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,Cenzurovaná analýza DFS3

626 649 0,83 (0,74; 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3

393 419 0,81 (0,70; 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální
karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny
bez předchozího výskytu karcinomu.
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol



Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda
fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné
rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N Počet
událostí1

Poměr
rizika2

(97,5%
konfidenční
interval)

Cox model
P-hodnota

[Letrozol →] Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po
převodu / za dva roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků
onemocnění (ITT STA-R populace)

Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Počet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle
protokolu)
330 Poměr rizik1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol → Tamoxifen TamoxifenPočet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle
protokolu)
330 Poměr rizik1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40%) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s
tamoxifenem v roce 2005



Studie D2407
Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen
letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů
(L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,% v rameni s tamoxifenem.
U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby
osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila
během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.
Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s
letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V
rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a
vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.


Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více
než 5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem
prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do
skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi
randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo
kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence
karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003).
Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití
nebyl významný rozdíl: letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a
pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby.
Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol.
Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián
trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.
Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní

snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT
populace)

Medián sledování 28 měsíců Medián sledování 62 měsíců

LetrozolN=2582 Placebo
N=HR
(95% CI)hodnota P
LetrozolN=2582 Placebo
N=HR
(95% CI)Hodnota P
Přežití bez příznaků onemocněníPříhody 92 (3,6%) (6,0%)
0,(0,45;
0,76)
0,209 (8,1%) (11,1%)
0,(0,63;
0,89)
4letý poměr DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody 122 (4,7%) (7,5%)
0,(0,49;
0,78)
(13,3%)
(15,5%)
0,(0,77;
1,03)
4letý poměr DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2%) (3,6%)
0,(0,44;
0,84)
(5,5%)
(6,5%)
0,(0,70;
1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0%) (2,4%)
0,(0,56;
1,19)
236 (9,1%) (9,0%)
1,(0,95;
1,36)
Úmrtí 4 -- -- -- 2365 (9,1%) (6,6%)
0,(0,64;
0,96)
HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s
placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků
onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené
analýzy opomíjí převod podle principů ITT.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence,
vzdálené metastázy nebo kontralatarální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu
(pokud byl proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno
výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s
placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového

proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,%).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v
hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti
stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s
letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od
estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu
pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve
prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem
prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem
po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2,
M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci.
Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem
oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem
(letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu
16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině
s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení
mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených
letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná dvojitě zaslepená studie, srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s
tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu.
U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.


Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:
Tabulka 9 Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců
Proměnné Statistika LetrozolN=453 Tamoxifen
N=Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíce 6,0 měsíců
(95% CI pro medián) (8,9; 11,6 měsíců) (5,4; 6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR) 0, (95% CI pro HR) (0,62; 0,83)
P <0,Míra objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %)

Proměnné Statistika LetrozolN=453 Tamoxifen
N= (95% CI pro stupeň) (28; 36 %) (17; 25 %)
poměr
pravděpodobnosti
1, (95% CI pro poměr
pravděpodobnosti)
(1,32; 2,40)
P 0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol
nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese
byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do
progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním
pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s
viscerálními metastázami.
Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
viruálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen)
a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby
přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky
nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena
zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu
s megestrol- acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem
prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně
odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání
s megestrol-acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 %
proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma
rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky odlišná mezi letrozolem
2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než
aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a
celkového přežití (p = 0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno

proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti
98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na
rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez
ohledu na dobu jídla.


Distribuce
Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %).
Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.
Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě
ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je
proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem
při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní
metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je
relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny
izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450.

Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé
vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během
dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo
88,2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v
moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve
formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 %
letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo
dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v
rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou
1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po
jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání
dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné
uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg
(rozmezí dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg).
Po podání jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC
disproporčně k dávce. Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických
saturačních procesů. Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných
režimech dávkování (0,1-5,0 mg denně)

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24 hod. clearance

kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po
jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poruchy
funkce ledvin na farmakokinetiku letrozolu byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou
pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (CLcr)
[rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC: 10 až180 ml/min]
neprokázala statisticky významné spojení mezi plazmatickými hladinami letrozolu v
rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího
karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr nebo poruchu funkce
ledvin.
Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin vyžadována úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min).
Pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené
množství informací.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla
průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o
37 % vyšší než u zdravých pacientů, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez
poruchy funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním
podání u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci
zdravými (N=8), byla hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %.
Proto má být letrozol u pacientek se závažnou poruchou funkce jater podávána opatrně a
individuálně po zvážení rizika proti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích
nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se
objevily příznaky střední toxicity po dávce letrozolu 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až d o12 měsíců, hlavní pozorované
příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly
pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a
březostí a zvýšení preimplantačních ztrát.

V in vivo ani v in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly
souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách
letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.
Ve studii karcinogenity u myší v délce 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou
souvisejících nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v závislosti
na dávce pozorováno zvýšení výskytu benigních granulózotekálních nádorů vaječníku.
Předpokládá se, že výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a
zvýšenou produkcí luteinizačního hormonu (LH) v důsledku nízké hladiny cirkulujících
estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u
březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních

malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla
zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek
farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body
4.3 a 4.6).
Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí
s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na
zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
kukuřičný škrob
magnesium-stearát
monohydrát laktosy
koloidní bezvodý oxid křemičitý
sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)

Potahová vrstva tablety
Potahová soustava Opadry II 85F32723 žlutá obsahující:
žlutý oxid železitý (E172)
makrogol oxid titaničitý (E171)
mastek
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
polyvinylalkohol
hlinitý lak tartrazinu (E102)

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Průhledný PVC/PVdC/Al blistr, krabička

Velikost balení: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 a 100 potahovaných tablet.
Nemocniční balení: 50 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nizozemsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/288/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 11.