LEPTOPROL - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leptoprol 5 mg implantát v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden implantát obsahuje 5 mg leuprorelinu (jako leuprorelin-acetát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Implantát v předplněné injekční stříkačce

Biodegradabilní bílá až slabě nažloutlá tyčinka válcovitého tvaru (délka 10 mm) v předplněné
injekční stříkačce.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Paliativní léčba pacientů s pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prostaty.
• Léčba lokálně pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty, souběžně nebo
po radioterapii.
• Léčba lokalizovaného, hormonálně dependentního karcinomu prostaty u pacientů se
středním až vysokým profilem rizika v kombinaci s radioterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Indikace k léčbě má být stanovena a monitoring dlouhodobé léčby prováděn pod dohledem lékaře se
zkušeností s onkologickou léčbou.

Doporučená dávka je jednorázová dávka 5 mg přípravku Leptoprol každé 3 měsíce.
Pokud je ve výjimečných případech aplikace odložena až o 4 týdny, nemá to u většiny pacientů vliv
na terapeutický účinek (viz bod 5.2).

Zvláštní skupiny pacientů
Není nutná žádná úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater, nebo u starších
pacientů.

Pediatrická populace

Přípravek Leptoprol je kontraindikován u dětí a dospívajících, viz bod 4.3.



Přípravek Leptoprol se může použít jako neoadjuvantní a adjuvantní léčba v kombinaci
s radioterapií u lokálně pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty a u
lokalizovaného karcinomu prostaty u pacientů se středním až vysokým rizikovým profilem.

Způsob podání
Přípravek Leptoprol musí být připravován a podáván pouze zdravotnickými pracovníky, kteří jsou
seznámeni s těmito postupy.

Jeden implantát se injikuje podkožně do přední břišní stěny.
Před injekcí lze aplikovat lokální anestetikum.

Doporučuje se, aby aplikace antiandrogenu jako podpůrné terapie byla zahájena asi 5 dní před
zahájením terapie přípravkem Leptoprol (viz bod 4.4).

Návod k použití
Přečtěte si pozorně tento návod, jelikož se aplikátor, který je dodáván s tímto léčivem, může lišit
od ostatních, které jste dříve používal.

1. Dezinfikujte místo injekce na přední straně břicha pod linií pupku.


2. Vyjměte aplikátor ze sterilního vaku a zkontrolujte, že implantát je viditelný ve své schránce (viz
oblast v rámečku). Pro ověření si aplikátor prohlédněte proti světlu nebo jím jemně zatřepejte.






3. Píst aplikátoru vytáhněte úplně dozadu, dokud v druhém okénku neuvidíte plnou čáru.

Prosím pozor: píst lze posouvat dopředu k injikaci implantátu pouze tehdy, pokud byl předtím
vytažen úplně dozadu!


4. Sejměte kryt z jehly.




5. Jednou rukou držte tělo aplikátoru. Druhou rukou vytvořte kožní řasu na přední břišní stěně
pacienta pod linií pupku. Viz obrázek. S otvorem jehly směřujícím nahoru zaveďte celou
jehlu. Jehlu zaveďte pod mírným úhlem, téměř paralelně s kůží, do podkožní tkáně.




6. Aplikátor opatrně vytáhněte asi o 1 cm zpět. Tím se vytvoří punkční kanál pro implantát.

7. Injikujte implantát do punkčního kanálu tak, že píst zatlačíte zcela dopředu, až zapadne na své
místo a ozve se kliknutí.





8. Jehlu vytáhněte. Abyste se přesvědčil(a), že byl implantát injikován správně, zkontrolujte, že na
hrotu jehly je vidět světle modrý konec pístu.




Na začátku používání a po 3 měsících používání přípravku Leptoprol se musí stanovit sérové hladiny
jak PSA, tak testosteronu. Karcinom prostaty je citlivý na androgeny, pokud jsou po 3 měsících
koncentrace testosteronu na kastračních hladinách (≤ 0,5 ng/ml), a pokud došlo k poklesu hodnoty
PSA. Lze pozorovat výrazný časný pokles hodnoty PSA (přibližně 80 % výchozí hodnoty) jako
dobrý prognostický indikátor dlouhodobé odpovědi na snížení hladin androgenů. Poté je indikována
hormonální ablativní léčba (např. přípravek Leptoprol).

Pokud u pacientů se supresí testosteronu zůstávají hodnoty PSA nezměněny nebo pokud došlo
k jejich vzestupu, je karcinom prostaty na androgeny necitlivý. V takových případech není
pokračování v hormonální ablativní léčbě vhodné.



Pokud však pacient vykázal klinickou odpověď (např. zmírnění bolesti a symptomů dysurie,
zmenšení prostaty), je nutno zvážit, zda výsledky nebyly falešně negativní. V těchto vzácných
případech je nutno v podávání přípravku Leptoprol pokračovat další 3 měsíce a hodnoty PSA změřit
znovu; pacient musí být navíc velmi pečlivě sledován, pokud jde o klinické symptomy.
Léčba pokročilého, hormonálně závislého karcinomu prostaty přípravkem Leptoprol je obecně terapií
dlouhodobou.

V klinických studiích bylo prokázáno, že u lokálně pokročilého hormonálně dependentního
karcinomu prostaty v kombinaci s radioterapií má být upřednostněna androgen-deprivační léčba
v délce trvání 3 roky před léčbou v délce trvání 6 měsíců (viz bod 5.1). Doporučená délka trvání
androgen-deprivační terapie v léčebných doporučeních pro pacienty klinického stadia T3–T4, kteří
podstupují radioterapii, je 2–3 roky.

U lokalizovaného karcinomu prostaty se středním rizikovým profilem se doporučuje kombinace
radioterapie s androgen-deprivační léčbou LHRH agonisty v délce trvání 4 až 6 měsíců, zatímco u
pacientů s vysokým rizikovým profilem v délce trvání 2 až 3 roky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
jiná LHRH analoga.

Potvrzená hormonální independence karcinomu.

Přípravek Leptoprol je kontraindikován u žen a pediatrických pacientů.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty s hypertenzí je nutno pečlivě sledovat.

U pacientů léčených LHRH agonisty, jako je přípravek Leptoprol, je zvýšené riziko rozvoje deprese
(která může být i závažná). Pacienti musí být o tomto riziku informováni a v případě výskytu
depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem.

Byly pozorovány alergické a anafylaktické reakce. Zahrnují jak lokální reakce v místě injekce, tak
systémové příznaky.

Po uvedení přípravku na trh byla zaznamenána hlášení záchvatů křečí u pacientů s epilepsií, záchvaty
křečí nebo predispozičními faktory nebo bez nich v anamnéze, kteří byli léčeni leuprorelin acetátem.

Po chirurgické kastraci přípravek Leptoprol nevyvolává žádné další snížení koncentrace testosteronu.

S ohledem na krátkodobý vzestup sérových koncentrací testosteronu na začátku léčby, což může
dočasně zesílit určité příznaky onemocnění, je nutno během prvních týdnů léčby pacienty s rizikem
neurologických komplikací, metastáz do míchy a obstrukce močových cest stále sledovat, a to pokud
možno jako hospitalizované pacienty.

V počáteční fázi léčby je nutno zvážit dodatečné podávání vhodného antiandrogenu, aby se zmírnily
případné následky počátečního výrazného vzestupu testosteronu a zhoršení klinických symptomů.

Terapeutický úspěch je nutno pravidelně sledovat (zejména při prokázané progresi navzdory příslušné


léčbě) prostřednictvím klinických vyšetření (digitální rektální vyšetření prostaty, ultrazvuk, scintigrafie
skeletu, počítačová tomografie) a kontrolováním fosfátů a/nebo prostatického specifického antigenu
(PSA) a sérových koncentrací testosteronu.

Hypogonadismus vyskytující se během dlouhodobé léčby LHRH analogy a/nebo při orchiektomii může
vést k osteoporóze se zvýšeným rizikem fraktur, přičemž vznik osteoporózy je výraznější po
orchiektomii, kdy jsou zvýšeny hladiny kortisolu, než po podávání LHRH analogů. U vysoce
ohrožených pacientů může demineralizaci kostí zabránit dodatečné podávání bisfosfonátu.

U některých pacientů léčených LHRH analogy byla hlášena změna glukózové tolerance. Diabetici musí
být během léčby přípravkem Leptoprol velmi pečlivě sledováni.

Androgen-deprivační terapie může prodlužovat QT interval.
Před zahájením léčby přípravkem Leptoprol by měl lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika
torsade de pointes. u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u
pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Idiopatická intrakraniální hypertenze
U pacientů, kterým byl podáván leuprorelin, byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze
(pseudotumor cerebri). Pacienty je třeba upozornit na známky a příznaky idiopatické intrakraniální
hypertenze, mimo jiné silnou nebo recidivující bolest hlavy, poruchy vidění a tinitus. Dojde-li k výskytu
idiopatické intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení leuprorelinu.

Pozor by si měli dávat aktivně sportující pacienti, protože přípravek Leptoprol obsahuje látku, která
může způsobovat pozitivní výsledek při dopingové kontrole.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné interakční studie.

Kvůli souvislosti androgen-deprivační terapie a prodlužení QT intervalu by měla být pečlivě zvážena
souběžná léčba přípravkem Leptoprol s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT
interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např.
chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon,
moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Leptoprol je určen k používání pouze u mužů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tento léčivý přípravek může změnit reaktivitu v takovém rozsahu, dokonce i když je používán, jak bylo
zamýšleno, že je narušena schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je to z důvodu únavy, která se může
vyskytnout u některých pacientů, zejména na začátku léčby, což může být také zapříčiněno základním
nádorovým onemocněním. Toto platí ještě ve větším rozsahu při kombinaci s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejdříve je normální krátkodobý vzestup sérové koncentrace testosteronu, který může dočasně zhoršit
určité symptomy onemocnění (kostní bolest nebo zhoršení kostní bolesti, obstrukce močového ústrojí
a její následky, komprese míchy, svalová slabost v nohou, lymfatický edém). Toto zhoršení příznaků
normálně ustupuje spontánně bez nutnosti přerušit léčbu přípravkem Leptoprol.

Nežádoucí účinky se mohou objevit z důvodu nedostatku pohlavních hormonů.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

Nežádoucí účinky jsou uvedeny na základě tříd orgánových systémů a MedDRA konvence četnosti
výskytu nežádoucích účinků:
Velmi časté: ≥Časté: ≥1/100,
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
imunitního
systému
Generalizo
vané
alergické
reakce
(horečka,
svědění,
eozinofilie,
kožní
vyrážka)
Anafylaktic
ké reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížení
chuti k
jídlu,
zvýšení
chuti k jídlu
Změny v
diabetickém
metabolické
m stavu
(zvýšení
nebo snížení
hodnot
krevního
cukru)

Psychiatrické
poruchy
Změny
nálady,
deprese;
poruchy
spánku



Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy,
parestezie
Vertigo,
tranzitorní
dysgeuzie
Jako u
jiných LP z
této třídy
byla
zaznamená
na hlášení
velmi
vzácných
případů
apoplexie
hypofýzy
po
úvodním
podání
leuprorelin
u u
pacientů s
adenomem
hypofýzy
Křeče,
idiopatická
intrakraniál
ní
hypertenze
(pseudotum
or cerebri)
(viz bod
4.4)
Srdeční
poruchy
Prodloužení
QT
intervalu
(viz body
4.4 a 4.5)
Cévní
poruchy
Návaly
horka
Změny
krevního
tlaku
(hypertenze
nebo
hypotenze),
trombóza

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
embolie
Intersticiáln
í plicní
onemocněn
í
Gastrointestin
ální poruchy
Nauzea/
zvracení
Průjem
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Suchá kůže
nebo
sliznice,
noční
pocení
Alopecie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Kostní
bolest
Bolest
kloubů
a/nebo zad,
myastenie
Deminerali
zace kostí
(viz bod
4.4)
Poruchy
ledvin a
močových cest
Nykturie,
dysurie,
polakisurie
Retence
moči



Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
Snížení
nebo ztráta
libida a
sexuální
potence,
zmenšení
velikosti
varlat
Gynekomas
tie
Bolest
varlat

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zvýšené
pocení;
reakce v
místě
vpichu,
např.
zarudnutí,
bolest,
otok,
svědění,
které se
obvykle
zmírní i při
pokračující
léčbě
Únava,
periferní
edém

Vyšetření Nárůst
tělesné
hmotnosti
Úbytek
tělesné
hmotnosti,
vzestup
hladin
LDH,
transamináz
(ALT,
AST),
gamma-GT
a alkalické
fosfatázy,
který
zároveň
může být
projevem
základního
onemocněn
í


Existují poregistrační hlášení intersticiální pneumonie, zejména v Japonsku.

Zvláštní poznámky
Odpověď na léčbu přípravkem Leptoprol lze sledovat měřením sérových koncentrací testosteronu,
kyselé fosfatázy a PSA (prostatický specifický antigen). Hladiny testosteronu se při zahájení léčby
zpočátku zvýší, nicméně za 2 týdny poklesnou. Po 2 až 4 týdnech jsou dosažené koncentrace


testosteronu srovnatelné s koncentracemi pozorovanými po bilaterální orchiektomii, přičemž poté
zůstávají po celou dobu léčby konstantní.

V počáteční fázi léčby se mohou objevit přechodná zvýšení hladin kyselé fosfatázy. Normálních
hladin nebo hladin blížících se normálu se obvykle opět dosáhne po pár týdnech.

Ve vzácných případech se vyskytly abscesy v místě vpichu injekce. V jednom případě výskytu
abscesu byla pozorována nepřiměřená absorpce leuprorelinu z depotní lékové formy, proto by
v takových případech měly být monitorovány hladiny testosteronu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Doposud nebyly pozorovány žádné příznaky předávkování.

Dokonce i při dávkách až do 20 mg leuprorelin-acetátu denně v průběhu 2 let, tak jak to bylo v případě
prvních klinických studií, nebyl pozorován žádný další nebo nový nežádoucí účinek, který by se lišil
od těch po každodenním podávání 1 mg nebo tříměsíčním podávání 11,25 mg.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony a příbuzné látky, analoga gonadotropin-releasing hormonu
ATC kód: L02AE
Leuprorelin-acetát, léčivá látka obsažená v přípravku Leptoprol, je syntetickým analogem přirozeně
se vyskytujícího hypothalamického "uvolňujícího faktoru" LHRH, který řídí uvolňování
gonadotropních hormonů LH (luteinizační hormon) a FSH (folikuly stimulující hormon) z předního
laloku hypofýzy. Tyto hormony dále stimulují syntézu pohlavních steroidů.
Narozdíl od fyziologického LHRH, který se z hypothalamu uvolňuje pulzním způsobem, leuprorelin-
acetát - rovněž známý jako LHRH agonista - blokuje receptory LHRH v hypofýze během dlouhodobé
léčby trvale, a po počáteční krátkodobé stimulaci vede k jejich down regulaci. Výsledkem je
reverzibilní útlum uvolňování gonadotropinů z hypofýzy s následným poklesem koncentrací
testosteronu.
Koncentrace testosteronu je snížena, a to ve svém důsledku ovlivňuje růst nádorové tkáně prostaty,
který je normálně stimulován dihydrotestosteronem, který se vytváří redukcí testosteronu
v prostatických buňkách.

Kontinuální podávání leuprorelin-acetátu vede k poklesu počtu a/nebo citlivosti (tzv. "down regulace")
receptorů v hypofýze, a v důsledku toho k poklesu koncentrací LH, FSH a DHT. Během tohoto
procesu se hladina testosteronu sníží na kastrační úroveň.

Antiandrogenní účinek a inhibice růstu karcinomů prostaty byly rovněž prokázány ve studiích na
zvířatech.



Podle preklinických a klinických studií měsíční léčba leuprorelin-acetátem po počáteční stimulaci
inhibuje uvolňování gonadotropinů.

U člověka subkutánní podání leuprorelin-acetátu způsobuje počáteční zvýšení LH (luteinizační
hormon) a FSH (folikuly stimulující hormon), což se vyznačuje přechodným zvýšením koncentrací
testosteronu a dihydrotestosteronu.

Jelikož bylo v ojedinělých případech během prvních 3 týdnů pozorováno krátkodobé symptomatické
zhoršení onemocnění, má se u mužů s karcinomem prostaty zvážit adjuvantní podávání antiandrogenů.

Naproti tomu dlouhodobá léčba leuprorelin-acetátem způsobuje pokles koncentrací LH a FSH u všech
pacientů; koncentrace androgenů u mužů dosahují podobné úrovně, jako u mužů po bilaterální
orchiektomii. Tyto změny se obvykle objeví 2 až 3 týdny po začátku léčby a po celou dobu léčby
přetrvávají. Z tohoto důvodu lze pomocí leuprorelin-acetátu zjišťovat hormonální citlivost karcinomů
prostaty a případnou terapeutickou hodnotu orchiektomie. Pokud je to nezbytné, může se orchiektomie
nahradit každoměsíčním podáváním leuprorelin-acetátu. Do této doby se dařilo udržovat kastrační
hladiny testosteronu po kontinuálním podávání leuprorelin-acetátu po dobu 5 let.

Klinická účinnost
V multicentrické, randomizované studii fáze III s leuprorelin-acetátem bylo hodnoceno 263 pacientů
s lokálně pokročilým karcinomem prostaty ve stádiích T3-T4 nebo pT3, N0, M0.
133 pacientů bylo léčeno kombinací radioterapie a androgen-deprivační léčby a 130 pacientů pouze
androgen-deprivační léčbou leuprorelin-acetátem po dobu 3 let.
Podle ASTRO (Phoenix kritéria) přežití bez progrese po dobu 5 let bylo 60,9 % (64,7 %) u
kombinované terapie v porovnání s 8,5 % (15,4 %) ve skupině se samotnou hormonální léčbou (p =
0,0001; [p = 0,0005]).
Podle ASTRO kritérií, riziko progrese bylo 3,8krát vyšší ve skupině se samotnou hormonální léčbou
(95% CI [2,17; 6,49]).
Medián klinického nebo biochemického přežití bez progrese podle ASTRO kritérií byl 641 dní (95%
CI [626; 812]) ve skupině léčené pouze hormonální léčbou versus 2 804 dny (95% CI [2 090; –]; p <
0,0001) ve skupině s kombinovanou léčbou.
Nebyly žádné statisticky významné rozdíly týkající se lokoregionální progrese (HR 3,6 [95% CI {1,9;
6,8}; p < 0,0001]), metastatické progrese (p < 0,018) a přežití bez metastáz (p = 0,018) ve skupině
s kombinovanou léčbou v porovnání se skupinou se samotnou androgen-deprivační léčbou.

Následující studie ukazují, že kombinovaná léčba s LHRH analogy je také superiorní oproti samotné
radioterapii u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty.
Do randomizované studie RTOG 85-31 bylo zahrnuto 977 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem
prostaty ve stádiu T1-T3 s metastázami v lymfatických uzlinách, extrakapsulárním šířením nebo
infilatrací karcinomu prostaty do semenných váčků.
488 pacientů podstoupilo kombinaci radioterapie s dlouhodobou androgen-deprivační léčbou
goserelinem a 489 pacientů podstoupilo pouze radioterapii.
Výsledky jasně ukazuji, že je kombinovaná léčba superiorní oproti samotné radioterapii.
10leté přežití bez progrese bylo 37 % versus 23 % (p < 0,001); přežití bez progrese s hodnotou PSA <
1,5 ng/ml bylo 31 % versus 9 %, lokální recidiva se objevila u 23 % versus 38 % (p < 0,0001) a
progrese s metastázami se objevila u 24 % versus 39 % (p < 0,0001).
Celkové přežití bylo 49 % versus 39 % (p = 0,002) a mortalita související s daným onemocněním byla
16 % versus 22 % (p = 0,0052).

Superiorita kombinace radioterapie s androgen-deprivační léčbou LHRH analogy v porovnání se
samotnou radioterapií u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty se středním profilem rizika
byla prokázána v následující klinické studii.



Randomizovaná klinická studie RTOG 94-08 fáze III byla provedena u pacientů s lokalizovaným
karcinomem prostaty ve stádiu T1b, T1c, T2a nebo T2b a s hodnotou PSA ≤ 10 ng/ml.
Podskupina pacientů se středním profilem rizika definována podle Gleason skóre 6 v kombinaci
s hodnotou PSA v rozmezí od > 10 ng/ml do 20 ng/ml nebo se stádiem T2b zahrnovala 524 pacientů
ve skupině s krátkodobou androgen-deprivační léčbou trvající 4 měsíce (2 měsíce před a 2 měsíce
v kombinaci s radioterapií) a 544 pacientů ve skupině se samotnou radioterapií.
V podskupině se středním profilem rizika byla skupina, která podstoupila kombinaci radioterapie a
androgen-deprivační léčby goserelinem nebo leuprorelin-acetátem, superiorní v porovnání se
skupinou, která podstoupila pouze radioterapii.

Celkové přežití po 10 letech bylo 61 % versus 54 % (poměr rizik 1,23, 95% CI [1,02-1,49; p = 0,03]).
Mortalita související s daným onemocněním byla 3 % versus 10 % (poměr rizik 2,49, 95% CI [1,4,11; p = 0,004]) a biochemická progrese byla 28 % versus 45 % (poměr rizik 1,79, 95% CI [1,2,21; p < 0,001]).

Použití u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty s vysokým profilem rizika je založeno na
publikovaných klinických studiích radioterapie v kombinaci s LHRH agonisty včetně leuprorelin-
acetátu.
Klinické údaje byly publikovány v pěti klinických studiích, které všechny jasně ukazují výhodu
kombinace radioterapie s LHRH-agonisty (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG a D’Amico et al.,JAMA 2004). Jednoznačné rozlišení studované populace pro indikaci lokálně
pokročilého karcinomu prostaty a lokalizovaného karcinomu prostaty s vysokým profilem rizika
nebylo možné.
Klinické údaje ukazují, že radioterapie s následnou 3letou androgen-deprivační léčbou má být
upřednostněna před radioterapií s následnou 6měsíční androgen-deprivační terapií.

Doporučená délka trvání androgen-deprivační terapie v klinických doporučeních pro pacienty se
stadiem T3–T4 je 2–3 roky.

U pacientů s metastatickým, kastračně-rezistentním karcinomem prostaty byla prokázána výhoda
použití další látky jako jsou inhibitory syntézy androgenů (např. abirateron-acetát), antiandrogeny
(např. enzalutamid), taxany (např. docetaxel nebo paklitaxel) nebo radioterapeutické látky (např.
Radium-223) k LHRH agonistům, jako je leuprorelin-acetát.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Léčivá látka, leuprorelin-acetát, se kontinuálně uvolňuje z polymeru kyseliny mléčné po dobu až dní (26 týdnů) po injikaci biodegradovatelného implantátu přípravku Leptoprol. Polymer se
absorbuje stejným způsobem jako chirurgický šicí materiál.

Během 2 hodin po subkutánní aplikaci jedné dávky přípravku Leptoprol byly naměřeny maximální
sérové koncentrace leuprorelinu dosahující 5216 pg/ml (5,2 ng/ml).

AUC během 3měsíční léčby přípravkem Leptoprol byla 32,4 ng/ml*d.
Detekovatelné hladiny v séru jsou přítomny po dobu až 182 dní (26 týdnů) po podání.

Distribuční objem leuprorelinu u mužů je 36 litrů; celková clearance je 139,6 ml/min.

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater byly hladiny leuprorelinu v rozmezí hladin
pozorovaných u pacientů se zdravými ledvinami nebo játry. U některých pacientů s chronickým
selháním ledvin byly naměřeny vyšší sérové hladiny leuprorelinu. Toto zjištění se však nezdá být
klinicky nijak relevantní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické studie přípravku Leptoprol prokázaly účinky na reprodukční orgány, které byly
očekávány na základě známých farmakologických vlastností leuprorelinu.

Kancerogenita
U potkanů byl po subkutánní injekci dávek 0,6 až 4 mg/kg/den po dobu 12 a 24 měsíců pozorován na
dávce závislý vzestup adenomů hypofýzy. U myší nebyl za 24 měsíců žádný takový účinek
pozorován.

Mutagenita
In vitro a in vivo studie leuprorelin-acetátu zaměřené na detekci genetických a chromosomálních
mutací neposkytly žádné důkazy mutagenního potenciálu.

Reprodukční toxicita
Ve studiích reprodukční toxicity na králících byla pozorována zvýšená fetální mortalita a snížená
hmotnost plodů. Účinky na fetální mortalitu jsou předpokládaným důsledkem farmakodynamického
účinku této látky.

Lokální snášenlivost
Neklinické studie na psech a králících odhalily dobrou lokální snášenlivost přípravku Leptoprol.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina polymléčná

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jednorázová polykarbonátová předplněná injekční stříkačka s pístem z akrylonitril-butadien-styren
kopolymeru a s jehlou, hermeticky uzavřená ve vaku z polyethylen tereftalát/Al/PE kompositní
fólie.

Velikosti balení:1x1 implantát s leuprorelinum 5 mg (jako leuprorelini acetas)
2x1 implantát s leuprorelinum 5 mg (jako leuprorelini acetas)
3x1 implantát s leuprorelinum 5 mg (jako leuprorelini acetas)
5x1 implantát s leuprorelinum 5 mg (jako leuprorelini acetas)



Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/076/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 7.