FULVESTRANT REDDY - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Reddy 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 5 ml obsahuje 250 mg fulvestrantu. Jeden ml injekčního
roztoku obsahuje 50 mg fulvestrantu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 500 mg 96% ethanolu (alkoholu), 500 mg benzylalkoholu, mg benzyl-benzoátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý až žlutý, viskózní roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fulvestrant je indikován:
• v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními
receptory u postmenopauzálních žen:
- které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
- při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi
onemocnění při léčbě antiestrogeny.
• v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u žen
s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální růstový
faktor (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen, má být kombinovaná léčba s palbociklibem doprovázena podáváním
agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé ženy (včetně starších žen)

Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od úvodní
dávky.

Pokud se fulvestrant používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si, prosím, též souhrn údajů o přípravku
pro palbociklib.

Před zahájením léčby kombinací fulvestrantu a palbociklibu a během trvání léčby mají být pre-
/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické praxe.

Zvláštní skupina pacientek
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba žádná úprava dávky (clearance
kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla bezpečnost a účinnost
hodnocena (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u těchto pacientek je třeba postupovat s opatrností (viz bod
4.4).

Porucha funkce jater
Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož
však může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat fulvestrant s opatrností. U
pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fulvestrantu u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje
jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení pro dávkování.

Způsob podání
Fulvestrant má být podáván jako dvě 5ml injekce a aplikován pomalu intramuskulárně (1-2 minuty/injekce),
po jedné injekci do každé hýždě (gluteální oblast).

Při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího
nervu, třeba opatrnosti.

Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat fulvestrant s opatrností (viz
body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat fulvestrant s opatrností při léčbě pacientek s
krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilým karcinomem prsu se často vyskytly tromboembolické příhody, které byly pozorovány v
klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Při předepisování fulvestrantu rizikovým pacientkám je
třeba na to brát ohled.

Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny v místě aplikace nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující
ischias, neuralgii, neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce fulvestrantu v
dorsoglutealní oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body 4.a 4.8).

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu působení
fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány u
pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Pokud je fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku pro palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na
stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.

Pediatrická populace

Fulvestrant se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť nebyla stanovena bezpečnost a účinnost
u této skupiny pacientek (viz bod 5.1).

Pomocné látky
Ethanol
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné předplněné injekční stříkačce. Množství
v jedné dávce (dvě předplněné injekční stříkačky) tohoto léku odpovídá 25 ml piva nebo 10 ml vína. Není
pravděpodobné, že by množství alkoholu v tomto léku mělo vliv na dospělé. Alkohol v tomto léku může
změnit účinky jiných léků.

Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg benzylalkoholu v jedné předplněné injekční stříkačce.
Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. Vysoké objemy mají být používány s opatrností a pouze v
nezbytných případech, zejména u subjektů s poruchou funkce jater nebo ledvin kvůli riziku akumulace a
toxicity (metabolická acidóza).

Benzyl-benzoát
Tento léčivý přípravek obsahuje 750 mg benzylbenzoátu v předplněné injekční stříkačce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje
CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor
CYP3A4) neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým je
podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby fulvestrantem a ještě 2 roky
po podání poslední dávky.

Těhotenství
Fulvestrant je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové
intramusklulární dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3).

Dojde-li v průběhu podávání fulvestrantu k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku
pro plod a potenciálním riziku potratu.

Kojení
V průběhu léčby fulvestrantem musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do mateřského
mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k možnosti
závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno (viz
bod 4.3).


Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu
léčby fulvestrantem však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení nebo obsluze strojů
předběžné opatrnosti u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií a
spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii, byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nausea a zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST,
ALP).

V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě souhrnné analýzy
bezpečnostních dat ze studií, které porovnávají fulvestrant 500 mg s fulvestrantem 250 mg [CONFIRM
(studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER 2 (studie D6997C00006) a NEWEST
(studie D6997C00003)] nebo ze samostatné studie FALCON (studie D699BC00001), která srovnávala
Fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg. Tam, kde se liší frekvence výskytu ve studii FALCON a v souhrnné
analýze bezpečnostních dat, je uvedena nejvyšší frekvence. Frekvence uvedené v tabulce 1 jsou založeny na
všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení kauzality ze strany zkoušejícího. Medián
trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg podle souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a studii
FALCON) byl 6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů (SOC).
Frekvence jsou definované podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Snížení počtu trombocytůe
Poruchy imunitního systému Velmi časté Hypersenzitivní reakcee
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexiaa
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horkae
Časté Žilní tromboembolismusa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT, AST,
ALP)a
Časté Zvýšená hladina bilirubinua
Méně časté Selhání jaterc, f, hepatitidaf, zvýšená
hladina gama-GTf
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážkae (rash)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů a muskuloskeletální
bolestd
Časté Bolest zada
Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté Vaginální krváceníe
Méně časté Vaginální moniliázaf, leukoreaf
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Asteniea, reakce v místě injekceb
Časté Periferní neuropatiee, ischiase
Méně časté Krvácení v místě aplikacef, hematom v
místě aplikacef, neuralgiec, f
a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem k probíhajícímu
onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě
aplikace, ischias, neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2,
NEWEST). Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro
odhad bodu. Ten je vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních klinických studiích),
což odpovídá kategorii frekvence „méně časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň
jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka anastrozolu
ve studii fáze 3 FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest,
byl 65 (31,2 %) a 48 (24,1 %) v rameni s fulvestrantem, resp. anastrozolem. Ze 65 pacientek v rameni s
fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během prvního
měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky nehlásily
nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení léčby nebo vysazení
léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích
získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %)
nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem byly
neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a zvracení.
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anemie,
zvýšení AST, trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem a 4,8 měsíce
v rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni s fulvestrantem +
palbociklibem byl 10,8 měsíce.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)

Třída orgánových systémů
Frekvence
Preferovaný termína
fulvestrant + palbociklib (n =
345)
fulvestrant + placebo (n
= 172)
Všechny stupně
n (%)
Stupeň ≥ 3 n
(%)
Všechny
stupně n
(%)
Stupeň ≥ n (%)
Infekce a infestace
Velmi časté
Infekceb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté
Neutropeniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5) Leukopenied 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
Anemiee 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Trombocytopenief 88 (25,5) 10 (2,9) 0 Méně časté
Febrilní neutropenie 3 (0,9) 3 (0,9) 0 Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté
Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté
Dysgeusie 27 (7,8) 0 6 (3,5) Poruchy oka
Časté
Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) 0 2 (1,2) Rozmazané vidění 24 (7,0) 0 3 (1,7) Suché oko 15 (4,3) 0 3 (1,7) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté
Epistaxe 25 (7,2) 0 4 (2,3) Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
Stomatitidag 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) Průjem 94 (27,2) 0 35 (20,3) 2 (1,2)
Zvracení 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
Vyrážkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) Časté
Suchá kůže 28 (8,1) 0 3 (1,7) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
Únava 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8) Časté
Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Vyšetření
Velmi časté
Zvýšení AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)
Časté
Zvýšení ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; n = počet pacientek, NA = nelze určit
aPreferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocitů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět
sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní
vyrážka, papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290 (84,%) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena neutropenie
stupně 3 a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni
s fulvestrantem + placebem (n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně. V
rameni s fulvestrantem a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl dní. Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s
palbociklibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, je na místě
symptomatické léčba předávkování. Studie na zvířatech předpokládají, že kromě účinků přímo nebo nepřímo
závislých na antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz
bod 5.3).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem.
Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům
podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací“ proteinu estrogenového receptoru.

Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně
snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k
významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku.
Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než
fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost v pokročilé rakovině prsu
Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly na adjuvantní endokrinní
léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pro pokročilé onemocnění, byla provedena
klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě
antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě inhibitory
aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s
fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové
sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti
(CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární
parametry účinnosti ze studie CONFIRM
Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
(n=362)
Fulvestrant
250 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg
Poměr rizik (HR) 95% CI Hodnota p
PFS K-M medián
v měsících;
poměr rizik

Všechny pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68 ; 0,94 0,- podskupina AE (n = 423) 8,6 5,8 0,76 0,62 ; 0,94 0,- podskupina AI (n = 313)a 5,4 4,1 0,85 0,67 ; 1,08 0,OSb K-M
medián
v měsících;
poměr rizik

Všechny pacientky 26,4 22,3 0,81 0,69 ; 0,96 0,016c
- podskupina AE (n = 423) 30,6 23,9 0,79 0,63 ; 0,99 0,038c
- podskupina AI (n = 313)a 24,1 20,8 0,86 0,67 ; 1,11 0,241c
Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
(n=362)
Fulvestrant
250 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami
(Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg)
Absolutní rozdíl v
%
95% CI
ORRd % pacientek
s OR;
absolutní
rozdíl

Všechny pacientky 13,8 14,6 -0,8 -5,8 ; 6,3
- podskupina AE (n = 296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2 ; 9,3
- podskupina AI (n = 205) a 7,3 8,3 -1,0 -5,5 ; 9,8

CBRe % pacientek
s CB; %
pacientek s
CB;
absolutní
rozdíl v %


Všechny pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
- podskupina AE (n = 296) 52,4; 45,1 7,3 -2,2; 16,6
- podskupina AI (n = 313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15,2
a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny.
Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při
50% úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s
měřitelným onemocněním při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině užívající fulvestrant 500 mg
a 261 pacientek ve skupině užívající fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu
> 24 týdnů.

PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: míra klinické
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti,
AI: inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí multicentrická klinická studie fáze 3 s
fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým
nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď
fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí
chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím
podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový
parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek
(87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na
začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro
pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (95 %
CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině pacientek
s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s fulvestrantem ve
srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na
obrázku 1.


10
Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových sekundárních
cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace “Intent-To-Treat”) -
studie FALCON

fulvestrant 500 mg
(n = 230)
anastrozol 1 mg
(n = 232)
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)
PFS poměr rizik (95 % CI) a
hodnota p
HR 0,797 (0,637 – 0,999)
p = 0,Medián PFS [měsíce (95% CI)] 16.6 (13.8, 21.0) 13.8 (12.0, 16.6)
Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)
OS poměr rizik (95 % CI) a
hodnota p
HR 0,875 (0,629 – 1,217)
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)
ORR poměr rizik (95 % CI) a
hodnota p
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medián trvání odpovědi (měsíce) 20,0 13,CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)
CBR poměr rizik (95 % CI) a
hodnota p
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) – studie FALCON



Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s
pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní
léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %)
populace ve studii mělo karcinom prsu s pozitivitou estrogenového receptoru. V těchto studiích byla
11
porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s podáváním 1 mg
anastrozolu (inhibitor aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný
jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma
léčenými skupinami nebyly u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly.
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese.
Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly
fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že
hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt
objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba
přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených
anastrozolem. Hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až
1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u
žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo
metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení
adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého onemocnění,
bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do ramene s
fulvestrantem a placebem a stratifikovány podle dokumentované citlivosti na předchozí hormonální léčbu,
stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních
metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s
pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v krátkodobém horizontu
ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky
[pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s 50 % postižením jater), nebyly
způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčébnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v
rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bělošek, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0,60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno
více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové
parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti,
jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS
a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
12

palbociklib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 randomizovaných pacientek). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). V rameni placebo + fulvestrant dostávalo
15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po progresi
onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v
tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent To
Treat”)

Aktualizovaná analýza (podle údajů z 23. října 2015)
fulvestrant a palbociklib
(n = 347)
fulvestrant a placebo
(n = 174)
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Poměr rizik (95% CI)
a hodnota p
0,497 (0,398; 0,620),
p <0,Sekundární cílové parametry
OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (měřitelné
onemocnění) [% (95% CI)]
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Poměr rizik (95% CI) a
hodnota p†
0,814 (0,644; 1,029)
p=0,0429†*
CBR = míra klinické prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientek; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích
podle RECIST 1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na
předchozí endokrinní terapii podle randomizace.


Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace ”Intent
To Treat”) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)
13

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno
ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími charakteristikami.
Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po menopauze (HR 0,[95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]), a s
neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u
metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]),
(HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28;
1,22]) linie léčby.


















14
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie
PALOMA3 (podle údajů z 13. dubna
FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez
viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studii
PALOMA3 (populace ”Intent To Treat”)

Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
fulvestrant a
palbociklib
(n = 206)
fulvestrant a
placebo
(n = 105)
fulvestrant a
palbociclib
(n = 141)
fulvestrant a
placebo
(n = 69)
OR [% (95% CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, medián
[měsíce (rozmezí)]
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientek; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 Evropské
organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23).
Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v rameni s
fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.
15

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p
< 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie na zdravých ženách po přechodu, léčených 20 μg ethinylestradiolu denně,
prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria v
menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek s
karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při
srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg
nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem
prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune Albright Syndromem (MAS). Pediatrické
pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala
odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení
rychlosti stárnutí kostí. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly
konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové
bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a
maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo přibližně po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu
500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první
měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %]
ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s
přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po intramuskulárním podání je
expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss)
přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké míře
(99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké denzity (VLDL),
nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie kompetitivní vazby na
16
bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin, SHBG) nebyla
stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech
buď méně účinné nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech
z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze
CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochromu P450.
Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se řídí rychlostí
absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly ve
farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg) nebo
rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku
fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída A a B). Byla použita vysoká
intramuskulární dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo 2,5krát
vyšší než u zdravých subjektů. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře
tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída C) nebyly hodnoceny.

Pediatrická populace

V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune Albright
Syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pacientky byly ve věku až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Geometrický průměr
(směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu
u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Fulvestrant i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s opakovanými dávkami
dobře snášeny. Lokální reakce včetně myozitidy a granulomu v místě injekce byly připsány vehikulu, avšak
závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací skupinou, které byl podán
fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními dávkami fulvestrantu na
potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu pozorovaných účinků, a to
především na ženský reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na hormony u obou pohlaví. U
některých psů byl po chronickém podávání (12 měsíců) pozorován zánět arterií zahrnující více různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém
(mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa [intravenózní
17
podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax > 15krát) a je
pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles plodnosti samic a
přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání
fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta plodů.
U králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních
obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt
benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na
potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii
onkogenity (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních
tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového
účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát
vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než
očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným
endokrinním poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s
cyklickými změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu
u žen po přechodu s pokročilým karcinomem prsu.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit negativními
účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Ethanol (96%)
Benzylalkohol
Benzyl-benzoát
Čištěný ricinový olej

6.2 Inkompatibility

Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie kompatibility, nesmí se přípravek mísit s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C – 8 °C).

Teplotní výkyvy mimo rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny. To zahrnuje vyloučení uchovávání při
teplotách vyšších než 30°C a nepřekračující 28denní období při průměrné teplotě uchovávání přípravku do
25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po teplotních výkyvech má být přípravek ihned vrácen do režimu
uchovávání za doporučených podmínek (uchovávejte a převážejte v chladu 2 °C – 8 °C). Teplotní výkyvy
mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období nesmí být překročeno v průběhu celé 4leté doby
18
použitelnosti fulvestrantu (viz bod 6.3). Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C nemá za následek
poškození přípravku za předpokladu, že nebyl uchováván při teplotách nižších než -20 °C.

Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Druh obalu a velikost balení

Předplněná injekční stříkačka se skládá z:
Předplněné injekční stříkačky z čirého skla s polystyrénovým pístem, opatřené styren-butadienovým
uzávěrem hrotu garantujícím neporušenost obalu, rukojetí pro prsty a brombutylovou pryžovou zátkou,
obsahující 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu. K dispozici jsou také bezpečnostní jehly z nerezové
oceli/polypropylenu pro připojení k válci injekční stříkačky.

Velikosti balení:
předplněná injekční stříkačka + 1 bezpečnostní jehla
předplněné injekční stříkačky + 2 bezpečnostní jehly
předplněné injekční stříkačky + 4 bezpečnostní jehly
předplněných injekčních stříkaček + 6 bezpečnostních jehel

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.5 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Instrukce pro použití
Aplikujte injekci v souladu s místními předpisy pro podávání velkoobjemových intramuskulárních injekcí.

POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, je třeba opatrnosti při aplikaci
Fulvestrantu Reddy v dorsogluteální oblasti (viz bod 4.4).

Upozornění – bezpečnostní jehlu před použitím neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a
podání stále za jehlou.

Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:
• Vyjměte skleněný válec injekční stříkačky z
blistru a zkontrolujte, zda není poškozen.
• Sejměte vnější obal bezpečnostní jehly.
• Parenterální roztoky je třeba před podáním
vizuálně zkontrolovat na pevné částice nebo
změnu barvy.
• Držte stříkačku směrem vzhůru a rozlomte uzávěr
bílého plastového krytu na Luer-Lok konektoru
injekční stříkačky, abyste odstranili kryt s
připojeným pryžovým uzávěrem špičky (viz
obrázek 1).


• Sejměte uzávěr tahem kolmo vzhůru. Pro udržení
sterility se nedotýkejte hrotu stříkačky
Obrázek
• Připevněte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer
a otáčejte, až pevně dosedne (viz obrázek 2).
• Před vychýlením ze svislé polohy zkontrolujte,
zda je jehla připojena ke konektoru Luer.
Obrázek 19

• Posuňte bezpečnostní pouzdro pryč od jehly a
směrem k válci injekční stříkačky do úhlu
znázorněného na obrázku 3.
• Stáhněte kryt rovně z jehly, aby nedošlo k
poškození hrotu jehly.
• Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo
aplikace.
• Odstraňte pouzdro jehly. Vytlačte přebytečný
vzduch z injekční stříkačky.


Obrázek
• Podávejte jako pomalou intramuskulární injekci
(1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu. Pro
komfort uživatele orientujte úkos jehly směrem k
rameni páčky (viz obrázek 3).



• Po injekci aktivujte bezpečnostní mechanismus
jednou rukou pomocí kterékoli ze tří zde
znázorněných metod (Aktivace je ověřena
slyšitelným a/nebo hmatovým „cvaknutím“ a lze
ji potvrdit vizuálně.) (viz obrázek 4).
POZNÁMKA: Aktivujte mimo sebe a ostatní.
Poslouchejte cvaknutí a vizuálně zkontrolujte,
zda je hrot jehly zcela zakrytý.
Obrázek

Likvidace
Předplněné injekční stříkačky jsou určeny pouze na jedno použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Jakýkoli nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s příslušnými předpisy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Reddy Holding GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34/344/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 8.


20
10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 8.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státní ústav pro
kontrolu léčiv, webové stránky: www.sukl.cz