ENAP-HL - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enap-HL 10 mg/12,5 mg tablety
Enap-H 10 mg/25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Enap-HL: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 10 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.
Enap-H: Jedna tableta obsahuje enalaprili maleas 10 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Monohydrát laktosy.
Enap-HL: Jedna tableta obsahuje 130,08 monohydrátu laktosy.
Enap-H: Jedna tableta obsahuje 120,02 mg monohydrátu laktosy.

Sodík.
Enap-HL a Enap-H: Jedna tableta obsahuje 1,396 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Enap-HL: bílé, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně.
Enap-H: žluté, kulaté, ploché tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné straně.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné
dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravky Enap-HL a Enap-H jsou indikovány k léčbě arteriální hypertenze v případech, kdy je třeba
kombinovaná léčba.
Přípravek je určený k léčbě dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování je přísně individuální. Kombinace enalapril-maleinátu a hydrochlorothiazidu s pevně
stanoveným množstvím obou léčivých látek v jedné tabletě není vhodná pro zahajovací léčbu. Nejprve
je třeba stanovit příslušné dávky jednotlivých léčiv.
Obvyklá dávka přípravku Enap-HL nebo Enap-H je 1 – 2 tablety denně (tj. 1 tableta denně ráno nebo
tableta ráno a 1 tableta odpoledne).
Dávka 50 mg hydrochlorothiazidu denně nemá být překročena a proto se nedoporučuje podávat více
než 2 tablety přípravku Enap-H nebo 4 tablety přípravku Enap-HL. Pokud odpověď na léčbu není
dostatečná, doporučuje se přidat ke stávající léčbě ještě třetí přípravek nebo změnit léčbu.



U nemocných léčených diuretiky se doporučuje přerušení dosavadní léčby diuretiky nebo snížení
jejich dávky alespoň 3 dny před zahájením léčby přípravky Enap-HL nebo Enap-H, aby se zamezilo
náhlé hypotenzi. Před zahájením léčby mají být vyšetřeny renální funkce.
Délka trvání léčby není omezená.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Nemocným s clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min nebo koncentrací kreatininu v séru méně než
265 mol/l (3 mg/100 ml) mohou být podávány obvyklé dávky přípravků Enap-HL a Enap-H.

Způsob podání

Tablety se polykají celé během jídla nebo po jídle a zapijí se trochou tekutiny. Přípravek má být
užíván pravidelně, nejlépe ráno ve stejnou dobu. Pokud nemocný zapomene vzít dávku, má ji užít co
nejdříve, nikoli však, pokud se blíží čas další dávky. V takovém případě má nemocný vyčkat a užít
další dávku podle rozpisu bez jejího zdvojování.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na sulfonamidy.
- Angioedém v anamnéze (angioedém po podání jiných ACE inhibitorů nebo angioedém jiného
původu).
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min nebo koncentrace
kreatininu v séru více než 265 mol/l (3 mg/100 ml).
- Anurie.
- Stav po transplantaci ledvin.
- Těžká porucha funkce jater.
- Primární hyperaldosteronismus.
- Porfyrie.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání přípravku Enap-HL nebo přípravku Enap-H s přípravky obsahujícími
aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravky Enap-HL a Enap-H nesmí být
nasazeny dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Enalapril-maleinát – Hydrochlorothiazid

Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin
Symptomatická hypotenze je u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí pozorována vzácně.
U pacientů s hypertenzí léčených přípravkem Enap-HL nebo přípravkem Enap-H se symptomatická
hypotenze vyskytuje s vyšší pravděpodobností, jestliže pacient trpěl nedostatkem tekutin, např.
v důsledku léčby diuretiky, omezení soli ve stravě, průjmu nebo zvracení (viz body 4.5 a 4.8). U
těchto pacientů má být ve vhodných intervalech prováděno pravidelné stanovení elektrolytů v séru.
Zvláštní pozornost má být věnována pacientům se srdeční ischemií nebo cerebrovaskulárním
onemocněním, u kterých nadměrný pokles krevního tlaku může způsobit infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu. U hypertenzních pacientů se srdečním selháním, anebo bez přidružené poruchy
funkce ledvin, byla pozorována symptomatická hypotenze.
Při výskytu hypotenze se doporučuje uložit nemocného do polohy vleže se zvednutými dolními
končetinami, a pokud je to nutné, upravit objem plazmy infuzí fyziologického roztoku. Přechodná
hypotenze není důvodem k přerušení léčby. Po úpravě krevního tlaku a objemu plazmy nemocní
obvykle snáší následující dávky dobře.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)



Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce ledvin
Přípravek Enap-HL nebo Enap-H nemá být podáván pacientům s poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 80 ml/min a > 30 ml/min), dokud titrace enalaprilu nedosáhne dávky, která je obsažena
v této fixní kombinaci (viz bod 4.2). U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného předchozího
onemocnění ledvin došlo ke zvýšení močoviny a kreatininu v krvi, když byl enalapril podáván
souběžně s diuretiky (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Porucha
funkce ledvin; Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin v bodě 4.4). Pokud k tomu dojde, má být
léčba přerušena. Taková situace může upozornit na možnou stenózu renální arterie (viz Zvláštní
upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Renovaskulární hypertenze v bodě 4.4).
Souběžné užívání přípravku Enap-HL nebo Enap H s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s
diabetem mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Hyperkalemie
Při kombinaci enalaprilu a nízkých dávek diuretik nelze vyloučit možný výskyt hyperkalemie (viz
Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Hyperkalemie v bodě 4.4).

Lithium
Kombinace lithia s enalaprilem a diuretiky se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Enalapril-maleinát

Aortální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako ostatní vazodilatancia musí být ACE inhibitory podávány s opatrností pacientům
s obstrukcí odtoku krve z levé komory. Užívání ACE inhibitorů je třeba se vyhnout při kardiogenním
šoku a hemodynamicky významné obstrukci.

Porucha funkce ledvin
Selhání ledvin bylo hlášeno v souvislosti s užíváním enalaprilu a bylo pozorováno zejména u pacientů
se závažným srdečním selháním nebo skrytým onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie.
Pokud je rychle rozpoznáno a vhodně léčeno, je selhání ledvin spojené s léčbou enalaprilem obvykle
reverzibilní (viz bod 4.2 a Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát-
Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin; a bod 4.4 Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin)

Renovaskulární hypertenze
U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu funkční
ledvinu, kteří jsou léčeni ACE inhibitory, je zvýšeno nebezpečí hypotenze a poruchy funkce ledvin.
Snížení funkcí ledvin se může vyskytnout i při jen mírných změnách kreatininu v séru. U těchto
pacientů musí být léčba zahájena pod pečlivým lékařským dohledem a funkce ledvin musí být
sledovány.

Transplantace ledvin
Zkušenosti s podáváním enalaprilu pacientům po nedávné transplantaci ledvin nejsou. Léčba
enalaprilem se proto nedoporučuje.

Hemodialyzovaní pacienti
Užívání enalaprilu není indikováno u pacientů vyžadujících dialýzu z důvodu selhání ledvin.
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69) a léčených souběžně



ACE inhibitory byly zaznamenány anafylaktické reakce. U těchto pacientů je třeba zvážit použití
jiného typu dialyzační membrány nebo antihypertenziva z jiné skupiny.

Selhání jater
Podávání ACE inhibitorů je vzácně spojeno se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou
nebo hepatitidou a přechází ve fulminantní nekrózu jater a (někdy) vyústí v úmrtí. Mechanismus
tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající ACE inhibitory, u kterých se objeví žloutenka nebo
významné zvýšení jaterních enzymů, musí ukončit užívání ACE inhibitoru a je třeba jim poskytnout
vhodnou lékařskou péči (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Hydrochlorothiazid,
Onemocnění jater v bodě 4.4).

Neutropenie/agranulocytóza
U pacientů léčených ACE inhibitory byly pozorovány také neutropenie/agranulocytóza,
trombocytopenie a anémie. U pacientů s nepoškozenými funkcemi ledvin a bez jiných komplikací se
neutropenie vyskytuje vzácně. Enalapril musí být používán s nejvyšší opatrností u pacientů
s onemocněním cévního kolagenu, léčenými imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem či s
kombinací uvedených faktorů, zejména při stávajícím poškození funkcí ledvin. U některých z těchto
pacientů se rozvinula závažná infekce, která v několika případech neodpovídala na intenzivní léčbu
antibiotiky. Pokud je enalapril užíván těmito pacienty, doporučují se pravidelné kontroly počtu bílých
krvinek, přičemž pacienta je třeba poučit, aby informoval lékaře o jakýchkoli známkách infekce.

Hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie
jsou porucha funkce ledvin, zhoršení funkce ledvin, věk (> 70 let), diabetes mellitus,
hypoaldosteronismus, přidružené příhody, konkrétně dehydratace, akutní srdeční dekompenzace,
metabolická acidóza. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů užívajících doplňky
stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim nebo
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory
receptorů angiotensinu se ale hyperkalemie může objevit. Hyperkalemie může způsobit vážné, někdy
fatální, arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a
blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a
funkce ledvin (viz bod 4.5).

Pacienti s diabetem
Pacienti s diabetem, kteří jsou léčeni perorálními antidiabetiky nebo insulinem, musí být poučeni
o pečlivém sledování hypoglykemie při zahajování léčby ACE inhibitorem, a to zejména během
prvních měsíců kombinovaného užívání (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití,
Hydrochlorothiazid, Metabolické a endokrinní účinky v bodě 4.4 a 4.5).

Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně enalapril-maleinátu byl zaznamenán angioneurotický
edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. Může se vyskytnout kdykoli během léčby.
V takovém případě musí být léčba okamžitě ukončena a zahájeno vhodné sledování pacienta, aby bylo
zajištěno úplné vymizení příznaků před propuštěním pacienta z ošetření. Dokonce i v případech, kdy
je otokem postižen jen jazyk, aniž by došlo k respiračním obtížím, pacienti vyžadují dlouhodobé
sledování, protože léčba antihistaminiky a kortikoidy nemusí být dostačující. Velmi vzácně bylo
zaznamenáno fatální vyústění angioedému spojeného s otokem hrtanu nebo jazyka. U pacientů
s postižením jazyka, glottis nebo hrtanu je vyšší pravděpodobnost výskytu obstrukce dýchacích cest,
a to zejména u pacientů s operací dýchacích cest v anamnéze. Pokud je postižen jazyk, glottis nebo
hrtan a je pravděpodobná obstrukce dýchacích cest, musí být rychle zahájena vhodná léčba, která
může zahrnovat podkožní podání roztoku adrenalinu 1:1000 (0,3–0,5 ml), a/nebo opatření k zajištění
průchodnosti dýchacích cest. U černošských pacientů léčených ACE inhibitory byla pozorována vyšší
incidence angioedému ve srovnání s bělošskou populací. Nicméně se zdá, že v černošské populaci je
obecně zvýšeno riziko angioedému. Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou ACE
inhibitory mohou být při užívání ACE inhibitorů více ohroženi angioedémem (viz také bod 4.3).




Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce enalaprilu. Léčbu enalaprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné používání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktické reakce při desenzibilizaci proti hmyzím jedům
U pacientů léčených ACE inhibitory se při souběžné desenzibilizaci proti hmyzím jedům objevily
vzácně život ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím se lze vyhnout dočasným pozastavením
léčby ACE inhibitorem před každou desenzibilizací.

Anafylaktické reakce při LDL-aferéze
U pacientů léčených ACE inhibitory se při LDL aferéze dextran sulfátem vzácně vyskytly život
ohrožující anafylaktické reakce. Těmto reakcím se lze vyhnout dočasným pozastavením léčby ACE
inhibitorem před prováděním každé aferézy.

Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl zaznamenán kašel. Kašel je charakteristicky neproduktivní, perzistující
a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitory musí být brán v úvahu při diferenciální
diagnostice kašle.

Operace/anestezie
Enalapril blokuje tvorbu angiotensinu II, a proto narušuje schopnost pacientů podstupujících větší
operaci nebo anestezii látkami, které vyvolávají hypotenzi, kompenzovat hypotenzi systémem renin-
angiotensin. Hypotenze, která vznikne tímto mechanismem, může být upravena náhradou tekutin (viz
bod 4.5).

Těhotenství
Během těhotenství léčba ACE inhibitory nemá být zahájena. Pokud není pokračující léčba ACE
inhibitory posouzena jako nezbytná, pacientkám plánujícím těhotenství má být léčba změněna na
alternativní antihypertenziva, která mají uznávaný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.
Pokud je zjištěno těhotenství, okamžitě má být léčba ACE inhibitory zastavena, a je-li to vhodné,
zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Etnické rozdíly
Stejně jako ostatní ACE inhibitory, je enalapril zjevně méně účinný ve snižování krevního tlaku
u černošské populace, a to pravděpodobně z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu
u černošských pacientů s hypertenzí.

Hydrochlorothiazid

Porucha funkce ledvin
Thiazidy nemusí být vhodná diuretika pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a jsou
neefektivní při hodnotách clearance kreatininu 30 ml/min a nižších (tedy při středně těžké nebo těžké
poruše funkce ledvin) (viz bod 4.2 a Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát-
Hydrochlorothiazid, Porucha funkce ledvin v bodě 4.4).

Onemocnění jater
Pacienti s poruchami funkce jater nebo progresivním onemocněním jater mají užívat thiazidová
diuretika opatrně, protože i mírné změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou přivodit jaterní kóma



(viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát, Selhání jater v bodě 4.4).

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidovými diuretiky může porušit glukosovou toleranci. Může být nutná úprava dávkování
antidiabetik včetně insulinu (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití, Enalapril-maleinát,
Pacienti s diabetem v bodu 4.4).
Léčba thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšením hladiny cholesterolu a triacylglycerolů;
nicméně u dávky 12,5 mg hydrochlorothiazidu byl zaznamenán minimální nebo žádný účinek. Navíc v
klinických studiích s 6 mg hydrochlorothiazidu nebyl hlášen žádný klinicky významný vliv na
glukosu, cholesterol, triacylglyceroly, sodík, hořčík nebo draslík.
U některých pacientů může léčba thiazidovými diuretiky vyvolat hyperurikemii a/nebo dnu. Tento vliv
na hyperurikemii se zdá být závislý na dávce a není klinicky významný při dávce hydrochlorothiazidu
mg obsažené v přípravku Enap-HL nebo v přípravku Enap-H. Kromě toho enalapril může zvýšit
hladinu kyseliny močové v krvi a tím zeslabit hyperurikemické působení hydrochlorothiazidu.
Tak jako u všech pacientů užívajících diuretika musí být ve vhodných intervalech pravidelně
kontrolovány elektrolyty v séru.
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo
elektrolytů (hypokalemii, hyponatremii a hypochloremickou alkalózu). Mezi varovné známky
nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů patří xerostomie, žízeň, slabost, letargie, somnolence, neklid,
bolest svalů nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy,
jako nauzea a zvracení.
Ačkoli se při léčbě thiazidovými diuretiky může rozvinout hypokalemie, souběžná léčba enalaprilem
může hypokalemii vyvolanou diuretiky potlačovat. Nebezpečí hypokalemie je větší u pacientů
s jaterní cirhózou, u pacientů s rychlejší diurézou, u pacientů, kteří přijímají perorálně nedostatečné
množství elektrolytů, a u pacientů užívajících souběžně kortikoidy nebo ACTH (viz bod 4.5).
U edematózních pacientů se v horkém počasí může objevit hyponatremie. Deficit chloridů bývá
obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.
Thiazidová diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat občas mírné zvýšení
vápníku v séru, aniž by byla známa porucha metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcemie může
dokládat latentní hyperparathyroidismus. Před provedením vyšetření funkce příštítných tělísek musí
být thiazidová diuretika vysazena.
Bylo prokázáno, že thiazidová diuretika zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést
k hypomagnesemii.

Antidopingové testy
Hydrochlorothiazid, který je obsažen v tomto léčivém přípravku, může způsobit pozitivní výsledek
antidopingového testu.

Hypersenzitivita
U pacientů užívajících thiazidová diuretika s nebo bez anamnézy předchozí alergie nebo bronchiálního
astmatu se mohou vyskytnout reakce z přecitlivělosti. Při užívání thiazidových diuretik byla
zaznamenána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Pediatrická populace

Přípravky Enap-HL a Enap-H nemají být podávány dětem.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě



informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek Enap-H nebo
Enap-HL vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých
se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Přípravky Enap-HL a Enap-H obsahují monohydrát laktosy a sodík
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tyto přípravky užívat.
Tyto léčivé přípravky obsahují méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že jsou
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Enalapril-maleinát – Hydrochlorothiazid

Jiná antihypertenziva
Při souběžném podávání jiných antihypertenziv, barbiturátů, tricyklických antidepresiv, fenothiazinu
a anestetik a při souběžném požívání alkoholu může být zvýšen antihypertenzní účinek přípravků
Enap-HL a Enap-H.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Lithium
Při souběžném užívání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia
v séru a jeho toxicity. Souběžné užívání thiazidových diuretik může ještě více zvýšit hladinu lithia
a zesílit riziko toxicity lithia již zvýšené ACE inhibitory. Užívání s lithiem se proto nedoporučuje, ale
pokud se tato kombinace ukáže jako nezbytná, je třeba pečlivě kontrolovat hladinu lithia v séru (viz
bod 4.4).

Nesteroidní antirevmatika (NSA)
Chronické užívání NSA může zmenšit antihypertenzní účinek ACE inhibitorů nebo může snížit
diuretické, natriuretické a antihypertenzní působení diuretik.
NSA (včetně COX-2 inhibitorů) a ACE inhibitory vykazují aditivní účinek na zvýšení draslíku v séru,
což může způsobit zhoršení funkce ledvin. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Vzácně se může



vyskytnout akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů s oslabenými funkcemi ledvin (jako jsou starší
pacienti nebo dehydratovaní pacienti, včetně pacientů léčených diuretiky).

Enalapril-maleinát

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
enalaprilem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání enalaprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace enalaprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
souběžné podávání indikováno je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru (viz bod 4.4).

Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika)
Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může vyvolat volumovou depleci a riziko hypotenze při
zahajování léčby enalaprilem (viz bod 4.2 a 4.4). Hypotenzní účinek může být oslaben vysazením
diuretika nebo zvýšeným příjmem tekutin nebo solí.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika
Souběžné používání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory
může vyústit v ještě větší snížení krevního tlaku (viz bod 4.4).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitorů.

Antidiabetika
Výsledky epidemiologických studií svědčí o tom, že souběžné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik
(insulinu, perorálních antidiabetik) může způsobit zvýšení hypoglykemizujícího účinku s rizikem
hypoglykemie. Zdá se, že tento jev se vyskytuje pravděpodobněji během prvních týdnů kombinované
léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.8).

Alkohol
Alkohol zvyšuje hypotenzní účinek ACE inhibitorů.

Acetylsalicylová kyselina, trombolytika a beta-blokátory
Enalapril může být bezpečně podáván souběžně s acetylsalicylovou kyselinou (v kardioprotektivních
dávkách), trombolytiky a beta-blokátory.

Zlato
U pacientů léčených zlatem v injekční formě (natrium-aurothiomalát) a souběžně ACE inhibitory,
včetně enalaprilu, byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnují zčervenání obličeje,
nauzeu, zvracení a hypotenzi).

Sakubitril/valsartan
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Racekadotril, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptin
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory a vildagliptinem může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko



hyperkalemie (viz bod 4.4).

Cimetidin
Při souběžném podávání přípravků Enap-HL nebo Enap-H a cimetidinu může být prodloužen poločas
enalaprilu.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Hydrochlorothiazid

Nedepolarizující myorelaxancia
Thiazidová diuretika mohou zvyšovat citlivost na tubokurarin.

Alkohol, barbituráty nebo opioidní analgetika
Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a insulin)
Může být nutná úprava dávkování antidiabetik (viz bod 4.8).

Kolestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je v přítomnosti aniontoměnících pryskyřic narušená. Jednotlivé dávky
buď kolestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic váží hydrochlorothiazid a snižují tak jeho absorpci
z gastrointestinálního traktu až o 85 %, resp. 43 %.

Léky zvyšující QT interval (např. chinidin, prokainamid, amiodaron, sotalol)
Zvýšení rizika torsade de pointes.

Digitalisové glykosidy
Hypokalemie může zvýšit citlivost nebo zvýšit odpověď srdce na toxické účinky digitalisu (např.
zvýšení ventrikulární dráždivosti).

Kortikoidy, ACTH
Zvýšená deplece elektrolytů, zejména hypokalemie.

Kaliuretická diuretika (např. furosemid), karbenoxolon nebo abúzus laxativ
Hydrochlorothiazid může zvyšovat ztráty draslíku a/nebo hořčíku.

Presorické aminy (např. noradrenalin)
Účinek presorických aminů může být snížen.

Cytostatika (např. cyklofosfamid, methotrexát)
Thiazidová diuretika mohou snižovat renální exkreci cytostatik a zvyšovat jejich myelosupresivní
účinky.

Před provedením testu parathyroidálních funkcí je třeba léčbu přípravky Enap-HL nebo Enap-H
přerušit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:




Používání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Používání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny
na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství,
je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.
O expozici ACE inhibitory během druhého a třetího trimestru je známo, že u člověka vyvolávají
fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Zaznamenán byl výskyt těhotenského
oligohydramnionu pravděpodobně na základě snížené funkce ledvin plodu, takové případy mohou
vyústit v kontraktury končetin, kraniofaciální deformace a hypoplastický vývoj plic. Pokud došlo
k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření
ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro
možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid
O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním
trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit perfuzi plod-
placenta a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a
trombocytopénii.
Hydrochlorothiazid nemá být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii
vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu
na průběh nemoci.
Hydrochlorothiazid nemá být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných
situací, kdy nemůže být použita jiná léčba.

Kojení:

Enalapril
Podle omezených farmakokinetických údajů jsou koncentrace v mateřském mléce velmi nízké (viz
bod 5.2). I když jsou tyto koncentrace pravděpodobně bez klinického významu, podávání přípravku
Enap-HL a Enap-H během kojení se nedoporučuje matkám nedonošených dětí a během několika
prvních týdnů po porodu pro nedostatek klinických zkušeností a pro hypotetické riziko
kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účinků. U matek kojících starší dítě lze podávání
přípravku Enap-HL a Enap-H zvažovat, je-li léčba nezbytná a dítě bude pečlivě sledováno.

Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je vylučován v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy ve vysokých
dávkách, které významně zvyšují diurézu, mohou působit snížení tvorby mateřského mléka. Podání
přípravku Enap-HL a Enap-H během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Enap-HL a Enap-H
podáván kojícím matkám, musí to být v nejnižších možných dávkách.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravky Enap-HL a Enap-H zpravidla neovlivňují schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat
stroje. Při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba brát v úvahu, že občas se může
objevit závrať nebo únava (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během léčby, jsou řazeny do skupin podle četnosti:
- velmi časté (≥1/10),
- časté (≥1/100 až <1/10),
- méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
- vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
- velmi vzácné (<1/10 000),
- není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů):
není známo: nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy)±

Poruchy krve a lymfatického systému:
méně časté: anémie (včetně aplastické a hemolytické)
vzácné: neutropenie, pokles hemoglobinu, pokles hematokritu, trombocytopenie, agranulocytóza,
útlum kostní dřeně, leukopenie, pancytopenie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění

Endokrinní poruchy:
není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy:
časté: hypokalemie, zvýšení cholesterolu, zvýšení triacylglycerolůů, hyperurikemie
méně časté: hypoglykemie (viz bod 4.4), hypomagnesemie, dna
vzácné: zvýšení glukosy v krvi
velmi vzácné: hyperkalcemie (viz bod 4.4)

Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy:
časté: bolest hlavy, deprese, synkopa, změny chuti
méně časté: zmatenost, ospalost, nespavost, nervozita, parestezie, vertigo, snížené libido*
vzácné: neobvyklé sny, poruchy spánku, parézy (díky hypokalemii)

Poruchy oka:
velmi časté: rozmazané vidění
není známo: choroidální efuze

Poruchy ucha a labyrintu:
méně časté: tinitus

Srdeční a cévní poruchy:
velmi časté: závrať
časté: hypotenze, ortostatická hypotenze, poruchy rytmu, angina pectoris, tachykardie
méně časté: návaly horka, palpitace, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, zřejmě
sekundárně v důsledku nadměrného poklesu krevního tlaku u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)
vzácné: Raynaudův syndrom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
velmi časté: kašel
časté: dyspnoe
méně časté: rinorea, bolest v krku a chrapot, bronchospasmus/astma
vzácné: plicní infiltráty, respirační tíseň (včetně pneumonitidy a plicního edému), rinitida, alergická
alveolitida/eosinofilní pneumonie
velmi vzácné: syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy:
velmi časté: nauzea
časté: průjem, bolest břicha



méně časté: ileus, pankreatitida, zvracení, dyspepsie, zácpa, anorexie, podráždění žaludku, sucho
v ústech, peptický vřed, plynatost*
vzácné: stomatitida/afty, glositida
velmi vzácné: intestinální angioedém

Poruchy jater a žlučových cest:
vzácné: selhání jater, nekróza jater (může být fatální), hepatitida – hepatocelulární nebo cholestatická,
žloutenka, zánět žlučníku (hlavně u pacientů s dřívějšími žlučovými kameny)

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
časté: vyrážka (exantém)
Přecitlivělost/angioneurotický edém: Pozorován byl angioneurotický edém postihující obličej,
končetiny, rty, jazyk, glottis a/nebo hrtan (viz bod 4.4).
méně časté: pocení, svědění, kopřivka, alopecie
vzácné: erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, exfoliativní dermatitida, toxická
epidermální nekrolýza, purpura, kožní lupus erythematodes, erythroderma, pemfigus
Zaznamenán byl také soubor příznaků, který může být provázen některými nebo všemi následujícími
příznaky: horečka, serositida, vaskulitida, myalgie/myositida, artralgie/artritida, pozitivní titr ANA,
zvýšená sedimentace, eosinofilie a leukocytóza. Vyskytnout se může i kožní vyrážka, fotosenzitivita
nebo jiné kožní reakce.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
časté: svalové křeče
méně časté: artralgie*

Poruchy ledvin a močových cest:
méně časté: dysfunkce ledvin, selhání ledvin, proteinurie
vzácné: oligurie, intersticiální nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu:
méně časté: impotence
vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
velmi časté: astenie
časté: bolest na hrudi, únava
méně časté: malátnost, horečka

Vyšetření:
časté: hyperkalemie, zvýšení kreatininu v séru
méně časté: zvýšení močoviny v krvi, hyponatremie
vzácné: zvýšení jaterních enzymů, zvýšení bilirubinu v séru

* Tyto nežádoucí účinky jsou relevantní pouze pro dávky hydrochlorothiazidu 12,5 mg a 25 mg, které
lze nalézt v přípravku Enap-HL a Enap-H
† Četnost výskytu svalových křečí „časté“ se týká dávek hydrochlorothiazidu 12,5 mg a 25 mg, které
lze nalézt v přípravku Enap-HL a Enap-H.
± Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv



Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O léčbě předávkování přípravkem Enap-HL a Enap-H nejsou dostupné žádné zvláštní informace.
Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčba přípravkem Enap-HL a Enap-H má být přerušena
a pacient má být pod pečlivým dohledem. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení, podání
aktivního uhlí, podání laxativ, pokud pacient požil přípravek nedávno, a korekce dehydratace,
nerovnováhy elektrolytů a hypotenze pomocí zavedených postupů.

Enalapril-maleinát
Nejvýznamnějšími příznaky dosud hlášených předávkování jsou značná hypotenze, začínající okolo
šesti hodin po požití tablet, spojená s blokádou systému renin-angiotensin a strnulost. Příznaky
spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat oběhový šok, nerovnováhu elektrolytů,
selhání ledvin, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel. Po užití
300 mg resp. 440 mg enalapril-maleinátu byly hlášeny 100x resp. 200x vyšší hodnoty enalaprilátu
v séru, než hodnoty zjištěné po terapeutických dávkách.
Doporučená léčba předávkování je intravenózní infuse běžného fyziologického roztoku. Pokud
nastane hypotenze, pacient má být umístěn do protišokové polohy. Pokud je to možné, má být také
zvážena léčba infusí angiotensinu II a/nebo má být zváženo intravenózní podání katecholaminů.
Pokud pacient nedávno požil tablety, udělejte opatření k eliminaci enalapril-maleinátu (např. vyvolání
zvracení, výplach žaludku, podání absorbencií a síranu sodného). Enalaprilát může být z oběhu
odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Pro terapii resistentní bradykardie je indikovaná
kardiostimulace. Neustále mají být kontrolovány životní funkce, hladiny elektrolytů v séru
a koncentrace kreatininu.

Hydrochlorothiazid
Nejčastější pozorované známky a příznaky jsou ty, které jsou způsobené elektrolytovou deplecí
(hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy. Pokud
byl podán i digitalis, hypokalemie může zhoršit srdeční arytmie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a diuretika, ATC kód: C09BA
Přípravky Enap-HL a Enap-H jsou kombinací ACE inhibitoru (enalapril-maleinát) a diuretika
(hydrochlorothiazid).

Enalapril je inhibitor angiotensinkonvertázy (ACE). V organismu je rychle metabolizován na
enalaprilát, což je účinný inhibitor angiotensinkonvertázy.

Mechanismus účinku
Hlavní účinky inhibice ACE jsou: snížené koncentrace angiotensinu II a aldosteronu v krevním oběhu,
inhibice aktivity tkáňového angiotensinu II, zvýšené uvolňování reninu, stimulace vazodepresivního
systému kalikrein – kinin, suprese sympatiku a zvýšené uvolňování prostaglandinů a relaxačního
faktoru z cévního endotelu.

Farmakodynamické účinky
Dilatace rezistentních cév a snížení celkové periferní rezistence vede postupně ke snížení krevního
tlaku. Srdeční frekvence a minutový objem zůstávají obvykle nezměněny.
Enalapril zpomaluje progresivní srdeční dilataci a selhání (u pacientů se srdečním selháním mírného



až středního stupně) snížením enddiastolických objemů levé komory a zlepšením ejekční frakce.
Maximální účinek enalaprilu se projeví po 6 – 8 hodinách, obvykle přetrvává až 24 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum, které inhibuje hlavně diluční schopnost distálních tubulů
ledvin a tím zabraňuje reabsorpci Na+ a Cl- v této části nefronu. Zvyšuje tak vylučování sodíku,
draslíku, chloridů a vody.
Na počátku léčby hydrochlorothiazidem je snížen objem tekutin v cévách vlivem zvýšeného
vylučování vody a solí, což vede ke snížení krevního tlaku a minutového objemu. Jako odpověď na
snížení krevního tlaku a minutového objemu se přesunuje tekutina z intersticiálního prostoru do
intravaskulárního, takže objem tekutin v cévách a minutový objem jsou normalizovány během
- 4 měsíců. Při dlouhodobém podávání je snížena periferní vaskulární rezistence a je dosaženo
hodnot nižších než před léčbou. Mechanismus tohoto jevu není ještě plně objasněn.
Nemocní s lehkou hypertenzí odpovídají na léčbu thiazidy stejně dobře jako na léčbu kličkovými
diuretiky, nebo i lépe. Hypotenzní účinek se obvykle projevuje postupně a není závislý na koncentraci
léčiva v séru. Nástup diurézy je obvykle 2 hodiny po podání hydrochlorothiazidu a dosahuje maxima
- 4 hodiny po podání. Účinek přetrvává 6 - 12 hodin. Hypotenzní účinek se projeví po 3 - 4 dnech
léčby a dosahuje maxima po 3 – 4 týdnech. Antihypertenzní účinek přetrvává až 7 dní po ukončení
léčby. Mírné omezení příjmu soli zvyšuje účinek diuretik a snižuje riziko hypokalemie. Výskyt
nežádoucích účinků během léčby thiazidovými diuretiky je závislý na dávce a tudíž mírná až střední
arteriální hypertenze je v současné době léčena nižšími dávkami thiazidových diuretik než v minulosti.

Efekt kombinace
Na počátku léčby hydrochlorothiazidem je snížen objem tekutiny v krevních cévách díky zvýšenému
vylučování vody a soli, což vede ke snížení krevního tlaku a minutového objemu.
Vlivem hyponatremie a sníženého objemu tekutin je aktivován systém renin-angiotensin-aldosteron.
Reaktivní zvýšení koncentrace angiotensinu II částečně omezuje pokles krevního tlaku. Během další
léčby je hypotenzní účinek hydrochlorothiazidu založen na poklesu periferní vaskulární rezistence,
která je pak nižší než před léčbou.
Výsledkem aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron jsou metabolické účinky na elektrolyty,
kyselinu močovou, glukózu a lipidy v plazmě, které částečně neutralizují účinek antihypertenzní
léčby. Ačkoliv thiazidy účinně snižují krevní tlak, nezabraňují strukturálním změnám srdce a cévního
systému. Léčba thiazidy snižuje výskyt cévních mozkových příhod, avšak nezabraňuje rozvoji
hypertrofie levé komory a ischemické choroby srdeční. Podle některých studií mohou thiazidová
diuretika dokonce zhoršit diastolickou funkci komor a ischemii myokardu a zvýšit výskyt náhlé
srdeční smrti.
Enalapril má antihypertenzní účinky – inhibuje systém renin-angiotensin-aldosteron, tj. syntézu
angiotensinu II a jeho účinky. Navíc snižuje sekreci aldosteronu a potencuje vliv bradykininu a
uvolňování prostaglandinu. Proto má často vnitřní diuretické účinky, které mohou zvyšovat účinky
hydrochlorothiazidu.
Enalapril má příznivý vliv na cerebrální oběh u nemocných s hypertenzí a chronickým
kardiovaskulárním onemocněním. Zabraňuje poškození glomerulárního mezangia a rozvoji
glomerulosklerózy, udržuje a zlepšuje reální funkce a zpomaluje průběh chronických progresivních
renálních onemocnění rovněž u nemocných, kteří ještě nemají hypertenzi.
Je známo, že antihypertenzní účinky ACE inhibitorů jsou silnější u nemocných s hyponatremií,
hypovolemií a zvýšenými hladinami reninu v séru, zatímco účinek diuretik je na koncentraci reninu
v séru nezávislý. Proto má souběžné podávání ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu aditivní
antihypertenzní účinek. Navíc enalapril omezuje nebo zeslabuje metabolické účinky diuretické léčby a
má příznivý vliv na strukturální změny srdce a cév.
Souběžné podávání ACE inhibitorů a hydrochlorothiazidu je vhodné v případech, kdy podávání těchto
léčiv jednotlivě není dostatečně účinné. Souběžné podávání umožňuje lepší terapeutický účinek a nižší
dávky enalaprilu a hydrochlorothiazidu a snižuje výskyt nežádoucích účinků.
Antihypertenzní účinek obvykle přetrvává až 24 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans



Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp.
172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo
spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23 –
1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68 – 4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi
karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v
populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a
odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7 – 2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0 – 4,9) při vysokých
dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7 – 10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz
též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Enalapril

Absorpce
Enalapril se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Rozsah absorpce je asi 60 %. Absorpce
enalaprilu není ovlivněna jídlem. Maximální koncentrace v séru je dosaženo přibližně po 1 hodině, po
hodinách koncentrace rychle klesá.

Biotransformace
Enalapril je metabolizován játrech na léčivou látku enalaprilát. Je vylučován močí (60 %) a stolicí
(33 %) většinou jako enalaprilát.

Distribuce
Enalaprilát je distribuován do většiny tělesných tkání, hlavně do plic, ledvin a cév, ale není známo, že
by při terapeutických dávkách byl distribuován do mozku. Poločas distribuce je 4 hodiny. Váže se na
plazmatické bílkoviny z 50 – 60 %. Při koncentraci nižší než 8 ng/ml se váže na místa s vysokou
afinitou a nízkou kapacitou (pravděpodobně na cirkulující ACE), zatímco při vysokých koncentracích
se váže na místa s nízkou afinitou a vysokou kapacitou (pravděpodobně na tkáňový ACE).

Eliminace



Enalaprilát dále není metabolizován a je ze 100 % vylučován močí. Vylučování je kombinací
glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Renální clearance enalaprilu je 18 l/hod. a enalaprilátu
8,1 - 9,5 l/hod. Vylučování probíhá v několika fázích. Dlouhý terminální biologický poločas svědčí o
silné vazbě mezi enalaprilátem a ACE. Metabolický poločas enalaprilátu po opakovaných dávkách
enalaprilu je 11 hodin. Poločas eliminace enalaprilátu je 35 hodin.
Enalapril a enalaprilát prochází placentou a jsou vylučovány do mléka.
Enalaprilát může být odstraněn z krevního oběhu hemodialýzou a peritoneální dialýzou.
Clearance enalaprilátu dialýzou je 38 – 62 ml/min, koncentrace enalaprilátu v séru po 4 hodinách
hemodialýzy je snížena o 45 – 57 %.

Porucha funkce ledvin
U nemocných se selháním ledvin je eliminace zpomalena, takže je nezbytné upravit dávky podle
renálních funkcí, zejména u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Nemocní se selháním jater pravděpodobně metabolizují enalapril pomaleji bez změny jeho
farmakodynamických vlastností.

Další zvláštní skupiny pacientů
U nemocných se srdečním selháním je absorpce a metabolismus enalaprilu zpomalena a je snížen
distribuční objem. Kvůli možnému poškození ledvin může být u těchto nemocných zpomalena
eliminace enalaprilu.

Starší pacienti
Farmakokinetika enalaprilu je pravděpodobně změněna rovněž u starších nemocných, a to spíše
z důvodu souběžně probíhajících onemocnění než z důvodu vyššího věku.

Kojení: Po jednorázové dávce 20 mg enalaprilu p.o. podané pěti ženám po porodu byla maximální
hladina enalaprilu v mléce v průměru 1,7μg/l (rozmezí 0,54 – 5,9 μg/l) za 4 a 6 hodin po dávce.
Průměrná maximální hladina enalaprilátu byla 1,7μg/l (rozmezí 1,2 – 2,3μg/l); maximální hladiny
byly zjištěny v různou dobu během 24 hod. Při výpočtu vycházejícím z maximální hladiny v mléce
činí maximální denní příjem enalaprilu plně kojeného dítěte přibližně 0,16 % dávky užité matkou v
přepočtu na hmotnost dítěte. Žena, která užívala enalapril 10 mg denně po dobu 11 měsíců, měla
maximální koncentrace enalaprilu v mléce 2 μg/l čtyři hod. po užití dávky a maximální koncentrace
enalaprilátu 0,75 μg/l devět hod. po užití dávky. Celkové množství enalaprilu a enalaprilátu v mléce za
24 hod. bylo 1,44μg/l a 0,63 μg/l. U jedné matky byla hladina enalaprilátu v mléce nedetekovatelná
(<0,2 μg/l) 4 hod. po jednorázové dávce 5 mg enalaprilu a u dvou matek po dávce 10 mg; hladiny
enalaprilu nebyly stanoveny.

Hydrochlorothiazid

Absorpce
Hydrochlorothiazid je absorbován hlavně v duodenu a horní části jejuna. Rozsah absorpce je asi 70 %
a po požití jídla se zvyšuje přibližně o 10 %. Maximální koncentrace v séru je dosaženo během 1,5 –
hodin.

Distribuce
Distribuční objem je asi 3 l/kg. Asi 40 % se váže na plazmatické bílkoviny. Je akumulován
v erytrocytech – mechanismus není znám.

Eliminace
Většina hydrochlorothiazidu zůstává nemetabolizována, více než 95 % nemetabolizovaného
hydrochlorothiazidu je vylučováno ledvinami. Vylučování je výsledkem tubulární sekrece. Renální
clearance hydrochlorothiazidu u zdravých jedinců a u nemocných s hypertenzí je asi 335 ml/min.
Tubulární sekrece hydrochlorothiazidu může být kompetitivně inhibována endogenními kyselými
metabolity (tvořenými obvykle u nemocných s poruchou funkce jater nebo ledvin) a exogenními



slabými kyselinami (např. probenecid, salicyláty a penicilin). Hydrochlorothiazid má dvoufázový
profil eliminace. Plazmatický poločas je asi 2,5 h; poločas eliminace je 5,6 – 14,8 hodin.
Hydrochlorothiazid prochází placentou a akumuluje se v plodové vodě. Sérové hladiny
hydrochlorothiazidu v umbilikální véně jsou přibližně stejné jako v séru matky. Koncentrace
v plodové vodě jsou vyšší než koncentrace v séru v umbilikální véně (až 19krát). Koncentrace
hydrochlorothiazidu v mateřském mléce jsou velmi nízké. U novorozenců, jejichž matky užívaly
hydrochlorothiazid během kojení, nebyla tato látka v séru detekována.

Starší osoby
U starších nemocných hydrochlorothiazid neovlivňuje farmakokinetiku enalaprilu, ale koncentrace
enalaprilátu v séru jsou vyšší. Předpokládá se, že je to výsledek snížené glomerulární filtrace vlivem
účinku hydrochlorothiazidu a vlivem účinku enalaprilátu a hydrochlorothiazidu na tubulární sekreci.

Další zvláštní populace
Po podání hydrochlorothiazidu nemocným se srdečním selháním je absorpce snížena úměrně
závažnosti onemocnění o 20 – 70 %. Poločas eliminace hydrochlorothiazidu byl prodloužen až na
28,9 hodin; renální clearance se pohybovala mezi 10 – 187 ng/ml (střední hodnota 77 ml/min).
U nemocných, kteří podstoupili by-pass střev pro obezitu byla absorpce hydrochlorothiazidu ve
srovnání se zdravými dobrovolníky nižší o 30 % a koncentrace v séru nižší o 50 %.
Souběžné podávání enalaprilu a hydrochlorothiazidu nemá žádný vliv na biologickou dostupnost
a farmakokinetiku jednotlivých léčiv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie u myší a potkanů svědčí o nižší akutní toxicitě kombinace enalaprilu a
hydrochlorothiazidu ve srovnání s akutní toxicitou samotného enalaprilu. Hodnoty LD50 po perorálním
podání kombinace v poměru 1:2,5 přesáhly jak u myší tak u potkanů 5 g/kg. Dlouhodobé podávání
dané kombinace vyvolalo změny renálních funkcí a morfologické poškození gastrointestinálního
traktu. Nejsou k dispozici žádné klasické reprodukční studie toxicity kombinace enalaprilu a
hydrochlorothiazidu u potkanů a králíků. Reprodukční studie toxicity po podání jednotlivých léčivých
látek ukázaly fetotoxický účinek obou látek. S ohledem na tyto údaje je podávání kombinace
enalaprilu a hydrochlorothiazidu pro léčbu hypertenze v těhotenství kontraindikováno.
Nebyla zjištěna mutagenita kombinace enalaprilu a hydrochlorothiazidu. Jelikož enalapril
a hydrochlorothiazid nejsou karcinogenní, totéž se předpokládá i o kombinaci těchto látek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Enap-HL
Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, předbobtnalý kukuřičný škrob, mastek, hydrogenuhličitan
sodný, magnesium-stearát.
Enap-H
Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, předbobtnalý kukuřičný škrob, mastek, hydrogenuhličitan
sodný, magnesium-stearát, chinolinová žluť.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Enap-HL: 3 roky
Enap-H: 5 let




6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Enap-HL: Al/OPA-Al-PVC blistr, krabička.
Velikost balení: 30 tablet
Enap-H: Al/OPA-Al-PVC blistr, krabička.
Velikost balení: 20 a 30 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Enap-HL: 58/311/97-C
Enap-H: 58/117/92-S/C


9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Enap-HL
Datum první registrace: 9. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 26. 4.
Enap-H
Datum první registrace: 15. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 26. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 1.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).