DOZOTIMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

DOZOTIMA 20 mg/ml + 5 mg/ml oční kapky, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje dorzolamidum 20 mg (ve formě dorzolamidi hydrochloridum) a timololum 5 mg (ve
formě timololi maleas).

Pomocné látky se známým účinkem: jeden ml roztoku očních kapek obsahuje 0,075 mg benzalkonium-
chloridu (jako 0,15 mg 50% roztoku benzalkonium-chloridu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Oční kapky, roztok.
Popis přípravku: sterilní, čirý, mírně viskózní, bezbarvý vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Dozotima je indikován k léčbě zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů trpících glaukomem s
otevřeným úhlem nebo exfoliativním glaukomem, u nichž není dosavadní lokální monoterapie betablokátorem
dostatečně účinná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Užívá se jedna kapka přípravku Dozotima dvakrát denně do (spojivkového vaku) postiženého oka (očí).

Používá-li se i další lokálně podávaný oční přípravek, je nutné podávat přípravek Dozotima a další přípravek s
nejméně desetiminutovým odstupem.

Pacienty je třeba poučit o tom, aby si před použitím umyli ruce, a o tom, že se konec kapacího uzávěru lahvičky
nesmí při aplikaci dotknout oka ani okolních tkání.
Pro zajištění správného dávkování se nesmí konec kapacího uzávěru zvětšovat.

Pacienta je také třeba varovat, že nesprávné zacházení s očními roztoky může způsobit jejich kontaminaci
běžnými bakteriemi, o kterých je známo, že mohou způsobit očních infekce. Důsledkem použití
kontaminovaného roztoku může být vážné poškození oka a následná ztráta zraku.

Pacient musí být seznámen se správným zacházením s lahvičkami s přípravkem Dozotima.

Pediatrická populace

Účinnost u pediatrických pacientů nebyla dosud stanovena.
Bezpečnost u dětských pacientů ve věku do 2 let nebyla ještě stanovena (pro další informace o bezpečnosti
u dětských pacientů ≥ 2 < 6 let viz bod 5.1).

Způsob podání

1. Před prvním použitím očních kapek musí být bezpečnostní proužek na přední straně lahvičky neporušený. U
neotevřené lahvičky je mezi hrdlem a uzávěrem mezera.
2. Je třeba odšroubovat víčko lahvičky.
3. Pacient musí zaklonit hlavu a mírně stáhnout dolů dolní víčko tak, aby mezi víčkem a okem vznikla malá
kapsa.
4. Lahvička se obrátí dnem vzhůru a jemně stiskne, až se do oka vkápne jedna kapka. KONEC KAPÁTKA SE
NESMÍ DOTKNOUT OKA ANI OČNÍHO VÍČKA.
5. Při použití nazolakrimální okluze nebo zavření očí po dobu 2 minut se systémová absorpce snižuje. Tím
může dojít ke snížení systémových nežádoucích účinků a zvýšení lokálního účinku.
6. Pokud je to potřeba, opakují se kroky 3 - 5 s druhým okem.
7. Uzávěr lahvičky se má vrátit nazpět a lahvička se má dobře uzavřít ihned po použití.

Systémovou absorpci lze snížit použitím nasolakrimální okluze nebo zavřením víček po aplikaci po dobu minut. Toto opatření vede ke snížení systémových nežádoucích účinků a ke zvýšení místního účinku léčiva.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Dozotima je kontraindikován u pacientů s:
- reaktivním onemocněním dýchacích cest včetně asthma bronchiale nebo astma bronchiale v anamnéze,
těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci;
- sinusovou bradykardií, sick sinus syndromem, sinoatriální blokádou, 2. nebo 3. stupněm
atrioventrikulární blokády, který není kontrolován pacemakerem, klinicky zjevným srdečním selháním,
kardiogenním šokem;
- těžkou poruchou renální funkce (CrCl < 30 ml/min) nebo hyperchloremickou acidózou;
- hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na pomocné látky uvedené v bodě 6.1.

Výše uvedený seznam vychází z kontraindikací pro jednotlivé složky a neplatí výhradně pro kombinovaný
přípravek.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární/respirační účinky
Stejně jako ostatní lokálně aplikované látky používané v oftalmologii, je i kombinace dorzolamid/timolol
absorbována systematicky. Vzhledem k adrenergnímu účinku timololu se mohou vyskytnout stejné typy
kardiovaskulárních, plicních a ostatních nežádoucích účinků jako u systémových betablokátorů. Incidence
systémových účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového podání. Opatření ke
snížení systémové absorpce (viz bod 4.2).

Srdeční poruchy
U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (např. koronární onemocnění srdce, Prinzmetalova angina a
srdeční selhání) a s antihypertenzní terapií systémovými betablokátory má být kriticky posouzena nutnost léčby
očními betablokátory a má být zvážena terapie jinou léčivou látkou. U pacientů s kardiovaskulárním
onemocněním by měly být sledovány projevy zhoršení onemocnění a výskyt nežádoucích účinků.

Kvůli nežádoucímu vlivu betablokátorů na převodní čas se pacientům s AV blokem 1.stupně mají podávat
betablokátory vždy s opatrností.


Cévní poruchy
Pacienti s těžkou periferní cirkulační poruchou/nemocí (např. těžká forma Raynaudovy nemoci anebo
Raynaudova syndromu) mají být léčeni s opatrností.

Respirační poruchy
U pacientů s astmatem byly v souvislosti s používáním některých očních betablokátorů hlášeny respirační
nežádoucí účinky, včetně úmrtí při bronchospasmu.

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) má být
přípravek Dozotima používán s opatrností a pouze v případě, že potenciální prospěšnost léčby převyšuje její
možná rizika.

Porucha funkce jater
Přípravek Dozotima nebyl zkoušen u pacientů s poruchou funkce jater, a proto má být těmto nemocným
podáván opatrně.

Imunita a hypersenzitivita
Podobně jako u jiných lokálně aplikovaných oftalmologických přípravků může u tohoto léčivého přípravku
docházet k systémovému vstřebávání.

Dorzolamid obsahuje sulfonamidovou skupinu, která se také objevuje v sulfonamidech. Proto se mohou při
lokální aplikaci vyskytnout stejné nežádoucí reakce jako při systémovém podávání sulfonamidů, včetně
závažných reakcí jako Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza. Pokud se objeví
příznaky závažné alergické reakce nebo hypersenzitivity, přerušte léčbu tímto přípravkem.

Nežádoucí lokální oční účinky, podobné jako se vyskytují u očních kapek s dorzolamid-hydrochloridem, byly
hlášeny i po podání přípravku Dozotima. Pokud se tyto reakce projeví, je třeba zvážit přerušení léčby
přípravkem Dozotima.

Pacienti s atopií v anamnéze nebo těžkou formou anafylaktické reakce na různé alergeny v anamnéze, kterým
byly podány betablokátory, mohou být zvýšeně reaktivní při opakovaném vystavení působení těchto alergenů a
nemusí odpovídat na obvyklou léčbu anafylaktické reakce adrenalinem.

Souběžná terapie
Vliv na nitrooční tlak nebo známé účinky na systémovou beta-blokádu mohou být zesíleny v případě, že se
timolol podá pacientům, kteří již užívají systémové betablokátory. Klinická odpověď u těchto pacientů má být
důkladně a podrobně sledována. Používání dvou topických betablokátorů současně se nedoporučuje (viz bod
4.5).
Podávání dorzolamidu a perorálních inhibitorů karboanhydrázy se nedoporučuje.

Vysazení léčby
Pokud je nutné ukončit oftalmologickou léčbu timololem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, je nutné,
stejně jako v případě systémových betablokátorů, léčbu vysazovat postupně.

Další účinky blokády beta-receptorů

Hypoglykémie/diabetes
Pacientům se spontánní hypoglykemií nebo pacientům s labilním diabetem mají být podávány oční
betablokátory s opatrností, protože mohou maskovat příznaky a známky akutní hypoglykémie.

Betablokátory mohou rovněž maskovat příznaky hypertyroidismu. Náhlé vysazení léčby betablokátory může
vyvolat zhoršení příznaků.

Onemocnění rohovky
Oční betablokátory mohou vyvolat suchost očí. Pacienti s onemocněním rohovky mají být léčeni s opatrností.


Chirurgická anestezie
Oční betablokátory mohou blokovat systémový účinek beta agonistů (např. adrenalinu). Anesteziolog má být
informován, že pacient používá timolol.

Terapie betablokátory může zhoršit příznaky myasthenie gravis.

Další účinky inhibice karboanhydrázy
Terapie perorálními inhibitory karboanhydrázy vedla v důsledku poruch acidobazické rovnováhy ke vzniku
urolitiázy, a to zvláště u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze. I když nebyly při používání
přípravku Dozotima očních kapek pozorovány žádné poruchy acidobazické rovnováhy, občas byla urolitiáza
hlášena. Protože přípravek Dozotima obsahuje lokální inhibitor karboanhydrázy, který se vstřebává systémově,
může u pacientů s tvorbou ledvinových kamenů v anamnéze používajících přípravek Dozotima existovat
zvýšené riziko urolitiázy.

Ostatní
Léčba pacientů s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem vyžaduje spolu s látkami snižujícími nitrooční tlak
ještě další terapeutické intervence. Kombinace dorzolamid/timolol nebyla zkoušena u pacientů s akutním
glaukomem s uzavřeným úhlem.

U pacientů s již přítomnými chronickými vadami rohovky a/nebo s nitroočními operacemi v anamnéze byly při
používání dorzolamidu popsány otoky rohovky a ireverzibilní dekompenzace rohovky. Větší pravděpodobnost
pro vznik otoku rohovky je u pacientů s nízkým počtem endotelových buněk. U těchto pacientů je nutno
používat lokální dorzolamid opatrně.

Odchlípení chorioidey
Bylo hlášeno odchlípení chorioidey po filtračním zákroku při současném podání léků potlačujících tvorbu
komorové tekutiny (např. timolol a acetazolamid).

Stejně jako při aplikaci jiných antiglaukomatik byla u některých pacientů při dlouhodobější terapii popsána
snížená odpověď na timolol-maleinát v oftalmologické indikaci. V klinických studiích, v nichž bylo sledováno
164 pacientů po dobu minimálně tří let, nebyl po počáteční stabilizaci pozorován významný rozdíl v průměrném
nitroočním tlaku.

Přípravek Dozotima obsahuje konzervační látku benzalkonium-chlorid.
Benzalkonium-chlorid může způsobit podráždění očí, příznaky suchého oka a může mít vliv na slzný film a
povrch rohovky. Má být používán s opatrností u pacientů se syndromem suchého oka a u pacientů s možným
poškozením rohovky.
Pacienti mají být sledováni v případě dlouhodobé léčby.

Informace pro uživatele kontaktních čoček
Konzervační látka, benzalkonium-chlorid, může být vstřebán měkkými očními čočkami a může měnit jejich
barvu. Před podáním tohoto léčivého přípravku mají být kontaktní čočky vyjmuty a nasazeny zpět až po
15 minutách.

Pediatrická populace

Viz bod 5.1.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné specifické studie interakcí s kombinací dorzolamid/timolol.

V klinických studiích byly oční kapky s kombinací dorzolamid/timolol podávány společně s následujícími
léčivými přípravky, aniž byly zjištěny nežádoucí interakce: ACE inhibitory, blokátory kalciových kanálů,

diuretika, nesteroidní antirevmatika včetně kyseliny acetylsalicylové a hormony (např. estrogen, inzulín,
thyroxin).

Existuje možnost vzniku aditivního účinku vedoucího k hypotenzi a/nebo k výrazné bradykardii v případě
současného podávání očních betablokátorů a perorálních blokátorů kalciových kanálů, přípravků snižující obsah
katecholaminů nebo beta blokátorů, antiarytmik (včetně amiodaronu), digitalisových glykosidů,
parasympatomimetik, guanethidinu, narkotik a inhibitorů monoaminooxidázy (MAO).

Byla hlášena zesílená beta blokáda (tj. snížená tepová frekvence, myokardiální deprese) při současné léčbě
CYP2D6 inhibitory (tj. quinidinem, fluoxetinem, paroxetinem) a timololem.

I když má samotný přípravek Dozotima malý nebo žádný vliv na velikost zornice, byla při současném očním
podání betablokátorů a adrenalinu občas popsána mydriáza.

Betablokátory mohou zvýšit hypoglykemický účinek antidiabetik.

Perorálně podávané beta-adrenergní blokátory mohou vyvolat rebound hypertenzi, která může následovat po
vysazení klonidinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Dozotima se nesmí užívat během těhotenství.

Dorzolamid
Klinické údaje o podávání těhotným ženám nejsou k dispozici. U králíků měl dorzolamid podávaný v
maternotoxických dávkách teratogenní účinek (viz bod 5.3).

Timolol
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o podávání timololu těhotným ženám. Timolol nemá být podáván v
těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

Epidemiologické studie s perorálně podávanými betablokátory neprokázaly malformativní účinky, ale bylo
pozorováno riziko zpomalení intrauterinního růstu v případě perorálního podání betablokátorů. Navíc byly
symptomy systémové blokády (tj. bradykardie, hypotenze, respirační tíseň, hypoglykemie) pozorovány u
novorozenců, když byly betablokátory podávány matce až do doby porodu. Pokud je přípravek Dozotima
podáván matce až do doby porodu, novorozenci mají být první den po narození pečlivě monitorováni.

Kojení
Není známo, zda se dorzolamid vylučuje do mateřského mléka. U kojících samic potkanů, jimž byl podáván
dorzolamid, byl pozorován pomalejší přírůstek tělesné hmotnosti mláďat. Betablokátory se vylučují do
mateřského mléka. Avšak při terapeutických dávkách timololu v očních kapkách je nepravděpodobné, že by
bylo v mateřském mléce přítomno takové množství účinné látky, aby vyvolalo klinické projevy systémové beta
blokády u kojence. Opatření ke snížení systémové absorpce, viz bod 4.2.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Možné nežádoucí účinky, jako
rozostřené vidění, mohou u některých pacientů ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla a/nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky specifické pro dorzolamid/timolol ve formě
očních kapek, roztoku; nežádoucí účinky byly omezeny na ty, které byly již v minulosti hlášeny po podání
dorzolamid-hydrochloridu a/nebo timolol-maleinátu.

V průběhu klinických studií bylo kombinací dorzolamid/timolol ve formě očních kapek, roztoku léčeno 1 pacientů. Přibližně 2,4 % z nich přerušilo terapii, protože se u nich vyskytly lokální oční nežádoucí účinky,
přibližně 1,2 % ze všech pacientů přerušilo léčbu pro lokální nežádoucí účinky naznačující alergii nebo
hypersenzitivitu (jako zánět víčka nebo spojivky).

Stejně jako ostatní lokálně aplikované oftalmologické léčivé přípravky, timolol je absorbován do systémového
oběhu. Proto může způsobit podobné nežádoucí účinky, jako byly zaznamenány u systémových betablokátorů.
Incidence systémových nežádoucích účinků v souvislosti s lokálním očním podáním je nižší než u systémového
podání.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při podávání očních kapek obsahujících dorzolamid/timolol nebo
jednu z jeho složek ať již během klinických studií nebo po uvedení léku na trh:

Velmi časté: (≥ 1/10)
Časté: (≥ 1/100, < 1/10)
Méně časté: (≥ 1/1 000, < 1/100)
Vzácné: (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třída orgánových
systémů
(MedDRA)
Formulace Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Není známo**
Poruchy
imunitního
systému
dorzolamid/tim
olol, oční
kapky, roztok

systémové
alergické reakce,
včetně
angioedému,
urtikarie, pruritu,
vyrážky,
anafylaktické
reakce

timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

systémové
alergické reakce,
včetně
angioedému,
urtikarie,
lokalizovaného
nebo
generalizovaného
exantému,
anafylaktické
reakce
pruritus
Poruchy
metabolismu a
výživy
timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

hypoglykemie
Psychiatrické
poruchy
timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

deprese* nespavost*, noční
můry*, ztráta
paměti
halucinace***
Poruchy
nervového
systému
dorzolamid-
hydrochlorid,
oční kapky,

bolest
hlavy*

závratě*,
parestezie*


roztok
timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

bolest
hlavy*
závratě*,
synkopa*
parestezie*,
zvýšený výskyt
příznaků a
známek
myasthenia
gravis, snížené
libido*,
cerebrovaskulár-
ní příhoda*,
mozková
ischemie

Poruchy oka dorzolamid/tim
olol, oční
kapky, roztok
pálení a
píchání
konjunkt
ivální
injekce,
rozmaza
né
vidění,
eroze
rohovky,
svědění
oka,
slzení


dorzolamid-
hydrochlorid,
oční kapky,
roztok

zánět
víček*,
podrážd
ění
víček*
iridocykliti
da*
podráždění,
včetně zarudnutí*,
bolest*,
šupinatění víček*,
přechodná
myopie (která po
ukončení léčby
vymizela), otok
rohovky*, oční
hypotonie*,
odchlípení
cévnatky (po
filtračním
zákroku)*
pocit cizího
tělesa v oku

timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

příznaky
a
známky
podrážd
ění oka
včetně
blefariti
dy,
keratitid
y*,
snížení
citlivosti
rohovky
a pocit
suchého
oka
poruchy
zraku,
včetně
změn lomu
světla (v
některých
případech v
důsledku
vysazení
miotické
léčby)*
ptóza, diplopie,
odchlípnutí
cévnatky po
filtračním
zákroku* (viz bod
4.4)
svědění,
slzení,
zarudnutí,
rozmazané
vidění, eroze
rohovky
Poruchy ucha a
labyrintu
timolol-
maleinát, oční

tinitus*


kapky, roztok
Srdeční poruchy timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

bradykardie
*
bolest na hrudi*,
palpitace*,
otoky*, arytmie*,
městnavé srdeční
selhání*, zástava
srdce*, srdeční
blokáda
atrioventrikulá
rní blok,
srdeční selhání
dorzolamid-
hydrochlorid,
oční kapky,
roztok
palpitace****,
tachykardie**
**
Cévní poruchy timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

hypotenze*,
klaudikace,
Raynaudův
fenomén*,
studené ruce a
nohy*

dorzolamid-
hydrochlorid,
oční kapky,
roztok
hypertenze***
*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dorzolamid/tim
olol, oční
kapky, roztok

sinusitid
a

dušnost,
respirační selhání,
rinitida, vzácně
bronchospasmus

dorzolamid-
hydrochlorid,
oční kapky,
roztok

epistaxe* dyspnoe
timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

dyspnoe* bronchospasmus
(především u
pacientů s
preexistující
bronchospasticko
u chorobou)*,
respirační selhání,
kašel*

Gastrointestinální
poruchy
dorzolamid/tim
olol, oční
kapky, roztok
dysgeuzie


dorzolamid-
hydrochlorid,
oční kapky,
roztok

nauzea*

podráždění hrdla,
sucho v ústech*

timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

nauzea*,
dyspepsie*
průjem, sucho v
ústech*
dysgeuzie,
bolest břicha,
zvracení
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
dorzolamid/tim
olol, oční
kapky, roztok

kontaktní
dermatitida,
Stevens-
Johnsonův
syndrom, toxická
epidermální


nekrolýza
dorzolamid-
hydrochlorid,
oční kapky,
roztok

vyrážka*

timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

alopecie*,
psoriaziformní
exantém nebo
exacerbace
psoriázy*
kožní vyrážka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

systémový lupus
erythematodes
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
dorzolamid/tim
olol, oční
kapky, roztok

urolithiáza

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

Peyronieova
choroba*, snížené
libido
sexuální
dysfunkce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
dorzolamid-
hydrochlorid,
oční kapky,
roztok

astenie/
únava*

timolol-
maleinát, oční
kapky, roztok

astenie/
únava*

* Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány i po uvedení očního roztoku s dorzolamid/timololem na trh.
** Další nežádoucí účinky byly pozorovány u očních betablokátorů a mohou se vyskytnout po podání
přípravku Dozotima.
*** Nežádoucí účinky pozorované u timololu.
**** Nežádoucí účinky pozorované u dorzolamidu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování u lidí způsobeném úmyslným nebo náhodným požitím dorzolamidu s timololem nejsou známy
žádné údaje.

Příznaky
Byly hlášeny případy neúmyslného předávkování očním roztokem obsahujícím timolol-maleinát, které měly za
následek systémové účinky podobné těm, které byly pozorovány po systémově podaných betablokátorech, jako
jsou závratě, bolest hlavy, dušnost, bradykardie, bronchospasmus a zástava srdce. Nejčastějšími příznaky, které
lze očekávat po předávkování dorzolamidem, jsou poruchy elektrolytové rovnováhy, rozvoj acidózy a možné
účinky na centrální nervový systém.


K dispozici je pouze omezené množství informací o předávkování náhodným nebo záměrným požitím
dorzolamid-hydrochloridu u člověka Při perorálním podání byla popsána ospalost. Při lokální aplikaci byly
popsány následující stavy: nauzea, závratě, bolest hlavy, únava, neobvyklé sny a dysfagie.

Léčba
Léčba předávkování musí být symptomatická a podpůrná. Je nutné monitorovat hladinu sérových elektrolytů
(zvláště draslíku) a pH krve. Zkoušky prokázaly, že timolol není snadno dialyzovatelný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiglaukomatika a miotika, betablokátory, timolol, kombinace
ATC kód: S01ED51

Mechanismus účinku
Přípravek Dozotima obsahuje dvě léčivé látky: dorzolamid-hydrochlorid a timolol-maleinát. Obě tyto látky
snižují zvýšený nitrooční tlak snížením sekrece komorového moku, ale každá jiným mechanismem účinku.

Dorzolamid-hydrochlorid je účinný inhibitor enzymu karboanhydrázy II. Inhibice tohoto enzymu v corpus
ciliare snižuje sekreci komorového moku pravděpodobně zpomalením tvorby bikarbonátových iontů s
následnou redukcí transportu sodíku a vody. Timolol-maleinát je neselektivní blokátor beta-adrenergních
receptorů. Přesný mechanismus účinku timolol-maleinátu při snižování nitroočního tlaku zatím není
jednoznačně stanoven, i když studie s fluoresceinem a tonografické studie ukazují, že převládající účinek může
souviset se sníženou tvorbou komorové vody. V některých studiích však byl pozorován i mírně zlepšený odtok
komorové vody. Kombinací účinku obou látek dochází k aditivnímu účinku na snížení nitroočního tlaku v
porovnání s účinky obou látek podaných samostatně.

Po lokálním podání redukuje dorzolamid/timolol zvýšený nitrooční tlak způsobený glaukomem nebo jinou
příčinou. Zvýšený nitrooční tlak znamená velké riziko poškození optického nervu a ztráty zraku při glaukomu.

Přípravek Dozotima snižuje nitrooční tlak bez obvyklých nežádoucích účinků, které se vyskytují při léčbě
miotiky, jako jsou noční slepota, spasmus akomodace a zúžení zornice.

Farmakodynamické účinky

Klinické účinky:
Byly provedeny klinické zkoušky s dobou trvání až 15 měsíců, které srovnávaly účinek roztoku kombinace
dorzolamid/timolol podaného dvakrát denně (ráno a před spaním) se samostatně a společně podávaným 0,5 %
roztokem timololu a 2,0 % roztokem dorzolamidu u pacientů s glaukomem nebo nitrooční hypertenzí, pro které
byla terapie oběma komponentami vhodná. Zahrnovala jak pacienty neléčené, tak nedostatečně léčené pouze
timololem. Většina pacientů byla před zařazením do studie léčena lokální monoterapií betablokátory. V analýze
kombinovaných studií byl účinek kombinovaného přípravku dorzolamid/timolol podaného dvakrát denně na
snížení zvýšeného nitroočního tlaku větší než u monoterapie 2 % dorzolamidem třikrát denně nebo 0,5 %
timololem dvakrát denně. Účinek kombinovaného přípravku na snížení nitroočního tlaku při používání dvakrát
denně byl srovnatelný s léčbou společně podávaných jednotlivých komponent (dorzolamidu a timololu) dvakrát
denně. Snížení nitroočního tlaku bylo po podání léčivého přípravku s kombinací dorzolamid/timolol pozorováno
v průběhu celého dne a přetrvávalo v průběhu dlouhodobé léčby.

Pediatrická populace

Byla provedena tříměsíční studie, jejímž primárním cílem bylo stanovení bezpečnosti 2 % roztoku dorzolamid-
hydrochloridu u dětí mladších 6 let. V této studii nebyl u 30 pacientů ve věku od 2 do 6 let, kteří dostávali
dorzolamid/timolol v otevřené studii, zvýšený nitrooční tlak léčen dorzolamidem nebo timololem v monoterapii.
Účinnost u těchto pacientů nebyla stanovena. V této malé skupině pacientů, kteří dostávali dvakrát denně

kombinaci dorzolamid/timolol, byl přípravek 19 pacienty dobře snášen po celou dobu léčby a u 11 pacientů byla
léčba přerušena kvůli operaci, změně medikace nebo z jiných důvodů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dorzolamid-hydrochlorid:
Ve srovnání s perorálně podanými inhibitory karboanhydrázy dovoluje lokální aplikace dorzolamid-
hydrochloridu přímo do oka podat podstatně nižší dávky a snížit tak systémovou expozici. V klinických studiích
to vedlo ke snížení nitroočního tlaku bez poruch acidobazické rovnováhy a hladin elektrolytů, což je
charakteristické pro inhibitory karboanhydrázy podávané perorálně.

I po lokálním podání se dorzolamid dostává do systémové cirkulace. Aby bylo možné odhadnout, k jaké inhibici
enzymu karboanhydrázy dojde v celém organizmu po lokáním podání, byly stanovovány koncentrace léčivé
látky a jejích metabolitů v plazmě a erytrocytech a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. V průběhu
dlouhodobého podávání se dorzolamid akumuluje v erytrocytech. Selektivně se zde váže na karboanhydrázu II,
zatímco v plazmě se udržují extrémně nízké koncentrace léčivé látky. Z původní látky vzniká N-desethylovaný
metabolit, který inhibuje karboanhydrázu II méně než původní léčivá látka, ale zároveň inhibuje i méně aktivní
izoenzym karboanhydrázu I (KA-I). Metabolit se také akumuluje v erytrocytech, kde se váže především na KA-
I. Dorzolamid se střední intenzitou váže na plazmatické proteiny (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně
vylučuje nezměněn močí, stejně jako jeho metabolit. Po ukončení léčby se dorzolamid uvolňuje z erytrocytů
nelineárně a následkem toho dochází zpočátku k rychlému poklesu koncentrace léčivé látky. Po něm nastává
pomalejší eliminační fáze s biologickým poločasem přibližně čtyři měsíce.

Když byl dorzolamid podán perorálně tak, aby simuloval maximální celkovou expozici po dlouhodobém
lokálním očním podávání, bylo dosaženo ustáleného stavu za 13 týdnů. Za ustáleného stavu prakticky nebyla
ani volná léčivá látka ani její metabolit v plazmě přítomny. Stupeň inhibice karboanhydrázy v červených
krvinkách byl nižší, než jaký je schopný vyvolat farmakologický účinek na renální funkce nebo respiraci.
Podobné výsledky byly pozorovány po dlouhodobém lokálním podávání dorzolamidu. Někteří starší pacienti s
renálním poškozením (CrCl přibližně 30-60 ml/min) měli však vyšší koncentrace metabolitu dorzolamidu v
erytrocytech, ale nebyly u nich zjištěny významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy ani nežádoucí účinky,
které by byly ve vztahu k tomuto zjištění.

Timolol-maleinát:
Ve studii plazmatické koncentrace léčivé látky u šesti pacientů byla sledována systémová expozice po lokálním
podání 0,5% očního roztoku timolol-maleinátu aplikovaného dvakrát denně. Průměrná maximální plazmatická
koncentrace po ranní dávce byla 0,46 ng/ml a po odpolední dávce 0,35 ng/ml.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnostní profil lokálně i systémově podaných jednotlivých složek je znám.

Dorzolamid
U králíků, kterým byly podávány maternotoxické dávky dorzolamidu spojené s metabolickou acidózou, byly
pozorovány malformace těl obratlů.

Timolol
Studie na zvířatech nevykazovaly teratogenní účinek.

Navíc nebyly na zvířatech, kterým byly lokálně podány látky obsažené v přípravku Dozotima v podobě očních
roztoků (samostatně nebo v kombinaci), zjištěny žádné nežádoucí účinky. In vitro a in vivo studie každé ze
složek neprokázaly mutagenní potenciál. Proto se po aplikaci přípravku Dozotima v terapeutických dávkách
neočekává žádné významné bezpečnostní riziko při podávání lidem.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)
Hyetelosa
Dihydrát natrium-citrátu (E331)
Hydroxid sodný (E524) (pro úpravu pH)
50% roztok benzalkonium-chloridu
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po prvním otevření: 28 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá neprůhledná lahvička z polyethylenu střední hustoty s kapací koncovkou se zatavenou LDPE
špičkou a HDPE šroubovacím uzávěrem s pojistným kroužkem, krabička.
Minimální počet kapek v lahvičce je 112, v souladu s doporučenou dávkou jedné kapky do postiženého oka
(očí) ráno a večer, by měla lahvička vydržet na dobu 28 dnů po otevření.

Velikost balení: 1, 3 a 6 lahviček po 5 ml
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BAUSCH + LOMB IRELAND LIMITED
3013 Lake Drive, Citywest Business Campus
Dublin 24, D24PPT3
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

64/350/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 6.
Datum posledního prodloužení registrace: 1. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 5.