DIAZEPAM STADA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Diazepam STADA 5 mg tablety
Diazepam STADA 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje diazepamum 5 mg
Jedna tableta obsahuje diazepamum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 156,85 mg laktózy.
Jedna tableta obsahuje 152,10 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílá až téměř bílá, kulatá, plochá tableta o průměru 8,0 mm, na jedné straně s "5" a na druhé straně s
půlicí rýhou.
Bílá až téměř bílá, kulatá, plochá tableta o průměru 8,0 mm, na jedné straně s "10" a na druhé straně
s půlicí rýhou.

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
• symptomatická léčba úzkosti
Benzodiazepiny jsou indikovány pouze tehdy, je-li porucha závažná, vyřazuje pacienta z běžné
činnosti, nebo jej vystavuje extrémnímu stresu.
• symptomatická léčba abstinenčního alkoholového syndromu

Dospělí a děti od 6 let
• symptomatická léčba spazmů kosterního svalstva (zánět svalů nebo kloubů, trauma), včetně
spasticity způsobené poruchami horních motorických neuronů (jako je dětská mozková obrna,
paraplegie a také atetóza a stiff-person syndrom)

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka se má přizpůsobit každému konkrétnímu onemocnění. Léčbu je třeba zahájit s nejnižší účinnou
dávkou a poté ji postupně zvyšovat, dokud není dosaženo optimálního účinku.
Protože v České republice není k dispozici žádný léčivý přípravek obsahující diazepam v síle 2 mg, je
třeba léčbu zahajovat dávkou 2,5 mg. Dávka 2,5 mg se docílí podáním půlky 5mg tablety.


Dospělí

Úzkost
• Obvyklá dávka: 2 mg až 5 mg diazepamu dvakrát až třikrát denně.

• Maximální dávka: V závažných případech může být dávka postupně zvýšena až na 30 mg
diazepamu denně podávaných ve 2 až 4 dílčích dávkách upravených dle individuálních potřeb.

• Má se použít nejnižší dávka, která umožní kontrolovat příznaky.
• Léčba plnou dávkou nemá překročit 4 týdny.
• Dlouhodobé chronické užívání se nedoporučuje.
• Léčba se má vždy snižovat postupně. Pacienti, kteří užívají benzodiazepiny delší dobu, mohou
vyžadovat delší období, během něhož se dávky snižují.

Kontrola svalových spasmů
• Svalové spasmy: Až 15 mg diazepamu denně ve 2 až 4 dílčích dávkách.
• Léčba spasticity horního motoneuronu (jako je dětská mozková obrna) ve vybraných případech:
V případě potřeby může být dávka titrována až do maximální dávky 60 mg diazepamu denně
podávaných ve 3 až 4 dílčích dávkách.

Abstinenční příznaky při závislosti na alkoholu
• První den: 5 mg až 20 mg diazepamu (tuto dávku lze v případě nutnosti podat během 2 až hodin ještě jednou), nebo 10 mg diazepamu třikrát až čtyřikrát během dne. Po prvním dni se
dávka obvykle sníží na 5 mg diazepamu třikrát až čtyřikrát denně podle potřeby.
• V těžkých případech může být použita nasycovací dávka 10 mg diazepamu každou hodinu,
dokud není pacient v lehké sedaci a asymptomatický, což obvykle bývá dávka 50 až 80 mg.
Léčba má probíhat v nemocničním prostředí a pacient má být patřičně sledován.

Zvláštní populace:
Jedinci spadající do níže uvedených skupin pacientů je zapotřebí na začátku léčby pravidelně
kontrolovat. Monitorování během léčby je nezbytné kvůli minimalizaci dávky a/nebo četnosti
podávání, aby se zabránilo předávkování v důsledku akumulace, například u dětí a dospívajících,
starších pacientů a pacientů s poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Děti od 6 let a dospívající
Podávání dětem od 6 let a dospívajícím je možné pouze ze závažných zdravotních důvodů. Poločas
diazepamu může být u dětí prodloužen. Dávku je třeba snížit a individuálně upravit.
• Obvyklá dávka: 0,1–0,3 mg/kg tělesné hmotnosti/den podávaných ve dvou až čtyřech dílčích
dávkách. Léčba má být zahájena s nejnižší možnou dávkou, která se postupně zvyšuje podle
potřeby a tolerance.

Děti do 6 let
Diazepam STADA se nedoporučuje podávat dětem do 6 let kvůli možným potížím s polykáním. Pro
mladší děti mohou být k dispozici vhodnější lékové formy.
Pokud by však bylo zvažováno podávání dětem do 6 let, lze k němu přistoupit pouze po rozhodnutí
lékaře a pod přísným dohledem lékaře specialisty (pediatra, neurologa, psychiatra, anesteziologa
a lékaře pracujícího v oblasti intenzivní péče), který určí dávku.

Starší pacienti
Léčbu je třeba zahájit s nejnižší možnou dávkou (2,0 až 2,5 mg jednou nebo dvakrát denně)
a postupně dávku zvyšovat podle potřeby a tolerance.
Tito pacienti mají být na začátku léčby pravidelně kontrolováni, aby se dávka a/nebo frekvence
podávání snížila na minimum a zabránilo se předávkování v důsledku akumulace.


Porucha funkce ledvin
Úprava dávky obvykle není nutná. Při léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je však třeba
opatrnosti.
U pacientů s poruchou ledvin v terminálním stadiu je třeba se vyvarovat podávání benzodiazepinů s
aktivními metabolity, jako je diazepam.

Porucha funkce jater
Tito pacienti mají dostat sníženou dávku a mají být na začátku léčby pravidelně kontrolováni, aby se
dávka a/nebo frekvence podávání snížila na minimum a zabránilo se předávkování v důsledku
akumulace.
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nesmí být léčeni diazepamem kvůli riziku jaterní encefalopatie
(viz bod 4.3).

Pacienti s nadváhou
Různé studie ukázaly, že u pacientů s nadváhou ve srovnání s pacienty s normální tělesnou hmotností
se mění kinetika diazepamu. Oproti pacientům s normální tělesnou hmotností je u pacientů s nadváhou
zapotřebí výrazně delší doba léčby, než se při dlouhodobé léčbě dostaví maximální účinek. Obdobně,
terapeutický účinek a nežádoucí účinky včetně abstinenčních příznaků, se mohou u pacientů s
nadváhou vyskytnout po delší době po vysazení dlouhodobější léčby (viz bod 5.2).

Délka léčby
Délka léčby úzkosti má být co nejkratší (viz bod 4.4). Pacienta je třeba pravidelně vyšetřovat, aby bylo
možné posoudit nutnost další léčby, zejména v případě, kdy je pacient bez příznaků. Obecně platí, že
léčba nesmí trvat déle než 8 až 12 týdnů, včetně postupného snižování dávky.
V některých případech může být nezbytně nutné maximální dobu léčby prodloužit; v tomto případě
má být stav pacienta znovu posouzen lékařem specialistou.
Účinnost dlouhodobé léčby (>6 měsíců) nebyla v systematických klinických studiích hodnocena.

Způsob podání
Perorální podání.
Tento přípravek se obvykle užívá odpoledne nebo večer.

Postupné snižování dávky
Léčba má vždy končit postupným snižováním dávky. Pacienti, kteří užívají benzodiazepiny delší
dobu, mohou vyžadovat delší období, během něhož se dávky snižují.

4.3 Kontraindikace

Diazepam je kontraindikován u pacientů:
• s hypersenzitivitou na diazepam nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• s myasthenia gravis
• s těžkou respirační insuficiencí
• se syndromem spánkové apnoe
• s těžkou jaterní insuficiencí (riziko encefalopatie).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Benzodiazepiny se nemají používat samostatně k léčbě deprese nebo úzkosti spojené s depresí
(u těchto pacientů mohou usnadnit spáchání sebevraždy).

Amnézie
Anterográdní amnézie se může objevit (viz také bod 4. 8), i pokud se benzodiazepiny používají
v normálním rozmezí dávek, ačkoli je pozorována zejména při vysokých dávkách. Amnestické účinky
mohou být spojeny s nevhodným chováním.

Délka léčby

Délka léčby úzkosti má být co nejkratší (viz bod 4.2) a nesmí trvat déle než 8-12 týdnů, včetně doby
postupného snižování dávky. K delšímu podávání se nemá přistupovat bez přehodnocení stavu
pacienta.
Může být vhodné pacienta při zahájení léčby informovat, že léčba bude časově omezená, a přesně
vysvětlit, jak se bude dávka postupně snižovat. Kromě toho je důležité, aby si byl pacient vědom
možnosti rebound fenoménu, což minimalizuje úzkost z těchto příznaků, pokud by se vyskytly během
vysazení léčivého přípravku. Pokud se užívají benzodiazepiny s dlouhotrvajícím účinkem, je důležité
varovat před převedením na benzodiazepin s krátkodobým účinkem, protože se mohou objevit
abstinenční příznaky.

Psychiatrické a paradoxní reakce
Při užívání benzodiazepinů byly hlášeny paradoxní reakce (jako je neklid, agitovanost, podrážděnost,
agresivita, bludy, zuřivost, noční můry, halucinace, psychózy, nevhodné chování a další nežádoucí
poruchy chování). Tyto účinky mohou být pozorovány častěji při léčbě dětí a starších pacientů a jejich
výskyt je důvodem k přerušení léčby.

Souběžné užívání alkoholu / látek tlumících CNS
Je třeba vyhnout se současnému užívání diazepamu s alkoholem a/nebo látkami tlumícími CNS.
Souběžné užívání může zvýšit klinické účinky diazepamu, včetně těžké sedace, klinicky relevantní
respirační a/nebo kardiovaskulární deprese (viz bod 4.5 a 4.9).

Užívání alkoholu nebo drog v anamnéze
Diazepam je nezbytné užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s anamnézou alkoholové nebo
drogové závislosti.
Je zapotřebí vyvarovat se podávání diazepamu pacientům se závislostí na látkách tlumících CNS
včetně alkoholu, s výjimkou léčby akutních abstinenčních reakcí.
Monitorování během léčby je nezbytné kvůli minimalizaci dávky a/nebo četnosti podávání, aby se
zabránilo předávkování z důvodu akumulace.
Pokud se používají benzodiazepiny s dlouhodobým účinkem, je důležité varovat před převedením na
benzodiazepin s krátkodobým účinkem, protože se mohou vyvinout abstinenční příznaky.

Riziko plynoucí ze současného užívání opioidů
Současné užívání diazepamu a opioidů může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí.
Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo podobné
látky, jako je diazepam, spolu s opioidy vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti
léčby. V případě rozhodnutí předepsat diazepam současně s opioidy, je nutné předepsat nejnižší
účinnou dávku na co nejkratší možnou dobu léčby (viz také obecné doporučení dávkování v bodě 4.2).

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele (je-li to relevantní),
aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

Tolerance
Při opakovaném užívání benzodiazepinů po dobu několika týdnů může dojít k určité ztrátě jejich
hypnotických účinků.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost diazepamu u pediatrických pacientů ve věku do 6 měsíců nebyla stanovena.
Diazepam má být podáván dětem s mimořádnou opatrností a pouze v případě, když nejsou k dispozici
jiné terapeutické alternativy.
U dětí je zvýšená citlivost centrálního nervového systému na účinky benzodiazepinů. V této skupině
pacientů by neúplný metabolizmus mohl zrušit nebo snížit tvorbu neaktivních metabolitů. Délka léčby
u dětí musí být co nejkratší.

Zvláštní skupiny pacientů
Nižší dávka se doporučuje také u pacientů s chronickou respirační insuficiencí kvůli riziku respirační
deprese.

Starším a oslabeným pacientům se má podat snížená dávka (viz bod 4.2).
V případě poruchy jater je nutné snížit dávku. Během dlouhodobé léčby se doporučuje kontrolovat
krevní obraz a jaterní funkce.
Náhlé přerušení léčby diazepamem u pacientů s epilepsií může vést ke status epilepticus.
Diazepam je třeba používat s opatrností u pacientů se srdečním nebo respiračním selháním v
anamnéze.

Závislost
Léčba benzodiazepiny může vést k rozvoji psychické nebo fyzické závislosti (viz bod 4.8). Riziko se
zvyšuje s dávkou a délkou léčby; je také větší u pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog
nebo u pacientů s výraznými poruchami osobnosti.

Vysazení
Pokud se rozvine fyzická závislost, bude náhlé ukončení léčby doprovázeno abstinenčními příznaky.
Ty mohou zahrnovat bolest hlavy, bolest svalů, extrémní úzkost, napětí, neklid, zmatenost a
podrážděnost. V závažných případech se mohou objevit následující příznaky: derealizace,
depersonalizace, hyperakuze, necitlivost a brnění končetin, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický
kontakt, halucinace nebo epileptické záchvaty.

Rebound úzkosti
Přechodný syndrom, kdy se příznaky, které vedly k léčbě benzodiazepinem, mohou při vysazení léčby
objevit v zesílené formě. Syndrom může být doprovázen dalšími reakcemi, včetně změn nálady,
úzkosti nebo poruch spánku a neklidu. Vzhledem k tomu, že riziko abstinenčních jevů/rebound
fenoménu je vyšší po náhlém přerušení léčby, doporučuje se dávkování snižovat postupně.

Pomocné látky
Diazepam STADA obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce
Pokud se diazepam užívá s jinými centrálně působícími látkami, je třeba pečlivě zvážit farmakologii
použitých látek, zejména u sloučenin, které mohou zesílit nebo jejichž účinek může být zesílen
působením diazepamu; jsou to např. neuroleptika, anxiolytika/sedativa, hypnotika, antidepresiva,
antiepileptika, sedativní antihistaminika, antipsychotika, anestetika k celkové anestezii a opioidní
analgetika. Současné užívání může zesílit sedativní účinky a způsobit útlum respiračních a
kardiovaskulárních funkcí.

Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Během léčby diazepamem se nemá konzumovat alkohol, neboť navozuje aditivní inhibici CNS
a zesiluje sedaci (viz bod 4.4).

Kombinace s látkami tlumícími CNS
Buprenorfin
Kombinace buprenorfinu s benzodiazepiny může způsobit úmrtí v důsledku respirační deprese. Je
třeba se vyvarovat případného zneužití. Pokud je současné užívání nutné, je zapotřebí zvážit snížení
dávky jedné nebo obou látek.

Opioidy
Současné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné látky, jako je diazepam, spolu
s opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního tlumivého
účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).


Klozapin
Mechanismus: Farmakodynamický synergismus.
Účinek: Těžká hypotenze, respirační deprese, bezvědomí a potenciálně fatální respirační a/nebo
srdeční zástava. Proto se současné užívání nedoporučuje a je třeba se mu vyhnout.

Opioidní analgetika
Souběžné užívání opioidních analgetik může podporovat rozvoj psychické závislosti v důsledku
zvýšení euforických účinků.

Fenobarbital
Mechanismus: Aditivní inhibice CNS.
Účinek: Zvýšené riziko sedace a respirační deprese.

Další centrálně působící látky, jako jsou opiové alkaloidy a deriváty používané k potlačení kašle,
barbituráty, baklofen, thalidomid, pizotifen a centrálně působící antihypertenziva, mohou zesílit nebo
jejich účinek může být zesílen působením diazepamu.

Zvláštní opatrnost při souběžném používání
Myorelaxancia (suxamethonium, tubokurarin)
Mechanismus: Možný farmakodynamický antagonismus.
Účinek: Modifikovaná intenzita neuromuskulární blokády.

Theofylin
Mechanismus: Navrhovaným mechanismem je kompetitivní vazba theofylinu na adenozinové
receptory v mozku.
Účinek: Působení proti farmakodynamickým účinkům diazepamu, např. snížení sedace a
psychomotorické účinky.

Farmakokinetické interakce
Diazepam je metabolizován hlavně na farmakologicky aktivní metabolity N-desmethyldiazepam, hydroxydiazepam (temazepam) a oxazepam. Oxidační metabolismus diazepamu je zprostředkován
izoenzymy CYP2C19 a CYP3A. Výsledky studií in vivo u dobrovolníků potvrdily výsledky
pozorované in vitro.
Oxazepam a temazepam jsou dále konjugovány s kyselinou glukuronovou. Substráty CYP3A4 a/nebo
CYP2C19 mohou potenciálně změnit farmakokinetiku diazepamu. Látky jako atazanavir, cimetidin,
ketokonazol, fluvamin, fluoxetin, omeprazol, disulfiram, isoniazid, propranolol, tiklopidin a rifampicin
inhibují CYP3A a CYP2C19 a mohou zesílit působení diazepamu ve smyslu zvýšené a prodloužené
sedace. Induktory enzymů, jako je rifampicin, Hypericum perforatum a některá antiepileptika, mohou
podstatně snižovat plazmatické koncentrace diazepamu.

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku diazepamu

Souběžné užití se nedoporučuje

Induktory
Karbamazepin
Mechanismus: Karbamazepin je známý induktor CYP3A4 a zvyšuje jaterní metabolismus diazepamu.
To může mít za následek až trojnásobně vyšší plazmatickou clearance a kratší poločas diazepamu.
Účinek: Snížený účinek diazepamu.

Fenobarbital
Mechanismus: Fenobarbital je známý induktor CYP3A4 a zvyšuje jaterní metabolismus diazepamu.
Účinek: Snížení účinku diazepamu.

Fenytoin
Mechanismus: Fenytoin je známý induktor CYP3A4 a zvyšuje jaterní metabolismus diazepamu.

Účinek: Snížení účinku diazepamu.

Rifamyciny (rifampicin)
Mechanismus: Rifampicin je silný induktor CYP3A4 a podstatně zvyšuje jaterní metabolismus a
clearance diazepamu. Ve studii se zdravými subjekty, jimž bylo podáváno 600 mg nebo 1,2 g
rifampicinu denně po dobu 7 dnů, byla clearance diazepamu zvýšena asi čtyřnásobně. Současné
podávání rifampicinu vede k podstatně sníženým koncentracím diazepamu.
Účinek: Snížený účinek diazepamu. Je třeba vyhnout se souběžnému užívání rifampicinu a diazepamu.

Inhibitory
Antivirotika (atazanavir, ritonavir, delavirdin, efavirenz, indinavir, nelfinavir, sachinavir)
Mechanismus: Antivirotika mohou inhibovat metabolickou dráhu CYP3A4 diazepamu.
Účinek: Zvýšené riziko sedace a respirační deprese. Proto je třeba vyhnout se souběžnému užívání,
nebo snížit dávku diazepamu.

Azoly (flukonazol, ketokonazol, vorikonazol)
Mechanismus: Zvýšená plazmatická koncentrace benzodiazepinů způsobená inhibicí metabolické
dráhy CYP3A4 a/nebo CYP2C19.
Flukonazol: Podávání 400 mg flukonazolu první den a 200 mg druhý den zvýšilo AUC jedné 5mg
perorální dávky diazepamu 2,5krát a prodloužilo poločas z 31 hodin na 73 hodin.
Ketokonazol: Ketokonazol může zvýšit účinek diazepamu a zvýšit riziko ospalosti.
Vorikonazol: Ve studii se zdravými subjekty bylo zjištěno, že po podání 400 mg vorikonazolu dvakrát
denně první den a 200 mg dvakrát denně druhý den se zvýšila AUC jedné perorální dávky 5 mg
diazepamu 2,2krát a poločas se prodloužil z 31 hodin na 61 hodin.
Účinek: Zvýšené riziko nežádoucích účinků a toxicity benzodiazepinu. Je třeba vyhnout se
souběžnému užívání, nebo snížit dávku diazepamu.

Fluvoxamin
Mechanismus: Fluvoxamin inhibuje CYP3A4 i CYP2C19, což vede k inhibici oxidačního
metabolismu diazepamu. Současné podávání fluvoxaminu má za následek zvýšený poločas a přibližně
190% zvýšení plazmatických koncentrací (AUC) diazepamu.
Účinek: Ospalost, snížený psychomotorický výkon a paměť. Přednostně mají být použity
benzodiazepiny, které jsou metabolizovány neoxidační cestou.

Zvláštní opatrnost při souběžném podávání

Induktory
Kortikosteroidy
Mechanismus: Chronické užívání kortikosteroidů může způsobit zvýšený metabolismus diazepamu
způsobený indukcí izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 nebo enzymů odpovědných za
glukuronidaci.
Účinek: Snížení účinků diazepamu.

Inhibitory
Cimetidin
Mechanismus: Cimetidin inhibuje jaterní metabolismus diazepamu, snižuje jeho clearance
a prodlužuje jeho poločas. V jedné studii, kde bylo podáváno 300 mg cimetidinu čtyřikrát denně po
dobu 2 týdnů, bylo zjištěno, že kombinovaná plazmatická hladina diazepamu a jeho aktivního
metabolitu desmethyldiazepamu byla zvýšena o 57 %, ale reakční časy a jiné motorické testy a testy
intelektu zůstaly nedotčeny.
Účinky: Zvýšené působení diazepamu a zvýšené riziko ospalosti. Může být nezbytné snížit dávku
diazepamu.

Disulfiram
Mechanismus: Snížený metabolismus diazepamu vede k prodloužení poločasu a zvýšení plazmatické
koncentrace diazepamu. Eliminace N-desmethylových metabolitů diazepamu se zpomaluje, což může
vést k výrazným sedativním účinkům.

Účinek: Zvýšené riziko inhibice CNS, jako je sedace.

Esomeprazol
Mechanismus: Esomeprazol inhibuje metabolickou dráhu CYP2C19 diazepamu. Současné podávání
ezomeprazolu má za následek prodloužený poločas a zvýšení plazmatických koncentrací (AUC)
diazepamu přibližně o 80 %.
Účinek: Zvýšení účinku diazepamu. Může být nezbytné snížit dávku diazepamu.

Fluoxetin
Mechanismus: Fluoxetin inhibuje metabolismus diazepamu prostřednictvím CYP2C19 a dalších cest,
což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací a snížení clearance diazepamu.
Účinek: Zvýšený účinek diazepamu. Současné užívání je třeba pečlivě monitorovat.

Grapefruitová šťáva
Mechanismus: Grapefruitová šťáva je považována za inhibitor CYP3A4 a zvyšuje plazmatickou
koncentraci diazepamu. Cmax se zvyšuje 1,5krát a AUC 3,2krát.
Účinek: Možné zvýšení účinku diazepamu.

Isoniazid
Mechanismus: Isoniazid inhibuje metabolickou dráhu CYP2C19 a CYP3A4 diazepamu.
Současné podávání 90 mg isoniazidu dvakrát denně po dobu 3 dnů vedlo k prodloužení poločasu
eliminace diazepamu a ke zvýšení plazmatické koncentrace (AUC) diazepamu o 35 %.
Účinek: Zvýšení účinku diazepamu.

Itrakonazol
Mechanismus: Zvýšená plazmatická koncentrace diazepamu způsobená inhibicí metabolické dráhy
CYP3A4. Ve studii u zdravých subjektů, jimž byla podávána dávka 200 mg itrakonazolu denně po
dobu 4 dnů, se AUC po jedné 5 mg perorální dávce diazepamu zvýšila asi o 15 %, ale klinicky
významná interakce stanovená psychomotorickými výkonnostními testy nebyla prokázána.
Účinek: Možné zvýšení účinku diazepamu.

Omeprazol
Mechanismus: Omeprazol inhibuje metabolickou dráhu CYP2C19 diazepamu. Omeprazol prodlužuje
eliminační poločas diazepamu a zvyšuje plazmatické koncentrace (AUC) diazepamu. Účinek je
pozorován u rychlých metabolizátorů CYP2C19, ale nikoli u pomalých metabolizátorů s nízkou
clearance diazepamu.
Účinky: Zvýšení účinků diazepamu. Může být nezbytné snížit dávku diazepamu.

Perorální antikoncepce
Mechanismus: Inhibice oxidačního metabolismu diazepamu.
Účinek: Zvýšení účinků diazepamu.

Další
Cisaprid
Mechanismus: Zrychlená absorpce diazepamu.
Účinek: Dočasné zvýšení sedativních účinků perorálně podávaného diazepamu.

Ketamin
Mechanismus: Vzhledem k podobným oxidačním procesům diazepam kompetitivně inhibuje
metabolismus ketaminu.
Premedikace diazepamem vede k prodlouženému poločasu ketaminu a ke zvýšení účinku.
Účinek: Zvýšená sedace.

Levodopa
Mechanismus: Není znám.
Účinek: U malého počtu případů mělo současné užívání levodopy s diazepamem za následek snížení
účinků levodopy.


Kyselina valproová
Mechanismus: Valproát vytěsňuje diazepam z jeho vazebných míst na albuminu v plazmě a inhibuje
jeho metabolismus.
Účinek: Zvýšené sérové koncentrace diazepamu.
Současné užívání diazepamu a kyseliny valproové zvyšuje riziko psychóz.

Účinky diazepamu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Fenytoin
Mechanismus: Metabolismus fenytoinu může být diazepamem v nepředvídatelném rozsahu zvýšen,
snížen nebo zůstat nezměněn.
Účinek: Zvýšená nebo snížená sérová koncentrace fenytoinu. Při přidávání nebo vysazování
diazepamu mají být pečlivěji sledovány koncentrace fenytoinu.

Perorální antikoncepce
Mechanismus – účinek na perorální antikoncepci: Je známo, že společné podávání diazepamu
a kombinované perorální antikoncepce způsobuje krvácení mimo cyklus. Mechanismus této reakce
není znám.
Účinek na perorální antikoncepci: Krvácení mimo cyklus, ale nebylo hlášeno žádné selhání
antikoncepce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Velké množství údajů z kohortových studií naznačuje, že expozice benzodiazepinu v prvním trimestru
není spojena se zvýšeným rizikem závažných malformací. Některé časné případové epidemiologické
studie však zjistily zvýšené riziko rozštěpů rtu a patra. Údaje ukázaly, že riziko vzniku rozštěpu rtu a
patra po expozici matek benzodiazepinům je nižší než 2/1 000; v běžné populaci je očekávaná četnost
těchto vad přibližně 1/1 000.
Při léčbě vysokou dávkou benzodiazepinů během druhého a/nebo třetího trimestru těhotenství byl
zjištěn nižší počet aktivních pohybů plodu a variabilita srdečního rytmu plodu.

Pokud je z klinických důvodů nutná léčba v posledním trimestru, je možné i při nízkých dávkách
pozorovat „floppy infant syndrom“, jako je axiální hypotonie nebo potíže se sáním, které vedou
k nízkému přírůstku tělesné hmotnosti. Tyto známky jsou reverzibilní, ale mohou v závislosti na
poločasu přípravku trvat 1-3 týdny. Při vysokých dávkách se může u novorozenců objevit respirační
deprese nebo apnoe a hypotermie. Navíc mohou být u novorozence několik dní po narození
pozorovány příznaky z vysazení doprovázené hyperexcitabilitou, agitovaností a třesem i v případech,
kdy „floppy infant syndrom“ nebyl pozorován. Výskyt příznaků z vysazení po narození závisí na
poločasu látky.

Dále je třeba vzít v úvahu, že u novorozenců (zejména u předčasně narozených dětí) ještě není plně
vyvinut enzymový systém podílející se na degradaci látky.

Před užitím tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
Diazepam se nemá užívat během těhotenství, pokud není pacientka pod přísným lékařským dohledem.

Kojení
Diazepam se vylučuje do mateřského mléka. Diazepam se nemá užívat v období kojení.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se fertility u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sedace, amnézie a zhoršené motorické schopnosti mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

V případě nedostatečného spánku se mohou zvýšit poruchy pozornosti (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou únava, ospalost a emoční oploštělost a svalová slabost.
Tyto nežádoucí účinky obvykle souvisejí s dávkou. Vyskytují se převážně na začátku léčby, ale při
opakovaném podávání obvykle vymizí.

Mohou se také vyskytnout následující nežádoucí účinky:

Poruchy krve a lymfatického systému
Byly hlášeny ojedinělé případy krevní dyskrazie a agranulocytózy.

Psychiatrické poruchy
Zmatenost, emoční chudost, snížená bdělost, deprese, zvýšené nebo snížené libido.
Psychiatrické a paradoxní reakce, jako je neklid, podrážděnost, agresivita, bludy, zuřivost, noční můry,
halucinace, psychózy, nevhodné chování a další nežádoucí účinky týkající se chování. Diazepam se
má vysadit, pokud se takové příznaky objeví. Je pravděpodobnější, že se vyskytnou u dětí a starších
osob.
Chronické užívání (i při terapeutických dávkách) může vést k rozvoji fyzické závislosti. Jakmile se
vyvine fyzická závislost, bude náhlé ukončení léčby doprovázeno abstinenčními příznaky (viz bod
4.4). Může dojít k psychické závislosti. Byly hlášeny případy zneužívání benzodiazepinů.

Poruchy nervového systému
Ataxie, dysartrie, bolest hlavy, třes, závrať. Anterográdní amnézie se může objevit při terapeutickém
dávkování, riziko se zvyšuje při vyšších dávkách. Amnestické účinky mohou být spojeny
s nevhodným chováním.

Oční poruchy
Diplopie, rozmazané vidění.

Poruchy ucha a labyrintu
Závrať.

Srdeční poruchy
Srdeční selhání včetně srdeční zástavy.

Cévní poruchy
Hypotenze, cirkulační útlum.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Respirační deprese včetně zástavy dýchání.

Gastrointestinální poruchy
Nauzea, sucho v ústech, nadměrné slinění, zácpa a další gastrointestinální poruchy.

Poruchy jater a žlučových cest
Žloutenka (velmi vzácně).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Nejčastějšími reakcemi jsou kožní vyrážka, kopřivka, svědění a erytematózní vyrážka.
Ve většině případů závažných kožních reakcí (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza a erythema multiforme) byly za důležité zavádějící faktory považovány současně užívané
léčivé přípravky a pacienti se zhoršeným celkovým stavem.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalová slabost.


Poruchy ledvin a močových cest
Inkontinence, retence moči.

Vyšetření
Změna tepové frekvence, zvýšení aminotransferáz (velmi vzácné) a zvýšení alkalické fosfatázy v krvi.

Poranění, otravy a procedurální komplikace
U starších pacientů užívajících benzodiazepiny existuje zvýšené riziko pádů a souvisejících zlomenin.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U všech případů předávkování je třeba posoudit, zda byly užity i další látky, například při pokusu
o sebevraždu. Příznaky předávkování jsou výraznější v přítomnosti alkoholu nebo látek tlumících
centrální nervový systém.

Příznaky
Benzodiazepiny mohou způsobit ospalost, ataxii, dysartrii, nystagmus. Předávkování diazepamem je
zřídka život ohrožující, pokud se diazepam užívá samostatně, ale může vyvolat areflexii, apnoe,
hypotenzi, kardiorespirační depresi a kóma. Pokud dojde ke kómatu, obvykle trvá několik hodin, ale
může být prodloužené a cyklicky se opakovat, zejména u starších osob. Útlum respirace způsobený
benzodiazepiny je závažnější u pacientů s respiračním onemocněním. Benzodiazepiny zvyšují účinky
jiných látek tlumících CNS včetně alkoholu.

Léčba
Monitorování životních funkcí pacientů a podpůrná opatření se mají provádět v souladu s klinickým
stavem pacienta. Pacienti mohou vyžadovat symptomatickou léčbu kardiovaskulárních a respiračních
účinků a účinků týkající se centrálního nervového systému. Ke snížení absorpce v časných stadiích
intoxikace je možné během 1-2 hodin po požití zahájit léčbu aktivním uhlím. Pokud je pacient v
bezvědomí, je zapotřebí podávat aktivní uhlí s ochranou dýchacích cest. V případě smíšeného požití je
třeba zvážit laváž žaludku, ačkoli se nejedná o rutinní opatření.

Použití flumazenilu, specifického antagonisty benzodiazepinových receptorů, lze zvážit, pokud je
deprese centrálního nervového systému závažná. Flumazenil je třeba podávat pouze za pečlivé
monitorace pacienta. Vzhledem ke krátkému poločasu flumazenilu (přibližně 1 hodina) je nezbytné
sledovat klinický stav pacienta. Flumazenil se má podávat s mimořádnou opatrností v případě smíšené
intoxikace s látkami, které snižují práh pro vznik záchvatů (např. tricyklická antidepresiva).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Anxiolytika, benzodiazepinové deriváty, kód ATC: N05BA01.


Benzodiazepiny mají anxiolytické, hypnosedativní, myorelaxační a antikonvulzivní účinky.
Benzodiazepiny zesilují neuronální inhibiční vlastnosti neurotransmiteru gamaaminomáselné kyseliny
(GABA).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Diazepam je rychle a úplně absorbován z gastrointestinálního traktu, vrcholové plazmatické
koncentrace jsou dosaženy během asi 30-90 minut po perorálním podání. Absorpce se zpozdí a sníží
při podávání se středně tučným jídlem. V přítomnosti jídla jsou průměrné prodlevy přibližně 45 minut,
oproti tomu při užití nalačno je to 15 minut. Průměrná doba pro dosažení vrcholových koncentrací se v
přítomnosti jídla zvyšuje přibližně na 2,5 hodiny ve srovnání s 1,25 hodiny při podání nalačno. To má
za následek průměrný pokles Cmax o dalších 20 % navíc k 27% poklesu AUC (rozsah 15-50 %) při
podávání s jídlem.

Distribuce
Po perorálním podání 5 mg diazepamu je po ½ až 1 hodině dosaženo maximální sérové koncentrace
přibližně 176 ng/ml. Další distribuce vykazuje znatelný pokles plazmatické koncentrace, který trvá
až 4 hodiny. Diazepam a jeho metabolity jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny (diazepam
98 %). Diazepam a jeho metabolity procházejí přes hematoencefalickou a placentární bariéru a
vyskytují se také v mateřském mléce v koncentracích odpovídajících přibližně jedné desetině
koncentrací v mateřské plazmě (viz bod 4.6). Distribuční objem v ustáleném stavu je 0,8-1,0 l/kg.
Distribuční poločas je dosažen za 3 hodiny.

Biotransformace
Diazepam je metabolizován především na farmakologicky aktivní metabolity N-desmethyldiazepam,
temazepam a oxazepam. Oxidační metabolismus diazepamu je zprostředkován izoenzymy CYP3Aa CYP2C19. Oxazepam a temazepam jsou dále konjugovány s kyselinou glukuronovou. Poločas
biologicky aktivního metabolitu N-desmethyldiazepam je 2 až 4 dny.

Eliminace
Pokles plazmatické koncentrace v čase po perorálním podání je bifázický; počáteční rychlá a rozsáhlá
distribuční fáze je následována prodlouženou terminální eliminační fází (poločas až 48 hodin).
Terminální eliminační poločas aktivního metabolitu N-desmethyldiazepamu je až 100 hodin.
Diazepam a jeho metabolity se vylučují hlavně močí, převážně v konjugovaných formách, a přibližně
10 % se vyloučí stolicí. Clearance diazepamu je 20-30 ml/min.

Zvláštní populace
Eliminační poločas může být prodloužen u novorozenců, u starších pacientů a u pacientů
s onemocněním jater. Při selhání ledvin se poločas diazepamu klinicky významně nezmění.
Poločas: Starší pacienti: 70-100 hodin. Děti: Předčasně narozené 40-110 hodin; donošení novorozenci
přibližně 30 hodin; do 1 roku přibližně 10 hodin; nad 1 rok přibližně 20 hodin.

Pacienti s nadváhou
Různé studie ukázaly, že kinetika u pacientů s nadváhou se mění ve srovnání s pacienty s normální
tělesnou hmotností. Ve studii, ve které byly subjektům podávány 2 mg diazepamu v noci po dobu dnů, byla u obézních testovaných subjektů zpožděna akumulace a poločas akumulovaného množství
diazepamu byl delší ve srovnání s jedinci s normální tělesnou hmotností (7,8 dne oproti 3,1 dne).
Stejně tak bylo významně vyšší akumulované množství aktivního metabolitu desmethyldiazepamu.
Poločas eliminace diazepamu z plazmy byl u testovaných subjektů s nadváhou prodloužen na hodin. Změny farmakokinetiky při dlouhodobé léčbě pacientů s nadváhou jsou pravděpodobně
způsobeny distribučním objemem.
Tyto údaje naznačují, že pacienti s nadváhou vyžadují výrazně delší dobu léčby než pacienti
s normální hmotností, než se v dlouhodobé léčbě objeví maximální účinek léku. Podobně i
terapeutický účinek a nežádoucí účinky, včetně abstinenčních příznaků, se mohou u pacientů
s nadváhou vyskytnout po delší době od přerušení dlouhodobější léčby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie fertility na potkanech po perorálním podání diazepamu v dávce 100 mg/kg/den ukázaly pokles
počtu březostí a pokles počtu živých potomků.

Studie na potkanech a králících neprokázaly teratogenní účinky u mláďat po podání diazepamu
v dávce 80-300 mg/kg/den potkanům a 20-50 mg/kg/den králíkům. U myší při dávkách 45-50 mg/kg,
100 mg/kg a 140 mg/kg/den a také u křečků při dávkách 280 mg/kg se však prokázaly teratogenní
účinky diazepamu. Studie mutageneze vykazují protichůdné výsledky.

Kancerogenní potenciál perorálního diazepamu byl zkoumán u několika druhů hlodavců. U myších
samců došlo ke zvýšení incidence hepatocelulárních nádorů. U samic myší, potkanů, křečků nebo
pískomilů nebylo pozorováno žádné významné zvýšení incidence nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení


Tablety přípravku Diazepam STADA jsou baleny v Al/PVC blistrech nebo bílých HDPE lahvičkách s
PE šroubovacím uzávěrem. Blistry spolu s příbalovou informací pro pacienta jsou vloženy do
krabičky, na které je vytištěný text. Lahvičky mají buď příbalovou informaci uchycenou na štítku,
nebo jsou spolu s příbalovou informací pro pacienta vloženy do krabičky, na které je vytištěný text.

Velikosti balení:

Diazepam STADA 5 mg tablety
20, 20 x 1, 25, 25 x 1, 30, 30 x 1, 40, 40 x 1, 50, 50 x 1, 60, 60 x 1, 90, 90 x 1, 100 a 100 x 1 tableta v
blistrech nebo 20 tablet v lahvičkách.

Diazepam STADA 10 mg tablety
20, 20 x 1, 25, 25 x 1, 30, 30 x 1, 50, 50 x 1, 60, 60 x 1, 90, 90 x 1, 100 a 100 x 1 tableta v blistrech
nebo 20 tablet v lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Diazepam STADA 5 mg tablety: 70/236/20-C
Diazepam STADA 10 mg tablety: 70/237/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 2.