CONVULEX - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼ Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových
informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na
nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Convulex 50 mg/ml sirup

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml sirupu obsahuje natrii valproas 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
ml tohoto přípravku obsahuje 800 mg maltitolu (E 965), 1,0 mg methylparabenu, 0,4 mg
propylparabenu a přibližně 7,7 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sirup
Popis přípravku: bezbarvý až lehce nažloutlý sirup

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epilepsie:
Primární generalizované záchvaty a generalizovaná epilepsie
Typy záchvatů:
Absence
Myoklonické záchvaty
Primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty
Infantilní spasmy
Epileptické syndromy:
Absence
Juvenilní myoklonická epilepsie (Janzův syndrom)
Fotosenzitivní epilepsie
Epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení
Lennox-Gastautův syndrom
Westův syndrom
Fokální (parciální) záchvaty a epilepsie s nebo bez sekundární generalizace.

Léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem

tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u
pacientů s akutní mánií, kteří odpovídali na léčbu valproátem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Vhledem k nízkému obsahu valproátu v mililitru přípravku a příjemné chuti je Convulex, sirup
vhodný zejména k léčbě malých dětí. Pro dospělé pacienty jsou vhodnější jiné dostupné lékové
formy.

Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět

Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou
epilepsie, bipolární poruchy. Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by
mohly otěhotnět, pouze tehdy, pokud jiná léčba není účinná nebo není tolerována.

Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky
s obsahem valproátu (body 4.3 a 4.4).
Při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika.
Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud
možno ve formě s prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou
dílčích dávek (viz bod 4.6).

Dávkování
Epilepsie
Pro přesné dávkování je v krabičce přiložena dávkovací pipeta.
Pro zajištění individuálního dávkování jsou dostupné různé síly a lékové formy přípravku
Convulex.
Během monoterapie natrium-valproátem lze celkovou denní dávku podávat najednou večer (až
do maximální dávky 15 mg/kg/den), při vyšších dávkách je obvykle rozdělena do více dílčích
dávek.

Potřebná denní dávka se liší podle věku a tělesné hmotnosti. Rutinní kontrola hladiny v plasmě
není obvykle zapotřebí. Nicméně v případě podezření na nežádoucí účinky nebo při
nedostatečné kontrole záchvatů může pomoci ověření plasmatické hladiny (viz bod 5.2).

Monoterapie
Dospělí
Na začátku terapie se podává 600 mg denně (5-10 mg/kg tělesné hmotnosti), následně se dávka
postupně zvyšuje o 5 – 10 mg/kg ve 3 – 7denních intervalech, dokud nedojde ke kontrole
záchvatů. Toho je obecně dosaženo v rozmezí dávky 1200 – 2100 mg (20 – 30 mg/kg tělesné
hmotnosti)/den. Pokud není při tomto dávkování dosaženo kontroly záchvatů, dávku lze navýšit
až na 2500 mg/den.

Pediatrická populace

Na začátku terapie se podává 10-20 mg/kg tělesné hmotnosti/den, následně se dávka postupně
zvyšuje o 5 – 10 mg/kg ve 3 – 7denních intervalech, dokud nedojde ke kontrole záchvatů. Toho
je obecně dosaženo v rozmezí dávky 20 – 30 mg/kg tělesné hmotnosti/den (pro přehled viz také
tabulka níže). Pokud v tomto rozmezí nedojde ke kontrole záchvatů, lze dávku dále zvyšovat na

35 mg/kg/den. V individuálních případech jsou nezbytné dávky vyšší než 40 mg/kg/den.
U dětí, u kterých jsou zapotřebí dávky vyšší než 40 mg/kg/den, je třeba pravidelně kontrolovat
chemické a hematologické parametry.

Děti s tělesnou hmotností vyšší než 20 kg
Obecně se jako úvodní dávka doporučuje 300 mg/den.

U valproátu se doporučuje následující dávkování:
(přehledová tabulka)
Věk Tělesná hmotnost Průměrná dávka
(kg) mg/den ml/den
- 6 měsíců  5,5 – 7,5 150 3 ml
- 12 měsíců  7,5 - 10 150 - 300 3 - 6 ml
- 3 roky  10 - 15 300 - 450 6 - 9 ml
- 6 let  15 - 20 450 - 600 9 - 12 ml
- 11 let  20 - 40 600 - 1200 12 - 24 ml

Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze
naopak dávku zvýšit. Valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na
základě klinického sledování pacienta (viz bod 4.4).
U pacientů s poruchou funkce jater může být zapotřebí snížení dávky. Dávkování je třeba upravit
podle klinického obrazu, protože měření plasmatické koncentrace může být zavádějící (viz také
bod 5.2).

Starší pacienti
Farmakokinetika valproátu u starších pacientů může být jiná. Dávku je třeba určit podle kontroly
záchvatů (viz také bod 5.2).

Kombinovaná terapie
Na začátku léčby přípravkem Convulex u pacientů, kteří již užívají jiná antiepileptika a u kterých
je třeba dávkování původně užívaného přípravku snižovat, se toto snižování provádí pokud
možno postupně. Zahájení léčby přípravkem Convulex poté probíhá postupně tak, aby bylo
cílové dávky dosaženo po dvou týdnech. Pokud se Convulex užívá v kombinaci s antiepileptiky,
které indukují aktivitu jaterních enzymů, např. fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin, může
být zapotřebí zvýšit dávku o 5 – 10 mg/kg/den (viz bod 4.5).
Jakmile dojde k vysazení přípravku, který indukoval aktivitu jaterních enzymů, je možné při
adekvátní kontrole záchvatů snížit dávku přípravku Convulex. Při současném podávání
barbiturátů a zejména pokud se objevila sedace (zejména u dětí), je třeba snížit dávku
barbiturátů.




Délka epileptické léčby
Léčba epilepsie je vždy dlouhodobá.
O úpravě dávky, délce léčby a ukončení léčby přípravkem Convulex musí rozhodnout specialista
(neurolog, dětský neurolog) podle individuální situace. Zpravidla lze zvážit snížení dávky nebo
vysazení přípravku po minimálně 2 – 3 letech bez záchvatu. Vysazení je třeba provádět postupně
během jednoho nebo dvou let. Děti se mohou nechat „vyrůst“ ze své dávky na kg tělesné
hmotnosti spíše než upravovat dávku podle jejich věku, nicméně EEG nález se během tohoto
procesu nesmí zhoršit.
Zkušenost s dlouhodobým podáváním valproátu je omezená, zejména u dětí do šesti let.

Manická epizoda u bipolární poruchy:
Dospělí:
Denní dávka má být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená
úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný
bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové
formy s řízeným uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka má být
zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí
požadovaný klinický účinek. Denní dávka má být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak,
aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku.
Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1000 až 2000 mg. Pacienti,
kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, mají být pečlivě
monitorováni.
Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit
dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku.

Pediatrická populace:

Účinnost přípravku Convulex v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla u dětí do let stanovena. Informace týkající se bezpečnosti u dětí viz bod 4.8.
Způsob podání
Perorální podání
Convulex sirup se užívá během jídla nebo po jídle.

Návod pro použití dávkovací pipety:

Okraj pro odečítání dávky





Píst


1. Zatlačte celý píst do dávkovací pipety. Dávkovací pipetu vložte do lahvičky.
2. Vytahujte píst nahoru, dokud značka na pístu neodpovídá předepsané dávce (značeno
v ml i v mg).
3. Odměřenou dávku tlakem pístu dolů podejte dítěti přímo do úst, dejte na lžíci nebo do
sklenice. V případě potřeby opakujte krok 2 a 3, dokud není dosaženo požadované
dávky. Ujistěte se, že byla podána celá dávka.

4. Po každém použití zavřete lahvičku a pečlivě opláchněte pipetu vodou. Lahvičku i
pipetu uchovávejte v krabičce.

4.3 Kontraindikace

Convulex je kontraindikován v následujících situacích:
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• akutní hepatitis
• chronická hepatitis
• závažná hepatopatie, zvláště poléková (zejména po valproátu) v osobní nebo rodinné
anamnéze
• manifestující se závažná porucha funkce pankreatu
• jaterní porfyrie
• pacienti se známou poruchou cyklu močoviny (viz bod 4.4)
• u pacientů se známými mitochondriálními poruchami způsobenými mutacemi jaderného
genu kódujícího mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například Alpersův-
Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt
poruchy související s POLG (viz bod 4.4).

Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a
4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.4 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí
(viz body 4.4 a 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je
vysoké riziko vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Convulex je kontraindikován v následujících situacích:
Léčba epilepsie
• v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body
4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence
početí (viz body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy
• v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
• u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence

početí (viz body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:
Předepisující lékař musí zajistit, aby

• v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s
pacientkou, aby se zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické
možnosti a pacientka porozuměla rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci
rizika.

• u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.

• pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje
nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu
in utero.

• pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a
v průběhu léčby, podle potřeby.

• pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou
antikoncepci (další informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto
upozornění v rámečku) bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem.

• pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně)
přehodnocování léčby specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo
bipolární poruchy

• pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje
těhotenství, aby se zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné
možnosti před početím a přerušením používání antikoncepce.

• pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým
lékařem.
• pacientka obdržela příručku pro pacienta.

• pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou
valproátem (Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní,
pokud předepisující lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti
otěhotnění.

Dívky

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti
kontaktovat specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.

• Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo

menarché, byly poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch
vývoje nervového systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných
valproátu in utero.

• U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně
přehodnocovat potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti.
Pokud je valproát jedinou vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití
účinné antikoncepce a všechny další podmínky programu prevence početí. Specialista
musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku na alternativní léčbu před dosažením
její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí
být zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu
(těhotenský test z krevní plasmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné
použití v těhotenství.

Antikoncepce

Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou
antikoncepci bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí
být poskytnuty veškeré informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud
nepoužívají účinnou antikoncepci. Má se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce
(nejlépe nezávislá na uživatelce, jako je nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě
doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové metody. V každém případě mají být při
výběru kontracepční metody posouzeny individuální okolnosti včetně diskuse s pacientkou,
aby se zajistilo její zapojení a dodržování zvolených opatření. I v případě, že pacientka má
amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení ohledně účinné antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce
obsahující estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5).
Předepisující lékaři mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů) při zahájení nebo
přerušení léčby přípravky obsahujícími estrogen.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku
nejvhodnější léčbou. Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně
podepisovaný formulář s informacemi o riziku při zahájení léčby a během každoročního
přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho obsahu.


Plánování těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou
epilepsie přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba
vynaložit veškeré úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před
přerušením používání kontracepce (viz bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být
žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího
informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a podle
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením
používání kontracepce.

V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby
byla přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky
exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi
se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v
těhotenství (viz bod 4.6).

Lékárník musí zajistit, že
• při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka
rozumí jejímu obsahu.
• pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu
během těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby
zdůraznil upozornění a poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly
otěhotnět, a detaily Programu prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být
poskytnuty všem ženám užívajícím valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení
léčby a při každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.

Poškození jater
Opatření pro časnou detekci poruchy funkce jater
Před zahájením léčby a pak opakovaně během prvních 6 měsíců terapie je třeba provést
vyšetření jaterních funkcí, zejména u vysoce rizikových pacientů a u pacientů s jaterním
onemocněním v anamnéze. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz také bod 4.8).

Testy jaterních funkcí musí zahrnovat testy odrážející syntézu proteinů, zejména
protrombinový čas, transaminázy a/nebo bilirubin a/nebo degradační produkty fibrinogenu.
Zpočátku se může objevit zvýšení transamináz, které je obvykle přechodné a odpovídá na
snížení dávky.
U pacientů s biochemickými abnormalitami je třeba opakované klinické vyšetření a sledování
testů jaterních funkcí (včetně protrombinového času) do té doby, než dojde k návratu do
normálního stavu. Při potvrzení abnormálně nízkého protrombinového času, zejména ve
spojení s dalšími biologickými abnormalitami (výrazný pokles fibrinogenu a koagulačních
faktorů, zvýšení hladiny bilirubinu a transamináz) je třeba léčbu valproátem ukončit.
Vzhledem k tomu, že laboratorní výsledky nemusí být vždy změněny, neměl by se lékař
výlučně spoléhat pouze na vyšetření krve. Pro klinické zhodnocení je nezbytná anamnéza a
klinický stav pacienta. Pokud je třeba, je možné zvážit úpravu dávky.
Je třeba ukončit současné užívání salicylátů, neboť se metabolizují stejnou metabolickou
cestou a tím zvyšují riziko jaterního selhání (viz bod 4.5).
Ošetřující lékař musí vzít v úvahu, že v izolovaných případech může dojít k přechodnému
zvýšení jaterních enzymů bez poruchy jaterní funkce, zejména na začátku léčby.

Byla hlášena závažná porucha funkce jater, v některých případech s fatálním zakončením.
Nejrizikovější jsou děti, zejména děti do 3 let, trpící vážnými epileptickými záchvaty. Riziko
poškození jater se výrazně zvyšuje, když je kyselina valproová kombinována s několika
antikonvulzivy nebo pokud je současně přítomno poškození mozku, mentální retardace,
kongenitální metabolické a/nebo degenerativní onemocnění. U této skupiny pacientů má být
kyselina valproová podávána se zvláštní opatrností a v monoterapii.
Ve většině případů je poškození jater pozorováno během prvních šesti měsíců léčby, zejména
mezi druhým a dvanáctým týdnem. Od 3 let věku významně klesá incidence tohoto
onemocnění.
Průběh onemocnění může být fatální. Současný rozvoj hepatitidy a pankreatitidy zvyšuje riziko
letálního průběhu.
Pro správnou diagnózu v časném stadiu jaterní nedostatečnosti jsou více nápomocné klinické
příznaky než laboratorní vyšetření.
Při podezření na těžkou poruchu funkce jater nebo pankreatitidu je třeba okamžitě valproát
vysadit. Pokud pacient současně užívá léčivé přípravky, které jsou metabolizovány stejnou
cestou a mohou způsobit podobné nežádoucí účinky, je třeba preventivně tyto léčivé přípravky
také vysadit. V izolovaných případech se navzdory výše uvedenému opatření může klinický
stav zhoršit.

Možné příznaky
Pro časnou diagnózu je třeba si uvědomit možné klinické příznaky. V úvahu je třeba vzít,
zejména u rizikových pacientů, následující příznaky a známky, které mohou předcházet
poškození jater:
• nespecifické příznaky, které se objevují náhle, např. astenie, ztráta chuti k jídlu, malátnost,
edém, anorexie, letargie a ospalost, někdy provázené opakovaným zvracením a bolestmi
břicha, žloutenka
• u pacientů s epilepsií recidiva záchvatů.
Tyto příznaky jsou indikací pro okamžité ukončení podávání tohoto léčivého přípravku.
Pacientům (nebo rodině v případě dětí) je třeba vysvětlit, aby okamžitě hlásili svému lékaři
výskyt jakýchkoli podobných příznaků. V takových případech je třeba ihned provést příslušná
klinická vyšetření a laboratorní vyšetření jaterních funkcí.


Poškození pankreatu
Velmi vzácně byly hlášeny případy těžké pankreatitidy, některé s fatálním zakončením. Riziko
fatálního zakončení je nejvyšší u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem. Rizikovými
faktory těžké pankreatitidy mohou být těžké záchvaty nebo těžká neurologická poškození se
současně podávanou antikonvulzívní terapií. Jestliže se vyskytne jaterní selhání společně
s pankreatitidou, riziko fatálních následků se zvyšuje. Pacienty je třeba poučit, aby v případě,
že se objeví příznaky pankreatitidy (např. bolest břicha, nauzea, zvracení), okamžitě navštívili
lékaře. U těchto pacientů je třeba provést pečlivé lékařské vyšetření (včetně vyšetření sérové
amylázy). V případě rozvoje pankreatitidy musí být léčba valproátem ihned přerušena.
Pacienty s pankreatitidou v anamnéze je třeba pečlivě klinicky sledovat (viz také bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Valproát často způsobuje zvýšení tělesné hmotnosti, které může být významné a progresivní.
Pacient má být informován o riziku zvýšení tělesné hmotnosti na začátku terapie. Má být
zvolena vhodná strategie k minimalizaci takového rizika (viz bod 4.8).

Systémový lupus erythematodes
Vzácně může valproát indukovat systémový lupus erythematodes nebo již existující lupus
erythematodes zhoršit. U pacientů s tímto onemocněním lze valproát podávat pouze po
pečlivém zvážení rizik a přínosů léčby.

Karbapenemy
Současné podávání valproátu a karbapenemů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Hyperamonemie
Z důvodu rizika hyperamonemie při užívání valproátu (viz také bod 4.8) je třeba při podezření
na enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny provést před zahájením léčby metabolické
vyšetření. U pacientů, u kterých se objeví příznaky, jako je apatie, somnolence, zvracení,
hypotenze nebo zvýšení frekvence záchvatů, je třeba vyšetřit sérovou hladinu valproátu a
amoniaku a případně snížit dávku valproátu.

Hormony štítné žlázy
V závislosti na plasmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich
vazby na plasmatické bílkoviny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému
podezření na hypotyreozu.

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií
kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně
zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a
dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu. Proto mají být u
pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba.

Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě
výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování, mají vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti s diabetes mellitus
Jelikož je valproát eliminován zejména ledvinami, zčásti ve formě ketonů, může se objevit
falešně pozitivní výsledek vyšetření moči u diabetických pacientů.

Informace pro diabetické pacienty
Convulex, sirup obsahuje umělé sladidlo, a proto ho mohou užívat pacienti s diabetem. Nicméně
je třeba vzít v úvahu obsah sacharidů 0,05 diabetických jednotek/ml sirupu.

Epilepsie
Náhlé ukončení léčby valproátem může vést ke zvýšení frekvence záchvatů.

Dlouhodobá terapie
Během dlouhodobé léčby v kombinaci s jinými antiepileptiky, zejména fenytoinem, se mohou
objevit příznaky a známky poškození mozku (encefalopatie) – zvýšení četnosti záchvatů,
nedostatek elánu, stupor, svalová slabost, motorické poruchy (parkinsonismus, dystonie,
choreatické dyskineze), závažné změny v EEG) (viz bod 4.5).

Hematologické vyšetření
Z důvodu zjištění možných krvácivých komplikací je třeba před zahájením léčby a také před
chirurgickým výkonem a v případě modřin nebo spontánního krvácení provést příslušné krevní
testy (krevní obraz včetně počtu trombocytů, doby krvácení, testy koagulace) (viz také bod 4.8).
Opatrnosti je třeba, pokud prodloužený tromboplastinový čas (nižší Quickův test) je spojen
s dalšími změnami laboratorních výsledků, jako je snížená hladina fibrinogenu, snížené
koagulační faktory, zvýšený bilirubin nebo zvýšení jaterních enzymů.

Poškození kostní dřeně
Je třeba pečlivě kontrolovat pacienty s poškozením kostní dřeně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin může být zapotřebí snížit dávku. Dávku je třeba upravit
podle klinické odpovědi, neboť kontrola plasmatické koncentrace může být zavádějící.

Deficit karnitinpalmitoyltransferázy (CPT) II
Při terapii valproátem je třeba pacienty s deficitem karnitinpalmitoyltrasferázy (CPT) II
upozornit na zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních
onemocnění, které jsou způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu
kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými
mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu γ (POLG), například Alpersův-
Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované akutní jaterní
selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou
nebo u pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se
mimo jiné o encefalopatii nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou),

status epilepticus při přijetí, vývojové opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální
senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii, cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo
komplikovanou migrénu s okcipitální aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v
souladu se současnou klinickou praxí diagnostického hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Zhoršení záchvatů
Stejně jako u jiných antiepileptik může i při užívání valproátu u některých pacientů dojít místo
zlepšení k reverzibilnímu zhoršení četnosti a závažnosti záchvatů (včetně status epilepticus) nebo
k výskytu záchvatu nového typu. V případě zhoršení záchvatů musí pacienti okamžitě
kontaktovat svého lékaře (viz bod 4.8).

Děti mladší než 3 roky
U dětí mladších 3 let se doporučuje valproát podávat v monoterapii. Před zahájením léčby je
nutné zvážit přínosy antiepileptické léčby oproti riziku jaterního poškození nebo pankreatitidy.
Z důvodu rizika hepatotoxity je třeba u těchto pacientů předejít současnému užívání salicylátů.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 7,7 mg sodíku v 1 ml sirupu, resp. 23,1 mg ve ml a 184,8 mg sodíku ve 24 ml sirupu, , což odpovídá 0,39 %, 1,16 % resp. 9,24 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.

Tento přípravek obsahuje maltitol (E 965). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento přípravek obsahuje methylparaben a propylparaben, které mohou způsobit alergické
reakce (pravděpodobně zpožděné).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky valproátu na jiná léčiva:
Neuroleptika, inhibitory MAO, antidepresiva, benzodiazepiny
Valproát může zvýšit účinek psychotropních léčiv, jako jsou neuroleptika, inhibitory MAO,
antidepresiva a benzodiazepiny. Je tedy nutné klinické sledování a případná úprava
dávkování. Kombinace s klonazepamem může indukovat absence.

Lithium
Valproát nemá vliv na hladiny lithia v séru.

Diazepam
U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazby na plasmatické bílkoviny a
inhiboval jeho metabolismus. Při současné terapii může dojít ke zvýšení koncentrace
nevázaného diazepamu a ke snížení plasmatické clearance a distribučního objemu nevázaného
diazepamu (o 25 %, resp. 20 %). Nicméně poločas zůstává stejný.

Lorazepam

Při současném podávání valproátu a lorazepamu došlo u zdravých osob ke snížení plasmatické
clearance u lorazepamu o 40 %.

Alkohol
Valproát může potencovat účinek alkoholu. Proto je třeba se při léčbě valproátem vyvarovat
alkoholu.

Fenobarbital
Valproát zvyšuje plasmatické koncentrace fenobarbitalu (inhibicí jaterního metabolismu) a
může se tedy projevit sedace, zvláště u dětí. Proto se doporučuje trvalé klinické sledování
během prvních 15 dní kombinované léčby a při výskytu sedace je třeba okamžitě snížit dávku
fenobarbitalu. Může být zapotřebí určit plasmatickou hladinu fenobarbitalu.

Primidon
Valproát zvyšuje plasmatickou hladinu primidonu, čímž stoupá výskyt jeho nežádoucích
účinků (především sedace). Tyto účinky však s prodlužující se terapií mizí. Nicméně lze
zejména na počátku léčby doporučit klinické sledování a případnou úpravu dávky.

Fenytoin
Valproát snižuje koncentraci celkového fenytoinu v plasmě. Navíc zvyšuje hladinu volného
fenytoinu s možnými příznaky předávkování (valproát nahrazuje fenytoin ve vazbě na
bílkoviny a inhibuje jeho odbourávání v játrech). Doporučuje se tedy klinické sledování. Při
stanovování hladiny fenytoinu v plasmě je nutné hodnotit především jeho volnou formu (viz
bod 4.2 „Kombinovaná terapie“ a bod 4.4. „Dlouhodobá terapie“).

Karbamazepin
Při současném podávání valproátu s karbamazepinem byla hlášena klinická toxicita, neboť
valproát může potencovat toxický účinek karbamazepinu. Klinické sledování se doporučuje
zvláště na počátku kombinované léčby, dávkování může vyžadovat úpravu.

Lamotrigin
Valproát snižuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje jeho průměrný poločas. V případě
potřeby je třeba dávku upravit (snížit dávku lamotriginu). Kombinace lamotriginu a valproátu
může zvýšit riziko (závažných) kožních reakcí, zejména u dětí. Proto se doporučuje
monitorovat klinický stav pacienta a případně snížit dávku lamotriginu.

Zidovudin
Valproát může zvyšovat plasmatické koncentrace zidovudinu, což vede ke zvýšení toxicity
zidovudinu.

Antikoagulancia (antagonisté vit. K) a kyselina acetylsalicylová
Po vytěsnění z vazby na plasmatické bílkoviny valproátem může dojít ke zvýšení
antikoagulačního účinku warfarinu, dalších kumarinových antikoagulancií a antiagregačního

účinku kyseliny acetylsalicylové. Během užívání perorální antikoagulancií je třeba často
sledovat protrombinový čas.

Felbamát
Valproát snižuje průměrnou clearance felbamátu až o 16 % a tak může zvýšit sérovou hladinu
felbamátu až o 50 %. Dávku je třeba upravit podle klinického stavu.

Topiramát
Současné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s encefalopatií a/nebo hyperamonemií.
Pacienty je třeba sledovat.

Olanzapin
Valproát může snižovat plasmatickou hladinu olanzapinu.

Rufinamid
Valproát může zvyšovat plasmatickou hladinu rufinamidu. Tento účinek závisí na plasmatické
hladině valproátu. Je třeba opatrnosti, zejména u dětí, neboť tato skupina pacientů je více
ohrožena vznikem této interakce.

Propofol
Valproát může zvýšit hladinu propofolu v krvi. V případě současného podávání je třeba
dávkování propofolu snížit.

Nimodipin
Současné podávání kyseliny valproové a nimodipinu může zvýšit expozici nimodipinu o 50 %.
V případě hypotenze má být proto dávka nimodipinu snížena.

Účinky jiných léčiv na valproát
Antiepileptika indukující enzymy
Antiepileptika indukující enzymy (včetně fenytoinu, fenobarbitalu, primidonu, karbamazepinu)
snižují koncentraci valproátu v plasmě. V případě kombinované léčby je nutno dávky stanovit
v závislosti na výši krevních hladin přípravků.
Při současném použití valproátu a fenytoinu nebo fenobarbitalu se zvyšuje plasmatická hladina
metabolitů kyseliny valproové. Proto je třeba u pacientů s touto kombinací pečlivě sledovat
známky nebo příznaky hyperamonemie (viz výše).

Felbamát
Kombinace valproátu s felbamátem snižuje clearance valproátu o 22 až 50 %, čímž se následně
zvýší plasmatické koncentrace valproátu. Dávkování valproátu je pak třeba monitorovat a
upravit.

Meflochin/chlorochin

Je třeba opatrnosti, neboť jak meflochin, tak chlorochin snižuje záchvatový práh. Meflochin
navíc snižuje hladinu valproátu a mohou se tak při kombinované terapii vyvolat epileptické
záchvaty. Je možné, že bude třeba upravit dávku valproátu.

Látky s vysokou afinitou k plasmatickým proteinům
Látky s vysokou afinitou k plasmatickým proteinům jako kyselina acetylsalicylová vytěsňují
kyselinu valproovou z jejích vazebných míst a zvyšují hladinu volné kyseliny valproové
v plasmě. U dětí do 12 let je třeba se vyvarovat současnému podávání léčivých přípravků, které
obsahují valproát s přípravky, které obsahují kyselinu acetylsalicylovou, a tuto kombinaci lze u
dospívajících zvážit pouze po pečlivém zhodnocení poměru benefitu a rizika.

Cimetidin, erythromycin
V případě současného užívání valproátu a cimetidinu nebo erythromycinu může dojít
důsledkem inhibice jaterního metabolismu ke zvýšení hladiny kyseliny valproové v plasmě.

Karbapenemy (např. panipenem, meropenem, imipenem)
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina
kyseliny valproové v krvi poklesla o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené
rychlosti a míře poklesu je třeba se vyvarovat současného podávání karbapenemů u pacientů
stabilizovaných na valproátech (viz bod 4.4). Pokud je léčba těmito antibiotiky nezbytná, má se
pečlivě monitorovat hladina kyseliny valproové v krvi.

Rifampicin
Rifampicin může snižovat hladinu kyseliny valproové v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického
účinku. Proto může být při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Kolestyramin
Kolestyramin může snížit absorpci valproátu.

Fluoxetin
Doporučuje se opatrnost, protože fluoxetin může změnit (zvýšit nebo snížit) sérovou hladinu
kyseliny valproové. Proto se doporučuje monitorovat sérovou hladinu kyseliny valproové.

Inhibitory proteáz
Současné užívání valproátu a inhibitorů proteáz, jako je lopinavir a ritonavir, může snížit
hladinu metabolitů kyseliny valproové.

Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na
glukuronidaci valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek
snížení sérové koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je
třeba zvážit sledování hladin valproátu v séru.

Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a
progestagenních látek u žen, které užívají hormonální antikoncepci.

Klobazam
U pacientů současně léčených klobazamem může dojít k lehkému až středně těžkému zvýšení
plasmatické koncentrace kyseliny valproové. Pokud je to možné, doporučuje se monitorovat
hladiny kyseliny valproové v krvi.

Metamizol
Souběžné podávání valproátu s metamizolem, který je induktorem enzymů podílejících se na
metabolismu léčiv, včetně CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plasmatických
koncentrací valproátu s možným snížením klinické účinnosti. Proto se doporučuje opatrnost
při souběžném podávání metamizolu a valproátu; podle potřeby je třeba sledovat klinickou
odpověď a/nebo plasmatické hladiny léku.

Jiné interakce
V případě, že se kyselina valproová užívá v kombinaci s novějším antiepileptikem, u kterého
farmakodynamika ještě nebyla zcela určena, je třeba opatrnosti.
Nelze vyloučit, že potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky stejně tak jako alkohol mohou
podpořit jaterní toxicitu valproátu.
Valproát se vylučuje převážně ledvinami ve formě ketonů, proto je třeba u pacientů s diabetem
vyšetřovaných na ketoacidózu vzít v úvahu možný falešně pozitivní výsledek testu přítomnosti
ketonů v moči.
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.
Kyselina valproová vytěsňuje hormony štítné žlázy z vazby na bílkoviny krevní plasmy a tím
podporuje jejich metabolismus. To může vést k falešné domněnce hypotyreózy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná
alternativa léčby epilepsie. Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět,
pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Teratogenita a účinky na vývoj
Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě je spojeno s abnormálními
výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická polyterapie včetně valproátu
je spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu než monoterapie
valproátem.

Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz
bod 5.2).

Kongenitální malformace
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí
žen s epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami
(95 % CI: 8,16 - 13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace,
pro kterou je toto riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou
hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější
typy malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra,
kraniostenóza, srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie
radia) a anomálie zahrnující různé tělesné systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku
malformací ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové
funkce. Jsou popsány případy jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu.
Výsledky nebyly ve všech případech hlášeny. Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů
nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a
mikroftalmů), které byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto
malformace oka mohou ovlivňovat vidění.

Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický
vývoj exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů
ale prahovou dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s
rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má
zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové
schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze
expozici valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným
antiepileptikům. I když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko
ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.

Dostupné údaje ukazují, že děti vystavené valproátu in utero mají zvýšené riziko poruchy
autistického spektra (přibližně trojnásobně) a dětského autismu (přibližně pětinásobně) ve
srovnání se studovanou běžnou populací.
Omezené údaje naznačují, že děti vystavené valproátu in utero mají větší pravděpodobnost, že
se u nich objeví porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).

Ženy ve fertilním věku
Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou
zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu
a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz body 4.4 a 4.5)

Pokud žena plánuje těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré
úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání
kontracepce (viz bod 4.4). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích
valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně
plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy a léčba valproátem musí být přerušena a v
případě potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před
přerušením používání kontracepce.

Těhotné ženy

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná
alternativní léčba epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby
byly zváženy alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-
klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a
nenarozeného dítěte.

Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém
zvážení alternativní léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě
epilepsie, doporučuje se:


• užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika
menších dílčích dávek užívaných během dne. Použití lékové formy s
prodlouženým uvolňováním může být vhodnější než jiné lékové formy, aby se
zabránilo vysokým vrcholovým plasmatickým koncentracím (viz bod 4.2).

Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být
odesláni ke specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl
poradenství ohledně expozice v těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální
sledování, aby se zjistil možný výskyt defektů neurální trubice nebo jiných malformací.
Podávání kyseliny listové před otěhotněním může snížit riziko defektů neurální trubice, které
se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje však nenaznačují, že je podávání
kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací způsobených expozicí valproátu.

Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky
užívaly valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla
také hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů
vitamínu K vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců
musí provést vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plasmě, koagulačních
faktorů a koagulační testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykemie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
třetího trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během
těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita,
nervozita, hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může
projevit u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru
těhotenství.
Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v
séru matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců
léčených žen (viz bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout,
zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Convulex.
Fertilita
Amenorea, polycystická ovária a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících
valproát (viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8).

Kazuistiky ukazují, že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V mnoha případech došlo při léčbě valproátem ke kontrole záchvatů, která umožnila pacientům
řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je nutno varovat před rizikem ospalosti, zejména při použití
kombinované antikonvulzívní terapie nebo při současné léčbě benzodiazepiny (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Pokud je relevantní, je použito následující rozdělení četnosti:
Velmi časté: Časté: 1/100 až <1/10
Méně časté: 1/1 000 až Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné
Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnují
cysty a
polypy)
myelodysplastic
ký syndrom

Poruchy krve
a
lymfatického
systému
anémie,
trombocytopen
ie**
pancytopenie*
*,
leukopenie**
selhání kostní
dřeně (včetně
čisté aplázie
červené řady,
agranulocytózy,
makrocytové
anémie,
makrocytózy)

Poruchy
imunitního
systému
alergické reakce
(kolísá od
vyrážky až po
hypersensitivní
reakci)

Endokrinní
poruchy
syndrom
nepřiměřené
sekrece ADH
(SIADH),
hyperandrogen
ismus
(hirsutismus,
virilismus,
akné,
alopecie
mužského typu
a/nebo zvýšení
hladiny
androgenů)
hypotyreóza
zvýšení hladiny
testosteronu


Poruchy
metabolismu
a výživy
hyponatremie,
anorexie,
zvýšený
apetit**,
zvýšení tělesné
hmotnosti**
hyperamonemie
**, obezita

Psychiatrick
é poruchy
podrážděnost*,
halucinace*,
stav
zmatenosti*,
abnormální
chování*,
psychomotorick
á hyperaktivita*,

22/18
agrese*,
agitovanost*,
porucha
pozornosti*
poruchy učení*
Poruchy
nervového
systému**
tremor** extrapyramido
vé poruchy,
stupor**,
somnolence**,
křeče,
poruchy
paměti,
bolest hlavy,
nystagmus,
závratě
kóma**,
spasticita,
ataxie,
encefalopatie,
letargie**,
reversibilní
parkinsonismu
s, parestezie,
zhoršení
záchvatů
(viz bod 4.4)
chronická
encefalopatie**,
reverzibilní
demence,
mozková atrofie,
kognitivní
poruchy,
diplopie

Poruchy
ucha a
labyrintu**
ztráta sluchu
Cévní
poruchy
krvácení** vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastináln
í poruchy
pleurální
výpotek

Gastrointesti
nální
poruchy
nauzea zvracení,
poruchy dásní,
zejména
hyperplazie
dásní,
bolest v horní
části břicha**,
průjem**
hypersalivace,
pankreatitida*
*

Poruchy jater
a žlučových
cest
porucha
funkce jater**
(viz bod 4.4)
porfyrie
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
hypersenzitivní
reakce,
přechodná
a/nebo na
dávce závislá
alopecie,
poruchy nehtu
a nehtového
lůžka
angioedém,
vyrážka,
porucha
ochlupení
(např.
abnormální
struktura vlasu,
změna barvy
vlasů/chlupů,
abnormální
růst
vlasů/chlupů)*
toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
erythema
multiforme,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky

23/18
* (DRESS
syndrom)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
snížení kostní
denzity**,
osteopenie**,
osteoporóza a
zlomeniny**
systémový lupus
erythematodes,
rhabdomyolýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Močová
inkontinence
renální
insuficience
enuréza*,
tubulo-
interstitiální
nefritida,
reverzibilní
Fanconiho
syndrom**

Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsu
dysmenorea amenorea neplodnost u
mužů, syndrom
polycystických
ovarií**
gynekomastie
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
hypotermie,
periferní edém

Vyšetření snížení hladiny
koagulačních
faktorů**,
abnormální
výsledky
koagulačních
testů**
deficit biotinu /
deficit
biotinidázy


* Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány zejména u dětí a dospívajících.

** Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácivost a poruchy trombocytů
Valproát inhibuje druhou fázi srážení trombocytů, což vede k prodloužení času krvácivosti a
trombocytopenii. Tyto změny se obvykle vyskytují u vyšších dávek než doporučených a jsou
reverzibilní. Trombocytopatie z důvodu deficitu faktoru VIII/von Willebrandova faktoru může
také vést k prodloužení času krvácení. Ojediněle se může vyskytnout i snížení fibrinogenu.

Zvýšení tělesné hmotnosti (případně u syndromu polycystických ovarií)
24/18
Může dojít ke zvýšení chuti k jídlu a léčba valproátem často vede ke zvýšení tělesné hmotnosti,
které může být výrazné a progresivní (viz bod 4.4). Zvýšení tělesné hmotnosti je rizikovým
faktorem pro syndrom polycystických ovarií, proto má být pečlivě monitorováno.

Hyperamonemie
Může se vyskytnout hyperamonemie bez změn vyšetření jaterní funkce. Může se vyskytnout
izolovaná a mírná hyperamonemie, která je obvykle přechodná a obecně nevyžaduje přerušení
léčby. Může však být doprovázena klinickými příznaky, jako je zvracení, ataxie a postupně
zastřeným vědomím. Při výskytu těchto příznaků je třeba valproát vysadit. Byla také hlášena
hyperamonemie spojená s neurologickými příznaky (viz bod 4.4.). V těchto případech jsou
třeba další vyšetření.

Psychiatrické poruchy
Může se vyskytnout deprese s neznámou četností výskytu.
Může se vyskytnout zvýšení pozornosti. To je obecně prospěšné, ale ojediněle byla hlášena
agresivita, hyperaktivita a porucha chování.

Poruchy nervového systému
Přechodně a/nebo v závislosti na dávce se může objevit jemný posturální třes, somnolence,
ataxie a vertigo.
Byla hlášena sedace, obvykle během kombinované léčby s jinými antikonvulzivy.
V monoterapii se vyskytla na začátku terapie a je obvykle přechodná.

Encefalopatie
Zmatenost, příležitostně progredující až ve stupor a letargii až do přechodného kómatu
(encefalopatie), izolovaně nebo ve spojení se zvyšující se četností záchvatů nebo halucinacemi
(příznaky jsou při snížení dávky nebo po vysazení reverzibilní). Většina případů se vyskytla
krátce po zahájení léčby, při kombinované léčbě (zejména u fenobarbitalu nebo topiramátu)
nebo při rychlém zvyšování dávky.
Tento účinek byl často spojený s užitím nadměrné úvodní dávky, příliš rychlého vzestupu
dávek nebo současného užívání dalších antiepileptik, zejména fenobarbitalu. Tento účinek je
po vysazení léčiva reverzibilní. Ve spojení s tímto účinkem se vyskytlo zvýšení hladiny
amoniaku a při současném užívání fenobarbitalu i zvýšení hladiny fenobarbitalu. Obvykle je
při vysazení léčivého přípravku nebo při snížení dávky reverzibilní (viz bod 4.5).
Zejména při užití vyšších dávek nebo při kombinované léčbě se může objevit chronická
encefalopatie s neurologickými příznaky a porucha kortikální funkce.

Poruchy ucha a labyrintu
Byl hlášen tinitus a ztráta sluchu (reverzibilní nebo ireverzibilní).
Bolest v horní části břicha nebo průjem obvykle vymizí za několik dní po vysazení léčby.
Může se vyskytnout i zácpa.

Pankreatitida (někdy fatální)
Riziko je výrazně vyšší u dětí zejména při kombinaci s jinými antiepileptiky (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Zpočátku se může objevit přechodné zvýšení transamináz. Po užití valproátu bylo hlášeno
závažné poškození jater ojediněle s fatálním zakončením (viz bod 4.4).

25/18
Porucha ochlupení
Někteří pacienti zaznamenali přechodnou ztrátu vlasů. Během šesti měsíců se růst vrací
k normálu, ale vlasy mohou být kudrnatější než před tím.

Reverzibilní Fanconiho syndrom
(onemocnění proximálních tubulů ledvin vedoucí k metabolické acidóze, glykosurii,
aminoacidurii, fosfaturii a urikosurii) byl ojediněle hlášen.

Abnormální koagulační testy: např. prodloužený protrombinový čas, aktivovaný parciální
tromboplastinový čas, trombinový čas nebo INR.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s bezpečnostním profilem
u dospělých, nicméně některé nežádoucí účinky jsou závažnější nebo jsou pozorovány
především u pediatrické populace. U kojenců a malých dětí, zejména u dětí do 3 let, existuje
zvláštní riziko závažného poškození jater. U malých dětí existuje také zvláštní riziko
pankreatitidy. Tato rizika s rostoucím věkem klesají (viz bod 4.4). U pediatrické populace jsou
pozorovány zejména psychiatrické poruchy jako agrese, agitovanost, porucha pozornosti,
abnormální chování, psychomotorická hyperaktivita a porucha učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy náhodného nebo úmyslného předávkování. Při plasmatických
koncentracích až do pěti až šestinásobku maximální terapeutické hladiny není pravděpodobné,
že by se objevily jiné příznaky, než je nauzea, zvracení a závrať.

Při masivním předávkování, tj. při plasmatických hladinách 10 – 20krát vyšších než je
maximální terapeutická hladina (viz také bod 5.2) se může objevit závažný útlum CNS a
respirační deprese.

Příznaky
Známky a příznaky masivního předávkování obvykle zahrnují kóma, svalovou slabost,
hyporeflexii/areflexii, miózu, poruchu respiračních funkcí, metabolickou acidózu, hypotenzi a
cirkulační kolaps/šok. Nicméně příznaky se mohou značně lišit. Velmi vysoké plasmatické
hladiny kyseliny valproové vedou k neurologickým poruchám, např. zvýšení rizika záchvatů.
Byl hlášen cerebrální edém a intrakraniální hypertenze. Objevily se jednotlivé případy
26/18
masivního předávkování s fatálním výsledkem.
Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii.

Léčba předávkování
Není známo žádné specifické antidotum.
Léčba předávkování je symptomatická, včetně opatření k eliminaci léčivé látky a podpoře
životních funkcí: indukce zvracení, laváž žaludku (až do 10 – 12 hodin po požití) při zabránění
aspirace a monitorování na jednotce intenzivní péče, pokud je třeba zavést řízenou ventilaci.
S úspěchem byla použita hemodialýza, hemoperfuze a forsírovaná diuréza, nicméně je
eliminována pouze volná část kyseliny valproové (přibližně 10 %). Peritoneální dialýza má
malý efekt. S hemoperfuzí přes aktivní uhlí, výměnou krevní plasmy a transfuzí plasmy jsou
malé zkušenosti. Proto se zejména u dětí doporučuje intenzivní léčba s monitorováním hladiny
léčiva bez zvláštních metod detoxikace.
Byl také intravenózně použit naloxon, někdy ve spojení s perorálním podáním aktivního uhlí,
k projasnění poruchy vědomí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin
ATC kód: N03AG01.

Mechanismus účinku
Nejpravděpodobnějším mechanismem účinku je potenciace inhibičního účinku kyseliny gama-
aminomáselné (GABA) ovlivněním další syntézy nebo dalšího metabolismu GABA. Aktivace
dekarboxylázy kyseliny glutamové a inhibice transaminázy kyseliny gama-aminomáselné
způsobuje výrazné zvýšení koncentrace kyseliny gama-aminomáselné v synapsích a v
intersynaptických štěrbinách. Jako inhibitor neurotransmiteru brání kyselina gama-
aminomáselná pre- a postysynaptické sekreci, a tím zabraňuje rozvinutí křečové aktivity.

Klinická účinnost a bezpečnost
Dobrá účinnost a rychlý účinek při léčbě manických epizod u pacientů s bipolární poruchou
byl prokázán v několika placebem kontrolovaných studiích.

Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií zahrnujících 11 antiepileptik
(celkem 199 studií s 27 863 pacienty ve skupině s léčivou látkou a 16 029 pacienty ve skupině
s placebem) užívaných k léčbě epilepsie, psychiatrických onemocnění (včetně bipolární
poruchy, schizofrenie a úzkostných poruch) nebo jiných onemocnění (včetně neuropatické
bolesti) ukázala zvýšené riziko sebevražedných představ a chování u pacientů
léčených antiepileptiky ve srovnání s placebem. Tyto sebevražedné představy a chování se
vyskytovaly u všech zkoumaných léčivých přípravků a vyskytly se během 2 – 24 týdnů léčby.
Riziko sebevražedných představ a chování u pacientů užívajících antiepileptika je přibližně
0,43 %, téměř dvojnásobné než ve skupině s placebem (0,24 %), což odpovídá 2 dalším
případům na 1000 pacientů léčených antiepileptiky v porovnání s placebo skupinou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
27/18
Valproát se vstřebává v trávicím systému. Absolutní biologická dostupnost se blíží 100 %.
Maximální plasmatické hladiny je dosaženo za 1 – 3 hodiny po podání. Podání s jídlem nebo po
jídle sice vstřebávání léčivé látky zpožďuje, nemá však vliv na rozsah její absorpce. V závislosti na
dávkovacím intervalu je rovnovážného stavu dosaženo po 2 – 4 dnech. Účinná terapeutická
plasmatická hladina je u pacientů s epilepsií v rozmezí 40 – 100 mg/l (278 – 694 μmol/l), u
některých pacientů s bipolární poruchou 50 – 125 mg/l (300 – 750 μmol/l).
Byla pozorována vysoká inter- a intraindividuální variabilita plasmatických hladin.

Distribuce
Valproát se přibližně z 80 – 9 5% váže na bílkoviny krevní plasmy. Plasmatické hladiny nad mg/l zvyšují volný podíl. Valproát je distribuován zejména krví. Koncentrace valproátu
v cerebrospinální tekutině je srovnatelná s koncentrací volného valproátu v plasmě. Valproát
prochází placentou a vylučuje se do mateřského mléka (1 – 10 % celkové sérové koncentrace).

Biotransformace
Valproát se metabolizuje v játrech, zejména glukuronidací. Valproát inhibuje izoenzym CYP2Cenzymatického systému cytochromu P450.

Eliminace
Valproát se vylučuje zejména ledvinami ve formě glukuronidátu. Poločas eliminace je 10 – hodin a je výrazně kratší u dětí (6 – 10 hodin).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika valproátu u pacientů s poruchou funkce ledvin může být změněná z důvodu
poklesu vazby na bílkoviny krevní plasmy, což vede ke zvýšení koncentrace volného léčiva.

Pacienti s poruchou funkce jater
Poločas eliminace je u pacientů s cirhózou a u pacientů po akutní hepatitidě výrazně delší ve
srovnání s kontrolou, což naznačuje ovlivnění clearance u pacientů s jaterní dysfunkcí.

Clearance valproátu je u dětí od 10 let a dospívajících podobná jako u dospělých. U
pediatrických pacientů do 10 let se systémová clearance valproátu s věkem mění. U
novorozenců a kojenců do 2 měsíců je clearance valproátu ve srovnání s dospělými nižší a
nejnižší je bezprostředně po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas
valproátu u kojenců do 2 měsíců značnou variabilitu v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve
věku 2-10 let je clearance valproátu o 50 % vyšší než u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním
podávání v dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat
nebo abnormality spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících
maximální tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez
28/18
souvisejících histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly
zaznamenány žádné účinky na samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla
mláďata považována za náchylnější k nálezům na varlatech než dospělí jedinci. Relevance
nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci není známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční
výkonnost samců. Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u
člověka (viz body 4.6 a 4.8).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

hydroxid sodný
roztok maltitolu
metylparaben
propylparaben
dihydrát sodné soli sacharinu
natrium-cyklamát
chlorid sodný
malinové aroma
broskvové aroma
čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let
Stabilita po prvním otevření: 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hnědá skleněná lahvička, Al šroubovací uzávěr s PE vložkou, dávkovací pipeta, krabička
Velikost balení: 100 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, 8502 Rakousko
29/18

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

21/037/82-S/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 7.3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 3.