CLARITHROMYCIN HAMELN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clarithromycin hameln 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje clarithromycinum 500 mg jako clarithromycini lactobionas.

Po rekonstituci a naředění podle pokynů obsahuje 1 ml zředěného roztoku clarithromycinum 2 mg
jako clarithromycini lactobionas.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klarithromycin je určen pro dospělé a dospívající od 12 let věku.

Klarithromycin je indikován k parenterální léčbě infekcí vyvolaných mikroorganismy citlivými na
klarithromycin (viz body 4.4 a 5.1):

• Akutní exacerbace chronické bronchitidy
• Komunitní pneumonie
• Akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovná)
• Streptokoková faryngitida a tonzilitida
• Infekce kůže a měkkých tkání

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného používání antibiotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Intravenózní terapie se může podávat po dobu 2 až 5 dnů u velmi nemocného pacienta a má se vyměnit
za perorální terapii klarithromycinem kdykoliv je to možné dle rozhodnutí lékaře. Celková délka léčby
klarithromycinem nemá přesáhnout 14 dní.

Dospělí
Doporučené dávkování přípravku Clarithromycin hameln je 1 g denně, rozdělené do dvou 500 mg
dávek, odpovídajícím způsobem naředěným dle níže uvedeného popisu.

Pediatrická populace

Dospívající starší než 12 let
Stejně jako dospělí.

Děti mladší než 12 let
Použití přípravku Clarithromycin hameln se nedoporučuje u dětí mladších než 12 let. U dětí ve věku od
měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s použitím klarithromycinu ve formě perorální
suspenze. Použijte proto klarithromycin ve formě suspenze (granule pro perorální suspenzi). Pro použití
intravenózní formy klarithromycinu u dětí a dospívajících do 18 let není k dispozici dostatek dat.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Stejné jako dospělí.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou ledvin, kteří mají clearance kreatininu nižší než 30 ml/min má být dávka
klarithromycinu snížena na jednu polovinu normální doporučené dávky.

Způsob podání
Pouze intravenózní podání.
Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku uvedenou v bodě 6.1.
Klarithromycin je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na makrolidová antibiotika.

Souběžné podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů (ergotaminu a dihydroergotaminu) je
kontraindikováno, protože to může způsobit ergotaminovou toxicitu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání klarithromycinu a perorálně podávaného midazolamu je kontraindikováno (viz bod
4.5).

Souběžné podávání klarithromycinu a kteréhokoliv z následujících léčiv je kontraindikováno:
astemizol, domperidon, cisaprid, pimozid a terfenadin, protože to může způsobit prodloužení QT
intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a torsades de pointes (viz
body 4.4 a 4.5).

Klarithromycin se nesmí podávat pacientům s anamnézou prodloužení QT intervalu (kongenitální nebo
dokumentované získané prodloužení QT) nebo komorovou srdeční arytmií, včetně torsades de pointes
(viz body 4.4 a 4.5).

Souběžné podávání s tikagrelorem nebo ranolazinem je kontraindikováno.

Klarithromycin se nesmí používat současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), které jsou
rozsáhle metabolizovány enzymem CYP3A4 (lovastatinem nebo simvastatinem), v důsledku
zvýšeného rizika myopatie, včetně rhabdomyolýzy (viz bod 4.5).

Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Podobně jako u jiných silných inhibitorů CYP3A4 se nesmí přípravek klarithromycin používat u
pacientů, kteří užívají kolchicin (viz body 4.4 a 4.5).




Klarithromycin se nesmí podávat pacientům s poruchami elektrolytové rovnováhy (hypokalemie nebo
hypomagnesemie, kvůli riziku prodloužení intervalu QT).

Klarithromycin se nesmí používat u pacientů, kteří trpí těžkou poruchou funkce jater v kombinaci s
poruchou funkce ledvin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Klarithromycin nemá být předepisován těhotným ženám, bez důkladného posouzení přínosů a rizik, a
to zejména v průběhu prvního a druhého trimestru těhotenství (viz bod 4.6).

Porucha funkce ledvin a jater
Klarithromycin je metabolizován především játry. Proto je nutná zvýšená opatrnost při podávání tohoto
antibiotika pacientům s poruchou funkce jater. Opatrnosti je zapotřebí při podávání klarithromycinu
pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).

U pacientů léčených klarithromycinem byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení hladin
jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické hepatitidy (se žloutenkou nebo bez ní). Tato
jaterní dysfunkce může být závažná a je obvykle reverzibilní. Byly hlášeny případy fatálního jaterního
selhání (viz bod 4.8). Někteří pacienti mohli trpět preexistujícím jaterním onemocněním nebo mohli
užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba informovat o tom, že mají zastavit léčbu a
kontaktovat svého lékaře, pokud se objeví známky a příznaky jaterního onemocnění, jako jsou anorexie,
žloutenka, tmavá moč, pruritus nebo bolestivost břicha.

Průjem a kolitida související léčbou antibiotiky:
Pseudomembranozní kolitida byla hlášena u téměř všech antibakteriálních látek, včetně makrolidů, a
mohou být v rozsahu závažnosti od mírné po život ohrožující. Průjem spojený s bakterií Clostridium
difficile (CDAD) byl hlášený při použití téměř všech antibakteriálních látek včetně klarithromycinu a
závažnost může být od mírného průjmu po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními přípravky mění
normální flóru v tlustém střevě, což může vést k přerůstání bakterií C. difficile. CDAD je třeba zvažovat
u všech pacientů, u kterých se vyskytne průjem po léčbě antibiotiky. Je třeba odebrat důkladnou
anamnézu, protože se u CDAD vyskytly zprávy, že se může objevit během dvou měsíců po podávání
antibakteriálních přípravků. Proto je třeba zvážit ukončení podávání klarithromycinu bez ohledu na
indikace. Je třeba provést mikrobiální testy a zahájit adekvátní léčbu. Je třeba se vyhnout léčivým
přípravkům inhibujícím peristaltiku.

Interakce s léčivými přípravky
Po uvedení na trh se vyskytly zprávy o toxicitě kolchicinu při souběžném použití klarithromycinu a
kolchicinu, zejména u starších osob, z nichž některé se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U
některých takových pacientů byla hlášena i úmrtí (viz bod 4.5). Současné podávání klarithromycinu a
kolchicinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Je třeba opatrnosti při souběžné podávání klarithromycinu a triazobenzodiazepinů, jako jsou triazolam
a intravenózně nebo orálně podávaný midazolam (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární příhody
Prodloužení QT intervalu, které naznačuje riziko vzniku srdeční arytmie a torsades de pointes, byly
zaznamenány u pacientů léčených makrolidy včetně klarithromycinu (viz bod 4.8). Vzhledem ke
zvýšenému riziku prodloužení QT intervalu a vzniku komorových arytmií (včetně torsades de pointes)
je použití klarithromycinu kontraindikováno u pacientů užívajících kterýkoli z následujících léků:
astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin; u pacientů s hypokalemií; a u pacientů s
anamnézou prodlouženého QT intervalu nebo komorových arytmií (viz bod 4.3).




Klarithromycin má být podáván s opatrností u následujících pacientů:
• Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, závažnou srdeční insuficiencí, poruchami vedení nebo
klinicky relevantní bradykardií.
• Pacienti, kteří souběžně užívají jiné léčivé přípravky spojené s prodloužením QT intervalu,
kromě těch, které jsou kontraindikované.

Epidemiologické studie hodnotící riziko nežádoucích kardiovaskulárních důsledků s makrolidy ukázaly
variabilní výsledky. Některé observační studie identifikovaly vzácné krátkodobé riziko arytmie,
infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy včetně klarithromycinu. Tyto
nálezy je třeba srovnat s přínosy léčby, pokud se předepisuje klarithromycin.

Pneumonie
Vzhledem k rozvíjející se rezistenci bakterie Streptococcus pneumoniae na makrolidy je důležité, aby
bylo při předepisování klarithromycinu u komunitní pneumonie provedeno testování citlivosti. V
případě nozokomiální pneumonie se má klarithromycin používat v kombinaci s dalšími vhodnými
antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírného až středního stupně
Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny bakteriemi Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, z
nichž oba mohou být rezistentní na makrolidy. Proto je důležité, aby bylo provedeno testování citlivosti.
V případech, kdy nemohou být použita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mohou být léčivým
přípravkem první volby jiná antibiotika, jako například klindamycin. V současnosti se považují
makrolidy za účinné pouze u některých infekcí kůže a měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené
bakterií Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris a erysipel a v situacích, kdy není možné
používat léčbu penicilinem.

V případě závažné akutní hypersenzitivní reakce, jako jsou anafylaxe, závažné kožní nežádoucí reakce
(SCAR) (např. akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), Stevensův-Johnsonův
syndrom, toxická epidermální nekrolýza a léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS)), se má terapie klarithromycinem okamžitě ukončit a má se okamžitě zahájit odpovídající
léčba.

Klarithromycin má být používán s opatrností při současném podávání s léčivy, které indukují enzymy
cytochromu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Souběžné použití klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod
4.3). Zvýšená opatrnost je nutná při předepisování klarithromycinu s jinými statiny. Rhabdomyolýza
byla hlášena u pacientů dostávajících klarithromycin a statiny. Pacienty je třeba monitorovat s ohledem
na známky a příznaky myopatie.

V situacích, kdy se souběžnému použití klarithromycinu se statiny není možné vyhnout, doporučuje se
předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na
metabolismu CYP3A4 (např. fluvastatin) (viz bod 4.5).

Perorální hypoglykemika/inzulin
Souběžné podávání klarithromycinu a perorálních antidiabetik (např. deriváty sulfonylurey) anebo
inzulinu může vést k výrazné hypoglykemii. Doporučuje se pečlivé monitorování hladiny glukózy (viz
bod 4.5).

Perorální antikoagulancia
Existuje riziko závažného krvácení a významného zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru
(INR) a protrombinového času v případě, že je klarithromycin podáván současně s warfarinem (viz bod
4.5). INR a protrombinový čas je třeba často monitorovat po dobu, kdy pacienti dostávají
klarithromycin a perorální antikoagulancia.




Při současném podávání klarithromycinu a přímo působících perorálních antikoagulancií, jako jsou
dabigatran, rivaroxaban a apixaban, je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení (viz bod 4.5)
zapotřebí zvýšená opatrnost.

Dlouhodobé užívání může, stejně jako u jiných antibiotik, vést ke kolonizaci zvýšeným počtem
necitlivých bakterií a plísní. Pokud se objeví superinfekce, má být zahájena vhodná léčba.
Pozornost je třeba věnovat možnosti zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými
makrolidovými léčivými přípravky, a také linkomycinem a klindamycinem.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 500 mg, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových
interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin
Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášené u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně.
To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, fibrilace
komor a arytmie typu torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali
klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3).

U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám terfenadinu,
což bylo někdy spojováno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, komorová
tachykardie, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii se 14 zdravými
dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3 násobnému zvýšení sérové
hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nevedlo ke klinicky
detekovatelnému účinku. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání astemizolu a
ostatních makrolidů.

Námelové alkaloidy
Postmarketingové zprávy ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní toxicitou námelových alkaloidů charakterizovanou
vazospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné
podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně),
byla po perorálním podání midazolamu zvýšena AUC midazolamu 7krát. Současné podávání
perorálního midazolamu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Souběžné používání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod
4.3.), protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány CYP3A4 a souběžná léčba s klarithromycinem
zvyšuje jejich koncentraci v plazmě, což zvyšuje riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy. Zprávy o
rhabdomyolýze byly hlášeny u pacientů dostávajících klarithromycin souběžně s těmito statiny. Pokud
není možné vyhnout se léčbě klarithromycinem, musí být terapie lovastatinem nebo simvastatinem
během léčby přerušena.

Zvýšená opatrnost je třeba při předepisování klarithromycinu se statiny. V situacích, kdy se
souběžnému použití klarithromycinu se statiny není možné vyhnout, doporučuje se předepsat nejnižší



registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu
CYP3A4 (např. fluvastatin). Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie.

Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému výraznému
zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčivé přípravky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital,
třezalka), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může způsobit subterapeutické hladiny
klarithromycinu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné monitorovat plazmatické
hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšený v důsledku inhibice CYP3A působením
klarithromycinu (viz také relevantní informace o přípravku pro podaný induktor CYP3A4). Souběžné
podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a snížení sérových hladin
klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy. U následujících léčiv je známo nebo existuje
podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího klarithromycinu. Může být nezbytné provést úpravu
dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní léčbu.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolického systému cytochromu P450 jako jsou efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin mohou urychlit metabolismus klarithromycinu, a tím snížit plazmatickou hladinu
klarithromycinu, zatímco se zvýší hladina 14-OH-klarithromycinu, což je metabolit, který je také
mikrobiologicky aktivní. Vhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen
během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů.

Etravirin
Expozice klarithromycinu byla etravirinem snížena, avšak koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-
klarithromycinu se zvýšila. Vzhledem k tomu, že 14-OH-klarithromycin má sníženou aktivitu proti
komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být celková účinnost proti tomuto patogenu změněna,
a proto mají být při léčbě MAC zváženy alternativy klarithromycinu.

Flukonazol
Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát
denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu
v ustáleném stavu (Cmin) a plochy pod křivkou (AUC) o 33 %, resp. o 18 %. Koncentrace aktivního
metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly souběžným podáváním flukonazolu
významně ovlivněny. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání ritonaviru v dávce 200 mg každých osm hodin
a klarithromycinu v dávce 500 mg každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu
klarithromycinu. Při souběžném podávání ritonaviru se Cmax klarithromycinu zvýšila o 31 %, Cmin se
zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 %. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby OH-klarithromycinu. Z důvodu velkého terapeutického okna klarithromycinu nemá být nutné snižování
dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s postižením ledvin má být však zvážena
následující úprava dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o
50 %. U pacientů s CLCR <30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky
klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem.

Podobné úpravy dávky je nutno zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, kdy je ritonavir používán
k potencování farmakokinetického účinku jiných inhibitorů HIV proteázy, včetně atazanaviru a
sachinaviru (viz níže, Obousměrné lékové interakce).




Účinky klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce založené CYP3A
Souběžné podávání klarithromycinu, který je známým inhibitorem CYP3A a léku, který je primárně
metabolizován pomocí CYP3A, může být spojeno se zvýšením lékových koncentrací, které by mohly
zvýšit nebo prodloužit terapeutické a závažné účinky souběžně podávaného léčivého přípravku.
Použití klarithromycinu je kontraindikováno u pacientů užívajících substráty enzymu CYP3A
astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin kvůli riziku vzniku prodloužení QT intervalu a
srdečních arytmií včetně komorové tachykardie, fibrilace komor a arytmií typu torsades de pointes (viz
body 4.3 a 4.4).
Použití klarithromycinu je také kontraindikováno s námelovými alkaloidy, perorálně podávaným
midazolamem, inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými hlavně enzymem CYP3A4 (např.
lovastatinem a simvastatinem), kolchicinem, tikagrelorem a ranolazinem (viz bod 4.3).
Klarithromycin se má používat s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které jsou
známé jako substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní rozpětí
(např. karbamazepin) anebo je substrát rozsáhle metabolizován tímto enzymem.
Je možné zvážit úpravy dávkování, a pokud je to možné, mají se pečlivě sledovat sérové koncentrace
léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A u pacientů současně dostávajících
klarithromycin.

U následujících léčivých přípravků nebo třídy léčivých přípravků je známo nebo u nich existuje
podezření, že jsou metabolizovány pomocí stejného izoenzymu CYP3A: alprazolam, karbamazepin,
cilostazol, cyklosporin, disopyramid, ibrutinid, methylprednisolon, midazolam (intravenózně
podávaný), omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban), atypická
antipsychotika (např. kvetiapin), chinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam a
vinblastin.
Léčivé přípravky s interakcí podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci
systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát.

Antiarytmika
Po uvedení klarithromycinu na trh byly hlášeny případy arytmie typu torsades de pointes vyskytující se
při souběžném používání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Při souběžném podávání
klarithromycinu s těmito léčivými látkami je třeba monitorovat záznamy EKG s ohledem na
prodloužení QT intervalu. V průběhu léčby klarithromycinem mají být sledovány sérové hladiny
chinidinu a disopyramidu.

Po uvedení na trh se objevily zprávy o případech hypoglykemie při souběžném podávání
klarithromycimu a disopyramidu. Proto je třeba při souběžném podávání klarithromycinu a
disopyramidu třeba monitorovat hladiny glukózy v krvi.

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp. Při
současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým rizikem krvácení
(viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Perorální antidiabetika/inzulin
V případě určitých antidiabetik, jako jsou nateglinid a repaglinid, může být zapojena inhibice enzymu
CYP3A4 působením klarithromycinu a mohla by při souběžném podávání způsobit hypoglykemii. Je
doporučeno důkladné monitorování hladiny glukózy.

Omeprazol



Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně)
zdravým dospělým subjektům. Při souběžném podávání klarithromycinu byly zvýšené plazmatické
koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu (Cmax, AUC0-24 a t1/2 zvýšené o 30 %, 89 %, resp. 34 %).
Průměrné 24hodinové žaludeční pH bylo 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud
byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je alespoň zčásti metabolizován CYP3A a enzym CYP3A
může být inhibován souběžně podávaným klarithromycinem. Souběžné podávání klarithromycinu se
sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně způsobilo zvýšení expozice inhibitoru
fosfodiesterázy. Má se zvážit redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, pokud jsou tato léčiva
podávána společně s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k středně silnému, ale statisticky významnému (p≤ 0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léčivých
přípravků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné snížení dávky.

Tolterodin
Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P(CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta
prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší
sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být v populaci slabých metabolizérů
CYP2D6 nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin.

Benzodiazepiny (jako je alprazolam, midazolam, triazolam)
Pokud je midazolam podáván souběžně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), byla po
intravenózním podání midazolamu AUC midazolamu zvýšena 2,7-krát. Pokud je intravenózní
midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo
možné provést úpravu dávky. Podání midazolamu orální cestou, kterou by mohl obejít presystémovou
eliminaci léčivého přípravku, pravděpodobně způsobí podobnou interakci, jaká se pozoruje po
intravenózním podání midazolamu než po perorálním podání. Stejná opatření se vztahují také na jiné
benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a
alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam,
nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.
Po uvedení klarithromycinu na trh byly při souběžném používání klarithromycinu a triazolamu hlášeny
případy interakce léčivých přípravků a účinků na centrální nervový systém (CNS) (např.somnolence a
zmatenost). Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS.

Jiné lékové interakce

Kolchicin
Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P-glykoproteid (Pgp). Je známo, že
klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají
společně, inhibice Pgp anebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice
kolchicinu (viz body 4.3 a 4.4).

Digoxin
Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér, tzv. P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu
je známo, že inhibuje Pgp. Jsou-li klarithromycin a digoxin podávány společně, inhibice Pgp
klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Při sledování po uvedení na trhu byly také
hlášeny zvýšené koncentrace digoxinu v séru u pacientů užívajících klarithromycin a digoxin současně.
Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující potenciálně



fatální arytmie. Při současném používání digoxinu a klarithromycinu má být u pacientů pečlivě
monitorována sérová koncentrace digoxinu.

Zidovudin
Souběžné perorální podávání klarithromycinu ve formě tablet a zidovudinu dospělým pacientům
infikovaným virem HIV může snižovat koncentrace zidovudinu v ustáleném stavu. Vzhledem k tomu,
že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně perorálně podávaného zidovudinu, může
být této interakci zabráněno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný
4hodinový interval mezi každou dávkou. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických
pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo
dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván
prostřednictvím intravenózní infuze.

Fenytoin a valproát
Existují spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu,
s léčivými přípravky, které nejsou metabolizovány CYP3A (např. fenytoin a valproát). U těchto
léčivých přípravků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně s
klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (mg jednou denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice OH-klarithromycinu s 28 % zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu velkého terapeutického okna
klarithromycinu nemá být nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka
klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min má být dávka
klarithromycinu snížena o 75 % pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky klarithromycinu
větší než 1 000 mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteázy.

Blokátory vápníkového kanálu
Při souběžném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciového kanálu metabolizovaných CYP3A(např. verapamil, amlodipin, diltiazem) se doporučuje obezřetnost kvůli riziku hypotenze. Plazmatické
koncentrace klarithromycinu a také blokátorů kalciového kanálu se mohou zvyšovat v důsledku
interakce. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávají
klarithromycin a verapamil souběžně.

Itrakonazol
Klarithromycin a itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové
interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může
zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti používající itrakonazol a klarithromycin
současně mají být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého
farmakologického účinku.

Sachinavir
Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké
tobolky, 1200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k ustálenému stavu AUC a
hodnotám Cmax sachinaviru, které byly o 177 % resp. 187 % vyšší než hodnoty, které byly zaznamenány
u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly asi o 40 % vyšší než hodnoty
samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léčivých přípravků po omezenou dobu v



hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky. Pozorování z lékových
interakčních studií s použitím lékové formy měkké tobolky nemusí být reprezentativní pro účinky
pozorované při užití sachinaviru ve formě tvrdých tobolek. Pozorování z lékových interakčních studií
provedených se samotným sachinavirem nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při léčbě
sachinavirem s ritonavirem. Pokud je sachinavir podáván souběžně s ritonavirem, je třeba zvážit
potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.5: Ritonavir).

Pacientky užívající perorální antikoncepci je třeba upozornit, že v případě výskytu průjmu, zvracení
nebo přechodného krvácení může dojít k selhání antikoncepce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost používání klarithromycinu během těhotenství nebyla stanovena. Na základě rozdílných
výsledků ze studií na zvířatech a zkušeností u člověka nelze vyloučit možnost nežádoucích účinků na
embryofetální vývoj. Některé observační studie hodnotící expozici klarithromycinu během prvního a
druhého trimestru uvádějí zvýšené riziko spontánního potratu ve srovnání se situací, kdy ve stejném
období nebyla podávána žádná antibiotika nebo byla podávána jiná antibiotika. Dostupné
epidemiologické údaje o riziku závažných vrozených vad po podávání makrolidů včetně
klarithromycinu během těhotenství poskytují protichůdné výsledky.
Proto se nedoporučuje používání během těhotenství bez pečlivého zvážení přínosů oproti riziku.

Kojení
Klarithromycin se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Odhaduje se, že dítě,
které je výhradně kojeno, dostane přibližně 1,7 % mateřské dávky klarithromycinu (v přepočtu na kg
tělesné hmotnosti). Proto by se u kojeného dítěte mohly objevit průjem a mykotická infekce sliznic,
takže by mohlo být nezbytné ukončit kojení. Je třeba zvážit možnost hypersenzitivity. Přínos léčby pro
matku je třeba zvážit s ohledem na potenciální riziko pro kojené dítě.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje ohledně účinku klarithromycinu na fertilitu u člověka. U potkanů
omezené dostupné údaje nenaznačují žádné účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu klarithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Potenciál
vzniku závratě, vertiga, zmatenosti a dezorientace, které se mohou u léku objevovat, je třeba vzít v
úvahu předtím, než bude pacient řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější a časté nežádoucí účinky související s léčbou klarithromycinem pro populaci dospělých a
pediatrické populace zahrnují bolesti břicha, průjem, nauzeu, zvracení a změny chuti. Tyto nežádoucí
reakce jsou obvykle mírné intenzity a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem
makrolidových antibiotik (viz odstavec b v bodě 4.8).

Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v incidenci těchto gastrointestinálních nežádoucích účinků
během klinických studií mezi populací pacientů s nebo bez preexistujících mykobakteriálních infekcí.

b. Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků




Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení
na trh při užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro perorální
suspenzi, prášku pro infuzní roztok, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s řízeným
uvolňováním.

Reakce považované za alespoň pravděpodobně související s klarithromycinem, jsou uvedeny dle
systému orgánových tříd a frekvence pomocí následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Není známo (nežádoucí reakce na základě zkušeností po uvedení na trh, nelze odhadnout z dostupných
údajů).
V každé skupině frekvencí jsou uvedeny nežádoucí účinky v pořadí dle klesající závažnosti, pokud bylo
možné závažnost zhodnotit.

Třídy
orgánových
systémů
Velmi
časté
(≥1/10)
Časté (≥1/100 až
<1/10)
Méně časté (≥1/1000 až
<1/100)
Není známo*
(z dostupných údajů
nelze určit)
Infekce a
infestace
Celulitida1, kandidóza,
gastroenteritida2, infekce3,
vaginální infekce
Pseudomembranózní
kolitida, erysipel
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Leukopenie, neutropenie4,
trombocytemie3,
eozinofílieAgranulocytóza,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktoidní reakce1,
hypersenzitivita
Anafylaktická reakce,
angioedém
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie, snížení chuti k
jídlu

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost, nervozita3 Psychotické poruchy, stav
zmatenosti,
depersonalizace, deprese,
dezorientace, halucinace,
abnormální sny, mánie
Poruchy
nervového
systému
Dysgeuzie,
bolest hlavy
Ztráta vědomí1,
dyskineze1, závratě,
somnolence6, třes
Křeče, ageuzie, parosmie,
anosmie, parestezie
Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo, porucha sluchu,
tinitus
Ztráta sluchu
Srdeční poruchy Srdeční zástava1, síňové
fibrilace1, prodloužení QT
na EKG7, extrasystoly1,
palpitace
Torsades de pointes7,
komorová tachykardie7,
ventrikulární fibrilace
Cévní poruchy Vazodilatace1 KrváceníRespirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Astma1, epistaxe2, plicní
embolie
Gastrointestinální
poruchy
Průjem9,
zvracení,
dyspepsie,
nauzea, bolest
břicha
Ezofagitida1,
gastroezofageální refluxní
choroba2, gastritida,
proktalgie2, stomatitida,
glositida, abdominální
Akutní pankreatitida,
změny zbarvení jazyka,
změny zbarvení zubů



distenze4, zácpa, sucho v
ústech, říhání, flatulence
Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
hodnoty jaterních
testů
Cholestáza4, hepatitida4,
zvýšení hladiny ALT,
zvýšení hladiny AST,
zvýšení hladiny GMTSelhání jater,
hepatocelulární ikterus
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
hyperhidróza
Bulózní dermatitida1,
pruritus, urtikarie,
makulopapulární vyrážkaZávažné kožní nežádoucí
reakce (SCAR) (např.
akutní generalizovaná
exantematózní pustulóza
(AGEP), Stevensův-
Johnsonův syndrom5,
toxická epidermální
nekrolýza5, léková reakce
s eozinofilií a
systémovými příznaky
(DRESS), akné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Svalové spazmy3,
muskuloskeletální
ztuhlost1, myalgieRhabdomyolýza2,11,
myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi1, zvýšení
hladiny urey v krviRenální selhání,
intersticiální nefritida
Celkové poruchy
a lokální reakce v
místě aplikace
Flebitida v
místě
injekčního
vpichuBolest v místě
injekčního
vpichu1, zánět v
místě injekčního
vpichuMalátnost4, pyrexie3,
astenie, bolest na hrudi4,
zimnice4, únava
Vyšetření Abnormální poměr
albuminu ku globulinu1,
zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi4, zvýšení
laktátdehydrogenázy
v krviZvýšení INR8,
prodloužení
protrombinového času8,
změny barvy moči

Nežádoucí účinky hlášené pouze pro prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety s prodlouženým uvolňováním
Nežádoucí účinky hlášené pouze pro granule pro perorální suspenzi
Nežádoucí účinky hlášené pouze pro tablety se okamžitým uvolňováním
5, 7, 9, 10 další informace viz bod a)
6, 8, 11 viz bod c)

* Vzhledem k tomu, že jsou reakce hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné
spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit kauzální vztah k užitému léku. Expozice pacientů pro
klarithromycin se odhaduje na více než 1 miliarda dnů léčby pacienta.

c. Popis vybraných nežádoucích reakcí

Flebitida v místě injekce, bolest v místě injekce a zánět v místě injekce jsou specifické pro intravenózní
formu klarithromycinu.

V některých hlášeních rhabdomyolýzy byl klarithromycin podáván souběžně se statiny, fibráty,
kolchicinem nebo allopurinolem (viz body 4.3 a 4.4).




Po uvedení klarithromycinu na trh byly při souběžném používání klarithromycinu a triazolamu hlášeny
případy interakce léčivých přípravků a účinků na centrální nervový systém (CNS) (např. somnolence a
zmatenost). S ohledem na zvýšený farmakologický vliv na CNS se doporučuje monitorování pacienta
(viz bod 4.5).

Vzácně byly hlášeny případy přítomnosti tablet s prodlouženým uvolňováním klarithromycinu ve
stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými (např. ileostomie nebo kolostomie) nebo
funkčními gastrointestinálními poruchami se zkráceným časem průchodu GIT. V některých případech
se zbytky tablet objevila ve stolici při průjmu. Doporučuje se, aby pacienti, kteří objeví zbytky tablet
ve stolici a nejeví známky zlepšení stavu, byli převedeni na jinou lékovou formu klarithromycinu (např.
suspenzi), nebo jiné antibiotikum.

Zvláštní populace: Nežádoucí reakce u imunokompromitovaných pacientů (viz bod e).

d. Pediatrické populace

U dětí ve věku od 6 měsíců až 12 let byly provedeny klinické studie s užitím perorální suspenze
klarithromycinu. Z tohoto důvodu mají děti do 12 let užívat klarithromycin ve formě perorální suspenze.

Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích reakcí jsou u dětí stejné jako u dospělých.

e. Další zvláštní skupiny pacientů

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu mykobakteriálních
infekcí vyššími dávkami klarithromycinu po delší časové období je často obtížné odlišit nežádoucí
účinky spojené s podáváním klarithromycinu od základních příznaků HIV onemocnění nebo
souběžného onemocnění.

U dospělých pacientů léčených celkovými denními dávkami 1000 mg a 2000 mg klarithromycinu byly
nejčastěji hlášené následující nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, porucha chuti, bolest břicha, průjem,
vyrážka, flatulence, bolest hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení hladin aspartátaminotransferázy
(AST) a alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Další příhody s nízkou frekvencí zahrnovaly dyspnoi,
insomnii a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné u pacientů léčených dávkou 1000 mg a 2000 mg,
ale byly obecně asi 3 až 4krát častější u pacientů, kteří dostávali celkové denní dávky 4000 mg
klarithromycinu.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo provedeno hodnocení laboratorních hodnot analýzou
výsledků, které byly mimo meze závažných abnormálních hodnot (tzn. extrémně vysoké nebo nízké
meze) pro specifický test. Na základě těchto kritérií mělo asi 2 % až 3 % těchto pacientů, kteří dostávali
1000 mg nebo 2000 mg klarithromycinu denně, závažné abnormální zvýšení hladin AST a ALT a
abnormálně nízké počty leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů u těchto dvou skupin dávek
mělo také zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi (BUN). Mírně zvýšené incidence abnormálních
hodnot byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávali dávku 4000 mg denně ve všech parametrech
kromě počtu leukocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10. Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zprávy naznačují, že po požití velkého množství klarithromycinu per os je možné očekávat
gastrointestinální příznaky. Pacient s anamnézou bipolární poruchy požil 8 gramů klarithromycinu a
vyvinula se porucha stavu psychiky, paranoidní chování, hypokalemie a hypoxemie.

Nežádoucí reakce doprovázející předávkování by měly být léčené rychlou eliminací nevstřebaného léků
a podpůrnými opatřeními. Jako u ostatních makrolidů, ani zde se neočekává, že budou sérové hladiny
klarithromycinu významně ovlivněny hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

V případě předávkování se má podávání klarithromycinu ukončit a mají se zahájit odpovídající
podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy
ATC kód: J01FA
Mechanismus účinku
Klarithromycin je antibiotikum, které patří do skupiny makrolidových antibiotik. Jeho antibakteriální
účinek je dán selektivní vazbou na 50S ribosomální podjednotku citlivé bakterie a tím brání
translokaci aktivovaných aminokyselin. Inhibuje intracelulární syntézu proteinu citlivou bakterií.

14-hydroxy metabolit klarithromycinu, produkt metabolismu mateřského léku, má také
antimikrobiální aktivitu. Metabolit je méně aktivní než mateřská sloučenina u většiny organismů,
včetně Mycobacterium spp. Výjimkou je Haemophilus influenzae, kde je 14-hydroxy metabolit
dvakrát aktivnější, než mateřská sloučenina.

Rezistence

Mechanismy získané rezistence na makrolidy zahrnují eflux antibiotika aktivním mechanismem
efluxní pumpy, dále v důsledku methylace ribozomálního vazebného místa pomocí enzymů, která
může být indukovaná nebo existovat konstitučně, inaktivaci makrolidů hydrolýzou esterázami nebo
chromozomální mutaci, která mění velkou ribozomální proteinovou podjednotku 50S.
Je nutné dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými makrolidy, také
linkomycinem a klindamycinem.
Většina stafylokokových kmenů rezistentních na methicilin a oxacilin (MRSA) a Streptococcus
pneumoniae rezistentní na penicilin jsou rovněž rezistentní na všechny v současnosti dostupné beta-
laktamová antibiotika a makrolidy, jako je klarithromycin.

Hraniční hodnoty

Podle doporučení EUCAST (Evropská komise pro testování antimikrobiální citlivosti) byly
vyhodnoceny následující minimální inhibiční koncentrace pro citlivé a rezistentní kmeny:

Hraniční hodnoty (MIC, mg/l)
Mikroorganismus Citlivý () Rezistentní (>)
Staphylococcus spp.1 1 mg/l 2 mg/l
Streptococcus (skupiny A, B, C and G)1 0,25 mg/l 0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae1 0,25 mg/l 0,5 mg/l
Haemophilus influenzae viz poznámka níže viz poznámka níže
Moraxella catarrhalis1 0,25 mg/l 0,5 mg/l
1Erythromycin lze použít ke stanovení citlivosti na klarithromycin.




Poznámka – Klinické důkazy o účinnosti makrolidů při respiračních infekcích způsobených
bakterií Haemophilus influenzae jsou v rozporu kvůli vysoké míře spontánního vyléčení. Pokud
je třeba testovat klarithromycin proti tomuto druhu, pro detekci kmenů se získanou rezistencí má
být použita hraniční hodnota (ECOFF) 32 mg/l.

Citlivost
Prevalence získané rezistence u vybraného druhu se může lišit podle zeměpisné lokality a času a
zejména při léčbě těžkých infekcí je vhodné mít k dispozici lokální informace o rezistenci. Tyto
informace však poskytují pouze přibližnou pravděpodobnost, zda budou mikroorganismy citlivé na
klarithromycin.

Obecně citlivé druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pyogenes (skupina A beta-hemolytických streptokoků)
Streptococcus viridans
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus (citlivý na meticilin)
Listeria monocytogenes
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Bordetella pertusis
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Helicobacter pylori
Campylobacter jejuni
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella spp.
Anerobní mikroorganismy
Clostridium perfrigens
Bacterioides fragilis
Peptococcus/Peptostreptococcus spp.
Propionibacterium acnes
Jiné mikroorganismy
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Mycobacterium spp.

Další informace
Citlivost a rezistenci bakterií Streptococcus pneumoniae a Streptococcus spp. na klarithromycin lze
předpovědět na základě testování erythromycinu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Po intravenózním podání je dosažena hladina klarithromycinu v krvi výrazně vyšší, než je MIC90 pro
běžné patogeny a hladina 14-hydroxy-klarithromycinu překračuje nezbytnou koncentraci pro závažné
patogeny, např. H. influenzae. Mikrobiologicky aktivní metabolit 14-hydroxy-klarithromycin se tvoří
metabolismem po prvním průchodu játry, což potvrzuje nižší biologická dostupnost metabolitu po
intravenózním podání.




Klarithromycin dobře penetruje do různých kompartmentů. Koncentrace klarithromycinu v některých
tkáních jsou oproti koncentracím látky v krevním oběhu několikrát vyšší. Ve tkáni tonzil i v plicní tkáni
byly zjištěny zvýšené koncentrace. Klarithromycin rovněž penetruje do žaludeční sliznice.

Klarithromycin se v terapeutických koncentracích přibližně z 80 % váže na plazmatické proteiny.

Poločas eliminace v séru
Poločas eliminace 14-hydroxy (R) metabolitu v séru je 5 až 6 hodin.

Biotransformace a eliminace
Klarithromycin je rychle a extenzivně metabolizován v játrech. Metabolismus zahrnuje zejména N-
dealkylaci, oxidaci a stereospecifickou hydroxylaci na pozici C-14.

Linearita
Farmakokinetika klarithromycinu a 14-hydroxy-metabolitu je nelineární, rovnovážného stavu je
dosaženo po třech dnech intravenózní aplikace. Po jednorázové intravenózní dávce 500 mg během minut se přibližně 33 % klarithromycinu a 11 % 14-hydroxy-klarithromycinu vyloučí močí v průběhu
24 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na zvířatech trvajících 4 týdny bylo zjištěno, že toxicita klarithromycinu souvisí s dávkou
a trváním léčby. U všech druhů byly první známky toxicity pozorovány v játrech, v nichž byly u psů a
opic pozorovány léze v průběhu 14 dnů. Systémové hladiny expozice související s touto toxicitou
nejsou do podrobností známé, ale toxické dávky (300 mg/kg/den) byly jasně vyšší než terapeutické
dávky doporučené pro člověka. Další postižené tkáně zahrnovaly žaludek, thymus a jiné lymfoidní
tkáně a také ledviny. Při téměř terapeutických dávkách se pouze u psů objevily infekce spojivky a slzení.
Při dávce 400 mg/kg/den se u některých psů a opic vyvinuly korneální opacity anebo otok.

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že klarithromycin nemá genotoxický potenciál.
Ve studiích s klarithromycinem in vitro a in vivo nebyly zjištěny žádné mutagenní účinky.

Studie reprodukční toxicity ukázaly, že podávání klarithromycinu v dávkách 2x klinická dávka u králíka
(i.v.) a 10x klinická dávka u opic (PO) vedla ke zvýšené incidenci spontánního potratu. Tyto dávky
souvisely s mateřskou toxicitou. Obecně nebyla ve studiích u potkanů zaznamenána žádná
embryotoxicita ani teratogenita. Kardiovaskulární malformace však byly pozorovány ve dvou studiích
u potkanů souvisejících s dávkami 150 mg/kg/den.

U myší se při 70násobku klinické dávky objevily s různou incidencí rozštěpy patra (3-30 %).

Klarithromycin byl zjištěn v mléku kojících zvířat.

U 3denních myší a potkanů byly hodnoty LD50 asi poloviční než u dospělých zvířat. U mladých zvířat
se objevil podobný profil toxicity jako u dospělých zvířat, i když u novorozených potkanů byla v
některých studiích hlášena zvýšená nefrotoxicita. U mladých zvířat byl také zjištěn mírný pokles počtu
erytrocytů, trombocytů a leukocytů.

Klarithromycin nebyl testován s ohledem na karcinogenitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný (k úpravě pH)




6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin
při teplotě 25 °C nebo po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku
Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci a následném naředění před použitím byla
prokázána po dobu 6 hodin při teplotě 25 °C nebo po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření/rekonstituci/naředění před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele a doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud rekonstituce a ředění
neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání léčivého přípravku po rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého bezbarvého skla třídy I (15 ml) uzavřená bromobutylovou pryžovou zátkou
a hliníkovým víčkem s plastovým odklápěcím těsněním.

Clarithromycin hameln je k dispozici v následujících velikostech balení: 1, 5 nebo 10 injekčních
lahviček obsahujících 500 mg klarithromycinu.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Clarithromycin hameln se podává do větší proximální žíly jako intravenózní infuze po dobu 60 minut,
s použitím koncentrace roztoku přibližně 2 mg/ml. Klarithromycin se nesmí podávat jako bolus nebo
intramuskulární injekce.

Příprava roztoku pro použití

Všechny roztoky připravte za aseptických podmínek následovně:

Rekonstituce (krok 1)
Přípravek Clarithromycin hameln se rekonstituuje přidáním 10 ml sterilní vody pro injekci do lahvičky,
čímž se získá roztok s koncentrací 50 mg/ml. Protřepávejte, dokud se obsah injekční lahvičky
nerozpustí. Po rozpuštění, které trvá obvykle do 7 minut vznikne čirý až mírně opalizující, bezbarvý až
světle žlutý roztok. Používejte pouze vodu pro injekci, protože jiná rozpouštědla mohou způsobovat
vznik sraženiny během rekonstituce. Nepoužívejte rozpouštědla obsahující konzervační látky nebo
anorganické soli.




Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

Ředění (krok 2)
Před podáním infuze je třeba rekonstituovaný roztok přidat k 250 ml jednoho z následujících roztoků:
0,9 % infuzní roztok chloridu sodného (9 mg/ml), 5 % infuzní roztok glukózy (50 mg/ml), 5 % roztok
glukózy (50 mg/ml) v 0,3 % roztoku chloridu sodného (3 mg/ml), 5 % roztok glukózy (50 mg/ml) v
0,45 % roztoku chloridu sodného (4,5 mg/ml), 5 % roztok glukózy (50 mg/ml) v roztoku Ringer-
laktátu, Ringerův roztok s laktátem. Zředěný roztok je čirý až mírně opalizující, bezbarvý až světle
žlutý roztok.

Koncentrace klarithromycinu ve finálním infuzním roztoku je 2 mg/ml.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

DŮLEŽITÉ: PŘED POUŽITÍM JE TŘEBA PROVÉST OBA KROKY ŘEDĚNÍ (1 a 2).

Pro jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

hameln pharma gmbh
Inselstraße 31787 Hameln
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/277/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 6.