BUPENSANDUO - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls146400/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety
Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingvální tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety
Jedna sublingvální tableta obsahuje 2 m g buprenorfinu (jako buprenofin-hydrochlorid) a 0,mg naloxonu (jako dihydrát naloxon-hydrochloridu).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna sublingvální tableta obsahuje 39,90 mg laktózy.

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingvální tablety
Jedna sublingvální tableta obsahuje 8 m g buprenorfinu (jako buprenorfin-hydrochlorid) a mg naloxonu (jako dihydrát naloxon-hydrochloridu).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna sublingvální tableta obsahuje 1 5 9 , 6 0 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální tableta

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a o průměru 6,5 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingvální tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na jedné straně a o průměru 11,mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci lékařské, sociální a psychologické péče. Účelem
složky naloxon je zabránit nesprávnému intravenóznímu použití. Léčba je určena pro užití u dospělých
a dospívajících starších než 15 let, kteří souhlasili s léčbou závislosti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být prováděna pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou závislosti na opioidech /
se závislostí na opioidy.

Opatření před indukcí
Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě
působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu). Pro zabránění
urychlení vzniku abstinenčního syndromu má být provedena indukce pouze kombinací
buprenorfin/naloxon nebo buprenorfinem, když jsou zřejmé objektivní a jasné známky abstinenčního
syndromu (jak ukazuje např. skóre značící nízký až střední odvykací stav na validované stupnici
odvykacích stavů Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS).

o U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech má být první dávka
kombinace buprenorfin/naloxon užita tehdy, když se objeví známky abstinenčního syndromu,
ale ne méně než 6 hodin po posledním užití dávky opioidu.

o U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu před zahájením léčby kombinací
buprenorfin/naloxon snížena na maximálně 30 mg/den. Při zahájení léčby kombinací
buprenorfin/naloxon má být zvážen dlouhý biologický poločas methadonu. První dávka
kombinace buprenorfin/naloxon má být užita pouze v případě, když se objeví známky
abstinenčního syndromu, ale ne méně než 24 hodin po posledním užití methadonu.
Buprenorfin může u pacientů závislých na methadonu uspíšit vznik abstinenčního
syndromu.

Dávkování

Zahájení léčby (indukce)
Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících nad 15 let je jedna až dvě tablety
přípravku Bupensanduo 2 mg/0,5 mg. Další dávka jedna až dvě tablety přípravku Bupensanduo mg/0,5 mg může být podána první den v závislosti na individuálních potřebách pacienta.
Během zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správného
sublingválního umístění tablety a pro sledování odpovědi pacienta na léčbu jako návod pro účinnou
titraci dávky podle klinického účinku.

Úprava dávkování a udržovací léčba
Po indukci léčby první den má být pacient stabilizovaný na udržovací dávce během dalších několika
dnů pomocí progresivní úpravy dávky podle klinického účinku u jednotlivého pacienta. Dávka se
titruje v krocích po 2-8 mg buprenorfinu podle opakovaného hodnocení klinického a psychologického
stavu pacienta a nemá překročit maximální jednotlivou denní dávku 24 mg buprenorfinu.

Nižší než denní dávkování
Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání snížena na dvojnásobnou
individuálně titrovanou denní dávku podávanou obden. Například pacient stabilizovaný na denní
dávce 8 mg buprenorfinu může dostávat 16 mg buprenorfinu obden bez podání dávky v jiných dnech.
U některých pacientů může být frekvence podávání po dosažení úspěšné stabilizace snížena na
podávání 3krát týdně (například v pondělí, středu a pátek). Pondělní a středeční dávka má být
dvakrát tak velká, než je jednotlivě titrovaná denní dávka a páteční dávka má být třikrát tak velká,
než je jednotlivě titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Avšak dávka podaná v
jednom dni nesmí překročit 24 mg buprenorfinu. Pro pacienty vyžadující titrovanou denní
dávku > 8 mg buprenorfinu /den nemusí být tento režim vhodný.

Ukončení léčby
Po dosažení uspokojivé stabilizace, a pokud pacient souhlasí, může být dávka postupně redukována
na nižší udržovací dávku; v některých příznivých případech může být léčba přerušena. Skutečnost,
že sublingvální tablety jsou k dispozici v dávkách 2 mg/0,5 mg a 8 mg/2 mg, umožňuje titraci
směrem k nižším dávkám. U pacientů, kteří mohou vyžadovat nižší dávku buprenorfinu, mohou být
použity sublingvální tablety obsahující 0,4 mg buprenorfinu. Po ukončení léčby mají být pacienti
sledováni vzhledem k potenciálnímu riziku relapsu.

Přechod mezi buprenorfinem a kombinací buprenorfin/naloxon
Kombinace buprenorfin/naloxon a buprenorfin mají při sublingválním podání podobné klinické
účinky a jsou tedy vzájemně zaměnitelné; nicméně před přechodem mezi kombinací
buprenorfin/naloxon a buprenorfinem mají ošetřující lékař i pacient se změnou souhlasit a pacient
má být sledován pro případ, že by bylo nutné dávku znovu upravit.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u starších pacientů nad 65 let nebyla
stanovena. Není možné doporučit žádné dávkování.

Porucha funkce jater
Obě léčivé látky přípravku Bupensanduo- buprenorfin a naloxon- jsou rozsáhle metabolizovány v
játrech a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší
plasmatické hladiny u obou látek buprenorfinu i naloxonu. U pacientů mají být sledovány známky a
příznaky vyvolané vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými
hladinami naloxonu a/nebo buprenorfinu.
Protože farmakokinetika kombinace buprenorfin/naloxon může být změněna u pacientů s poruchou
funkce jater, jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater doporučeny nižší
zahajovací dávky a pečlivá titrace dávkování. Kombinace buprenorfin/naloxon je kontraindikována u
pacientů se těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování kombinace buprenorfin/naloxon není nutná u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Při dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je
doporučena opatrnost (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace buprenorfin/naloxon u dětí a dospívajících do 15 let nebyla
stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Způsob podání
Lékaři musí varovat pacienty, že sublingvální podání je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podání
tohoto léčivého přípravku (viz bod 4.4). Tableta má být vložena pod jazyk, kde se nechá úplně
rozpustit. Pacienti nemají polykat nebo konzumovat jídlo nebo nápoje, dokud se tableta úplně
nerozpustí.

Dávka se skládá z několika tablet odlišných sil, které mohou být užívány všechny najednou nebo
ve dvou rozdělených dávkách; druhá dávka se užívá ihned po rozpuštění první dávky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Závažná respirační insuficience
Těžká porucha funkce jater
Akutní alkoholismus nebo delirium tremens.
Současné podávání antagonistů opioidů (naltrexon, nalmefen) pro léčbu závislosti na alkoholu nebo
opioidech.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nesprávné použití, zneužití a nevhodné použití
Buprenorfin může být nesprávně použit, zneužit podobným způsobem jako opioidy, legálně nebo
nelegálně. Určitá rizika nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, rozšíření virových nebo
lokalizovaných a systémových infekcí přenášených krevní cestou, respirační depresi a poškození jater.
Nesprávné použití buprenorfinu jinou osobou než pacientem, který jej potřebuje, představuje další
riziko nových jedinců se závislostí užívajících buprenorfin jako primární zneužívanou drogu a může se
vyskytnout, pokud je lék distribuován pro nelegální použití přímo nebo pacientem nebo pokud není
léčivý přípravek zabezpečen proti krádeži.

Suboptimální léčba kombinací buprenorfin/naloxon může podpořit nesprávné používání přípravku
pacientem, což může vést k předávkování nebo vysazení léčby. Pacient, který je poddávkován
kombinací buprenorfin/naloxon, může v reakci na nekontrolované abstinenční příznaky pokračovat
v jejich samoléčbě pomocí opioidů, alkoholu nebo dalších sedativ-hypnotik, jako jsou
benzodiazepiny.

Pro minimalizaci rizika nesprávného a nevhodného použití a zneužití mají lékaři přijmout příslušná
opatření při předepisování a výdeji buprenorfinu, jako je nepředepisování více balení v časné fázi
léčby a návštěvy pro sledování pacienta s klinickým monitorováním, které je vhodné pro potřeby
pacienta.

Kombinace buprenorfinu a naloxonu v přípravku Bupensanduo je určena pro zabránění
nesprávnému použití a zneužití buprenorfinu. Očekává se, že intravenózní nebo intranazální
nesprávné použití přípravku Bupensanduo bude méně pravděpodobné než u samotného
buprenorfinu, protože naloxon v přípravku Bupensanduo může vyvolat abstinenční příznaky u
jedinců závislých na heroinu, methadonu nebo jiných opioidních agonistech.

Riziko při současném užívání léčivých přípravků se sedativními účinky, jako jsou benzodiazpiny nebo
příbuzné látky:
Současné užívání přípravku Bupensanduo a léčivých přípravků se sedativními účinky, jako jsou
benzodiazepiny nebo příbuzné látky, může způsobit sedaci, respirační depresi, koma a úmrtí.
Z důvodu těchto rizik lze tyto přípravky se sedativními účinky současně předepsat pouze pacientům, u
nichž není možný žádný jiný alternativní způsob léčby. V případě, že se lékař rozhodne předepsat
přípravek Bupensanduo současně s léčivými přípravky se sedativními účinky, má se užít nejnižší
účinná dávka a délka léčby má být co nejkratší.
U pacientů je třeba pečlivě sledovat ohledně výskytu příznaků a známek respirační deprese a sedace.
V tomto ohledu se je nutné informovat pacienty nebo jejich ošetřovatele o možnosti výskytu těchto
příznaků (viz bod 4.5).

Riziko respirační deprese také existuje, pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je předepsáno.
Úmrtí byla také hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a dalších tlumivých
látek, jako jsou alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podáván některým jedincům bez
závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní k účinkům opioidů, může potenciálně dojít k výskytu
fatální respirační deprese.

Tento přípravek má být používán s opatrností u pacientů s astmatem nebo respirační insuficiencí
(např. chronické obstrukční plicní nemoci, cor pulmonale, snížené respirační rezervě, hypoxii,
hyperkapnii, již existující respirační depresi nebo kyfoskolióze (vedoucí k potenciální dušnosti).

Kombinace buprenorfin/naloxon může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit vážnou,
možná fatální, respirační depresi u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby blistr
ukládali na bezpečné místo, nikdy jej neotvírali v předstihu a uchovávali mimo dosah dětí a dalších
členů domácnosti a také na to, aby tento přípravek neužívali před dětmi. V případě náhodného požití
nebo při podezření na požití je třeba ihned kontaktovat pohotovost.

Poruchy dýchání spojené se spánkem
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na
dávce. Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA.

Deprese CNS
Kombinace buprenorfin/naloxon může vyvolat ospalost, zvláště pokud je užívána v kombinaci s
alkoholem nebo látkami tlumícími centrální nervový systém (jako jsou trankvilizéry, sedativa
nebo hypnotika) (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom
Souběžné podávání přípravku Bupensanduo a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů
MAO, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést
k serotoninovému syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje
se pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky.
Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní
nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů
zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Závislost
Buprenofrin je částečný agonista μ(mí)-opiátového receptoru a chronické podávání vyvolává
závislost opioidního typu. Studie u zvířat a rovněž klinické zkušenosti prokázaly, že buprenorfin může
vyvolat závislost, ale na nižší úrovni než plný agonista, např. morfin.

Náhlé vysazení léčby není doporučeno, protože může vést k abstinenčnímu syndromu, který může
mít opožděný nástup.

Hepatitida a poruchy jaterních funkcí
Byly hlášeny případy akutního poškození jater u osob závislých na opioidech v klinických studiích a v
postmarketingových hlášeních o nežádoucích účincích. Spektrum abnormalit se pohybovalo od
přechodných asymptomatických elevací hladin jaterních aminotransferáz až k případům hlášení
selhání jater, nekrózy jater, hepatorenálního syndromu, hepatální encefalopatie a úmrtí. V mnoha
případech může mít přítomné již existující mitochondriální poškození (genetické onemocnění,
abnormality jaterních enzymů, infekce virem hepatitidy B nebo C, zneužívání alkoholu, anorexie,
současné užívání jiných potenciálně hepatotoxických léků) a pokračování v injekční aplikaci léku může
mít kauzální nebo pomocnou roli. Tyto výchozí faktory musí být zváženy před předepsáním a v
průběhu léčby kombinací buprenorfin/naloxon. V případě podezření na případ jaterního poškození se
vyžadují další biologická a etiologická vyhodnocení. Podle výsledků může být přípravek opatrně
vysazen tak, aby se předešlo abstinenčním příznakům a opětovné drogové závislosti. Pokud se v léčbě
pokračuje, je nutno pečlivě sledovat jaterní funkce.

Urychlení vzniku abstinenčního syndromu
Při zahájení léčby kombinací buprenorfin/naloxon si musí být lékař vědom částečného
agonistického profilu buprenorfinu, který může urychlit vznik abstinenčního syndromu u
nemocných závislých na opioidech, zvláště je-li podáván za méně než za 6 hodin po poslední
dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího opioidu nebo je-li podáván za méně než 24 hodin
po poslední dávce methadonu. Pacienti mají být během převádění z buprenorfinu nebo methadonu
na kombinaci buprenorfin/naloxon pečlivě sledováni, protože byly hlášeny příznaky abstinenčního
syndromu. Pro zabránění urychlení vzniku abstinenčního syndromu má být provedena indukce
pouze kombinací buprenorfin/naloxon, když jsou objektivní a jasné známky abstinenčního
syndromu zřejmé (viz bod 4.2).

Abstinenční příznaky mohou také souviset se suboptimálním dávkováním.

Porucha funkce jater

Účinek poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen v
postmarketingové studii. Vzhledem k tomu, že buprenorfin a naloxon jsou rozsáhle metabolizovány,
byly zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu a naloxonu u pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater po podání jednorázové dávky. U pacientů musí být sledovány známky a
příznaky vyvolané vysazením opioidů, toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými
hladinami naloxonu a/nebo buprenorfinu.

Před zahájením léčby se doporučuje provést jaterní testy a zdokumentovat stav virové hepatitidy. U
pacientů, kteří mají pozitivní výsledky na virovou hepatitidu, při současném užívání léčivých
přípravků (viz bod 4.5) a/nebo při stávající poruše funkce jater, je zvýšené riziko akcelerace
poškození jater. Je doporučené pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Přípravek Bupensanduo ve formě sublingválních tablet má být užíván s opatrností u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2). Užívání buprenorfinu/naloxonu je
kontraindikováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami. U
pacientů s poruchou funkce ledvin dochází ke kumulaci metabolitů buprenorfinu. Proto se u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje opatrnost při dávkování (clearance kreatininu
Použití u dospívajících (ve věku 15 až < 18 let)
Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15 až < 18 let) mají být pacienti v této
věkové skupině pečlivěji během léčby sledováni.

Inhibitory CYP 3A
Léky, které inhibují enzym CYP3A4, mohou vést ke zvýšení koncentrací buprenorfinu. Může být
nutné snížení dávky kombinace buprenorfin/naloxon. U pacientů, kteří jsou již léčeni inhibitory
CYP3A4, má být dávka kombinace buprenorfin/naloxon pečlivě titrována, protože snížená dávka
může být u těchto pacientů dostačující (viz bod 4.5).

Obecná varování týkající se podávání opioidů
Opioidy mohou vyvolat ortostatickou hypotenzi u ambulantně léčených pacientů.

Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty křečí, proto mají být
opioidy používány s opatrností u pacientů s úrazem hlavy, intrakraniálními lézemi, či za jiných
okolností, kdy může dojít ke zvýšení tlaku mozkomíšního moku, nebo u pacientů se záchvaty v
anamnéze.

Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo
stenózou uretry.

Opioidy indukovaná mióza, změny v úrovni vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako
příznaku onemocnění mohou interferovat se schopností pacienta vyhodnotit svůj stav nebo ztížit
diagnózu či zastřít klinický průběh souběžného onemocnění.

Opioidy mají být používány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo
adrenokortikální insuficiencí (např. Addisonova nemoc).
U opioidů bylo prokázáno, že zvyšují tlak ve žlučovodu, a mají být používány s opatrností u pacientů
s dysfunkcí žlučových cest.

Opioidy mají být podávány s opatrností starším nebo oslabeným pacientům.

Souběžné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, a to
na základě zkušeností s morfinem (viz bod 4.5).

Bupensanduo obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy
nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

Bupensanduo může způsobit pozitivní reakci v testech prováděných při antidopingové kontrole.
Je třeba mít na paměti, že přípravek obsahuje buprenorfin, který může způsobit pozitivní
výsledek dopingového testu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Bupensanduo nemá být užíván společně s:

• alkoholickými nápoji nebo léky obsahujícími alkohol, protože alkohol zvyšuje sedativní účinek
buprenorfinu (viz bod 4.7).

Přípravek Bupensanduo má být užíván s opatrností, je-li podáván společně s:

• sedativními léčivými přípravky jako jsou benzodiazepiny. Současné užití opioidů a sedativ, jako jsou
benzodiazepiny nebo příbuzné látky zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí
z důvodu aditivního depresivního účinku na CNS. Dávka a délka současného užívání má být omezená
(viz bod 4.4). Pacienti mají být varováni, že je extrémně nebezpečné užívat nepředepsané
benzodiazepiny při užívání tohoto přípravku a mají být upozorněni, aby používali s opatrností
benzodiazepiny současně s tímto přípravkem pouze podle doporučení svého lékaře (viz bod
4.4.).

• ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém, ostatní opioidní deriváty (např. methadon,
analgetika a antitusika), některá antidepresiva, sedativní antagonisté H1-receptorů, barbituráty,
anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a příbuzné látky: tyto kombinace zvyšují
depresi centrálního nervového systému. Snížená pozornost může zvýšit riziko při řízení motorových
vozidel a obsluze strojů.

• Kromě toho dosažení adekvátní analgezie může být obtížné při podávání úplných opioidních agonistů u
pacientů užívajících kombinaci buprenorfin/naloxon. Z tohoto důvodu existuje riziko potenciálního
předávkování úplným agonistou, a to zejména při pokusu o překonání parciálního agonistického účinku
buprenorfinu, nebo pokud klesá hladina buprenorfinu v plazmě.

• Naltrexon a nalmefen jsou antagonisty opioidů, které mohou blokovat farmakologické účinky
buprenorfinu. Současné podávání během léčby buprenorfinem/naloxonem je kontraindikováno vzhledem
k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý nástup dlouhodobých a intenzivních
opioidních abstinenčních příznaků (viz bod 4.3).

• inhibitory CYP3A4: studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem CYP3A4)
ukázaly zvýšené Cmax a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 50 %, respektive 70 %) a
v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Bupensanduo mají být pečlivě monitorováni a
v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory proteázy jako ritonavir, nelfinavir nebo
indinavir, nebo azolová antimykotika jako ketokonazol, nebo itrakonazol, makrolidová antibiotika), může
být žádoucí snížení dávky.

• induktory CYP3A4: Současné užívání induktorů CYP3A4 s buprenorfinem může snižovat plazmatické
koncentrace buprenorfinu, což může vést k suboptimální léčbě závislosti na opioidech buprenorfinem.
Doporučuje se, aby pacienti léčení kombinací buprenorfin/naloxon byli pečlivě monitorováni, pokud jsou
jim též souběžně podávány induktory (např. fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin). Dávka
buprenorfinu nebo induktoru CYP3A4 může vyžadovat odpovídající úpravu.

• Současné užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) může vyvolat zvýšení účinků opioidů, a to na
základě zkušeností s morfinem.
• Serotonergními léčivými látkami, např. inhibitory MAO, selektivními inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklickými
antidepresivy, neboť dochází ke zvýšení rizika serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující
onemocnění (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Jsou omezené údaje o použití přípravku Bupensanduo u těhotných žen. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Ke konci těhotenství může buprenorfin indukovat útlum dýchání u novorozence i po krátké době
podávání. Dlouhodobé podávání buprenorfinu během posledních tří měsíců těhotenství může
vyvolat abstinenční syndrom u novorozence (např. hypertonii, třes novorozence, neklid
novorozence, myoklonus nebo křeče). Syndrom se objevuje obvykle se zpožděním několik hodin až
několik dnů po porodu.

Vzhledem k dlouhému poločasu buprenorfinu má být na konci těhotenství zváženo, monitorování
novorozence po dobu několika dnů, aby se zabránilo riziku respirační deprese nebo abstinenčního
syndromu u novorozenců.

Kromě toho má užívání buprenorfinu/naloxonu během těhotenství posoudit lékař. Buprenorfin/naloxon
má být používán během těhotenství pouze, pokud potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro
plod.

Kojení
Není známo, zda naloxon přechází do mateřského mléka. Buprenorfin a jeho metabolity jsou
vylučovány do mateřského mléka u člověka. Bylo zjištěno, že u potkanů inhibuje buprenorfin
kojení. Proto má být kojení v průběhu léčby přípravkem Bupensanduo přerušeno.

Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly snížení fertility u samic při vysokých dávkách (systémová expozice >
2,4násobek expozice u člověka při maximální doporučené dávce 24 mg buprenorfinu,podle AUC). Viz
bod

5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace buprenorfin/naloxon má malý až střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje,
pokud je podávána pacientům závislým na opioidech. Tento přípravek může vyvolat ospalost, závrať
nebo poruchu myšlení, zvláště při zahájení a úpravě léčby. Pokud je užíván spolu s alkoholem nebo
léky tlumícími centrální nervový systém, může dojít k zesílení účinku (viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti mají být upozorněni ohledně řízení nebo obsluhy nebezpečných strojů v případě, že
kombinace buprenorfin/naloxon může ovlivnit jejich schopnost provádět takovéto aktivity.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Mezi nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou, které byly hlášeny během pivotních klinických
hodnocení, patřily zácpa a příznaky, které běžně souvisely s abstinencí (např. insomnie, bolest hlavy,
nauzea, hyperhidróza a bolest). Některá hlášení záchvatů křečí, zvracení, průjmu a zvýšených
jaterních testů byla považována za závažná.

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce
Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené v pivotních klinických hodnoceních, ve kterých
byly nežádoucí účinky hlášeny u 342 ze 472 pacientů (72,5 %) a nežádoucí účinky hlášeny
během postmarketingového sledování.

Frekvence možných nežádoucích účinků uvedených níže jsou definované podle následující
konvence: velmi časté (1/10), časté (1/100 až < 1/10), méně časté (1/1 000 až < 1/100), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Ne žádoucí účinky související s léčbou zaznamenané v klinických hodnoceních a
postmarketingových sledováních pacientů s kombinací buprenorfin/naloxon


Třídy
orgánových
systémů
Velmi čas té Čas té Méně čas té Není známo
Infekce a
infestace
Chřipka
Infekce
Faryngitida
Rinitida
Infekce močových
cest
Vaginální infekce

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie
Leukocytóza
Leukopenie
Lymfadenopatie
Trombocytopenie

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický šok
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k jídlu
Hyperglykemie
Hyperlipidemie
Hypoglykemie

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost
Deprese
Snížení libida
Nervozita
Abnormální
myšlení
Abnormální sny
Agitovanost
Apatie
Depersonalizace
Drogová závislost
Euforie
Hostilita
Halucinace
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Migréna
Závratě
Hypertonie
Parestezie
Somnolence
Amnézie
Hyperkineze
Záchvaty
křečí
Porucha řeči
Třes
Hepatická
encefalopatie
Synkopa
Poruchy ok a Amblyopie
Porucha tvorby
slz
Konjunktivitida
Mióza

Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Angina pectoris
Bradykardie
Infarkt myokardu
Palpitace
Tachykardie

Cévní poruchy Hypertenze
Vazodilatace
Hypotenze Ortostatická
hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel Astma
Dyspnoe
Zívání
Bronchospasmus
Respirační deprese
Gastrointestinál
ní poruchy
Zácpa
Nauzea
Bolest břicha
Průjem
Dyspepsie
Nadýmání
Zvracení
Vředy v ústech
Změna zbarvení
jazyka

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida
Akutní hepatitida
Žloutenka
Jaterní nekróza
Hepatorenální
syndrom
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza Svědění
Vyrážka
Kopřivka
Akné
Alopecie
Exfoliativní
dermatitida
Suchá kůže
Kožní uzlík
Angioedém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest zad
Artralgie
Svalové spasmy
Myalgie
Artritida
Poruchy ledvin a
močových cest
Abnormality
moči
Albuminurie
Dysurie
Hematurie
Nefrolitiáza
Retence moči

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
Amenorea
Porucha ejakulace
Menoragie
Metroragie

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Abstinenční
syndrom
Astenie
Bolest na hrudi
Zimnice
Horečka
Malátnost
Bolest
Periferní edém
Hypotermie Neonatální
abstinenční
syndrom (viz bod
4.6)
Vyšetření Abnormální testy
funkce jater
Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi
Zvýšení hladin
aminotrasferáz
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Poranění Úpal

Popis dalších vybraných nežádoucích účinků pozorovaných v postmarketingové fázi

•V případech zneužití intravenózních léčiv jsou některé nežádoucí účinky připisovány spíše
zneužití než léčivému přípravku a zahrnují lokální reakce, někdy septické (absces,
flegmónu), a potenciálně závažnou akutní hepatitidu a jiné akutní infekce, jako jsou
pneumonie, endokarditida (viz bod 4.4).

U pacientů s výraznou drogovou závislostí může úvodní podání buprenorfinu vyvolávat
obdobné abstinenční příznaky, jaké jsou spojeny s podáváním naloxonu (viz body 4.2 a 4.4.).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Pře dávkování

Symptomy
Hlavním symptomem vyžadujícím intervenci je respirační deprese, která je důsledkem útlumu
centrálního nervového systému a která může vést k respirační zástavě a úmrtí. Mezi známky
předávkování mohou rovněž patřit somnolence, amblyopie, mióza, hypotenze, nauzea, zvracení
a/nebo poruchy řeči.

Léčba
Je třeba provést obecnou podpůrnou terapii, včetně pečlivého sledování respiračních a srdečních funkcí
pacienta. Je třeba provést symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní
péčí. Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistovaná nebo kontrolovaná ventilace.
Pacient má být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci.

Jestliže pacient zvrací, je nutné zabránit, aby neaspiroval zvratky.

Doporučuje se použít antagonistu opioidů (např. naloxon), i když může mít mírný vliv na
zvrácení respiračních symptomů buprenorfinu ve srovnání s jeho účinky na plné agonisty
opioidů.

Pokud se stanovuje délka léčby a pokud je nutný lékařský dohled při léčbě předávkování, je třeba vzít
v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu v případě, že je používán naloxon. Naloxon lze odstranit
rychleji než buprenorfin, čímž je umožněn návrat předchozích kontrolovaných příznaků předávkování
buprenorfinem, takže pokračující infuze mohou být nezbytné. Pokud není infuze možná, může být
nutné opakované dávkování naloxonu. Počáteční dávky naloxonu mohou dosahovat až 2 mg a mohou
se opakovat každé 2-3 minuty až do dosažení uspokojivé odpovědi, ale nemá se překročit zahajovací
dávka 10 mg. Rychlost probíhající intravenózní infuze má být titrována podle reakce pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, léčiva k terapii závislosti na
opioidech, ATC kód: N07BC51.

Mechanismus účinku:
Buprenorfin je opioidní parciální agonista/antagonista, který se váže na  a  (kappa) opioidní
receptory mozku. Jeho aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním
uvolňováním jeho vazby na -opioidní receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou
dobu může minimalizovat potřebu další dávky drogy. Efekt stropu opioidních agonistů byl
pozorován v průběhu klinických farmakologických studií u osob závislých na opioidech.

Naloxon je antagonista -opioidních receptorů. Při perorálním nebo sublingválním podání v
obvyklých dávkách u pacientů s opioidním abstinenčním syndromem vykazuje naloxon malý nebo
žádný farmakologický účinek, protože podléhá téměř úplně efektu prvního průchodu. Ovšem při
intravenózním podání jedincům se závislostí na opioidech přítomnost naloxonu v přípravku
Bupensanduo vyvolává výrazný opioidní antagonistický účinek a abstinenční syndrom, čímž
zabraňuje zneužití intravenózním podání.

Klinická účinnost
Údaje o účinnosti a bezpečnosti buprenorfinu/naloxonu jsou primárně získány z jednoleté klinické studie, která zahrnovala 4týdenní randomizované dvojitě zaslepené srovnání kombinace
buprenorfin/naloxon, buprenorfinu a placeba, s následnou 48týdenní bezpečnostní studií s kombinací
buprenorfin/naloxon. V této studii bylo 326 subjektů závislých na heroinu náhodně přiřazeno do
skupiny užívající buď kombinaci buprenorfin/naloxon v dávce 16 mg denně, buprenorfin v dávce mg denně nebo placebo. Dávkování u subjektů randomizovaných do jedné ze skupin, v které užívaly
aktivní léčbu, bylo zahájeno v den 1 tabletou s 8 mg buprenorfinu s následným podáváním 16 mg (dvě
tablety po 8 mg) buprenorfinu v den 2. V den 3 byly subjekty randomizované do skupiny, ve které
dostávaly kombinaci buprenorfin/naloxon, převedeny na kombinovanou tabletu. Subjekty navštěvovaly
kliniku denně (pondělí až pátek) pro hodnocení dávkování a účinnosti. Dávky, které subjekty užívaly
doma, byly poskytovány na víkendy. Primární srovnání studie mělo hodnotit účinnost buprenorfinu a
kombinace buprenorfin/naloxon jednotlivě oproti placebu. Procento vzorků moči odebíraných třikrát
týdně, které bylo negativní na opioidy požité mimo studii, bylo statisticky vyšší u srovnání
buprenorfin/naloxon versus placebo (p < 0,0001) i buprenorfin versus placebo p < 0,0001).

Ve dvojitě zaslepené, dvojitě maskované (double-dummy) studii u paralelních skupin srovnávající
alkoholový roztok buprenorfinu proti plně agonistické aktivní kontrole bylo 162 subjektů
randomizováno do skupiny alkoholového sublingválního roztoku buprenorfinu v dávce 8 mg/den
(dávka, která je zhruba srovnatelná s dávkou 12 mg/den kombinace buprenorfin/naloxon) nebo do
skupiny, kde dostávaly dvě relativně nízké dávky aktivní kontroly, z nichž jedna byla dostatečně
nízká, aby sloužila jako alternativa placeba, v průběhu 3 až 10denní indukční fáze, 16týdenní
udržovací fáze a 7týdenní detoxifikační fáze. Buprenorfin byl titrován na udržovací dávku do dne 3;
dávky aktivní kontroly byly titrovány postupně. Na základě udržení v léčbě a procenta vzorků krve
odebíraných třikrát týdně, které byly negativní na opioidy neužívané ve studii, byl buprenorfin
účinnější než nízká dávka kontroly v udržení jedinců závislých a heroinu v léčbě a ve snížení jejich
užívání opioidů v průběhu léčby. Účinnost buprenorfinu v dávce 8 mg denně byla podobná jako u
středně silné aktivní kontrolní dávky, ale ekvivalence nebyla prokázána.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfin
Absorpce
Při perorálním podání prochází buprenorfin přeměnou při prvním metabolismu, N-dealkylací
a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku není proto
vhodné.
Maximální plasmatické koncentrace jsou dosaženy během 90 minut po sublingválním podání.
Plasmatické hladiny buprenorfinu se zvyšují se sublingvální dávkou kombinace buprenorfin/naloxon.
Cmax i AUC buprenorfinu se zvyšovaly se zvýšením dávky (v rozmezí 4–16 mg), ačkoli zvýšení bylo
nižší než úměrné dávce.

Tabulka 2. Farmakokinetické parametry buprenorfinu

Farmakokinetický
parametr
Bupensanduo mg
Bupensanduo mg
Bupensanduo 16 mg
Cmax ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38)
AUC0-hodina ng/ml
12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33)

Distribuce
Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází (jeho distribuční poločas činí 2–5 hodin).

Buprenorfin je vysoce lipofilní, což vede k rychlému průniku hematoencefalickou bariérou.
Buprenorfin se přibližně z 96 % váže na bílkoviny, především na alfa a beta globulin.

Biotransformace
Buprenorfin je primárně metabolizován N-dealkylací pomocí jaterní mikrozomální CYP3A4. Původní
molekula a primární dealkylovaný metabolit, norbuprenorfin, podléhají následné glukuronidaci.
Norbuprenorfin se váže na opioidní receptory in vitro; není však známo, zda norbuprenorfin přispívá k
celkovému účinku kombinace buprenorfin/naloxon.
Eliminace
Eliminace buprenorfinu má bi- nebo triexponenciální charakter, s průměrným eliminačním poločasem
v trvání 32 hodin.
Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici (70 %) biliární exkrecí metabolitů konjugovaných s
kyselinou glukuronovou ; zbytek (30 %) se vylučuje močí.

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC buprenorfinu se lineárně zvyšovaly se zvyšováním dávky (v rozmezí 4 mg - 16 mg),
ačkoli zvýšení nebylo přímo úměrné dávce.

Naloxon

Absorpce
Po podání kombinace buprenorfin/naloxon sublingválně jsou plasmatické koncentrace naloxonu
nízké a rychle klesají. Průměrné maximální koncentrace naloxonu v plazmě byly příliš nízké pro
posouzení úměrnosti k dávce. Nebylo zjištěno, že by naloxon ovlivňoval farmakokinetiku
buprenorfinu.

Distribuce
Naloxon se přibližně ze 45 % váže na bílkoviny, především na albumin.

Biotransformace
Naloxon je metabolizován v játrech, primárně v procesu konjugace s kyselinou glukuronovou a je
vylučován v moči. Naloxon podléhá přímé glukuronidaci na naloxon 3-glukuronid, jakož i N-dealkylaci a
redukci 6-oxo skupiny.

Eliminace
Naloxon se vylučuje močí s průměrným poločasem eliminace z plazmy v rozmezí od 0,9 hodiny do 9 hodin.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Porucha funkce ledvin
Eliminace ledvinami hraje relativně malou roli (asi 30 %) v celkové clearance kombinace
buprenorfin/naloxon. Není vyžadována žádná úprava dávkování na základě funkce ledvin, ale při
dávkování u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin je doporučována opatrnost (viz bod bod
4.3).

Porucha funkce jater
Efekt poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen v
postmarketingové studii.

Tabulka 3 shrnuje výsledky klinického hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice
po podání jednorázové dávky kombinace buprenorfin/naloxon 2,0 / 0,5 mg ve formě
sublingvální tablety u zdravých jedinců a u pacientů s poruchou funkce jater.



PK parametr
Lehká porucha funkce jater
(Child-Pugh třída A) (n=9)
Středně těžká porucha
funkce jater (Child-
Pugh třída B) (n=8)
Těžká porucha funkce jater
(Child-Pugh třída C) (n=8)
Buprenorfin
C
m ax
1,2krát vyš š í 1,1krát vyš š í 1,7krát vyš š í
AUC
last
Podobné jako kontrolní 1,6krát vyš š í 2,8krát vyš š í

Naloxon
C
m ax
Podobné jako kontrolní 2,7krát vyš š í 11,3krát vyš š í
AUC
last
0,2krát nižší 3,2krát vyš š í 14,0krát vyš š í

Celkově lze říci, že expozice buprenorfinu v plazmě se zvýšila přibližně -3krát u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater, zatímco expozice naloxonu v plazmě se zvýšila -14krát u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace buprenorfinu a naloxonu byla hodnocena ve studiích toxicity akutní a opakované dávky
(až 90 dnů u potkanů) na zvířatech. Nebylo pozorováno žádné synergické zesílení toxicity.
Nežádoucí účinky vycházely ze známé farmakologické aktivity opioidních agonistů a/nebo
antagonistů.
Kombinace (4:1) buprenorfin-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu neměla mutagenní účinky
testu bakteriální mutagenity (Amesův test) a nebyla klastogenní v in vitro cytogenetickém
testu na lidských lymfocytech nebo v intravenózním mikronukleárním testu u potkanů.
Reprodukční studie u perorálního podávání buprenorfinu: naloxonu (v poměru 1:1) ukázaly, že
embryonální letalita se objevila u potkanů v přítomnosti maternální toxicity při všech dávkách.
Nejnižší hodnocená dávka představovala jednonásobnou expozici pro buprenorfin a pětinásobnou
pro naloxon při maximální terapeutické dávce u člověka vypočtené v mg/m². U králíků nebyla
při maternálních toxických dávkách pozorována žádná vývojová toxicita. Dále nebyla u potkanů
nebo králíků pozorována žádná teratogenita. S kombinací buprenorfin/naloxon nebyla provedena
peri-/postnatální studie; maternální perorální podávání buprenorfinu ve vysokých dávkách během
gestace a laktace však mělo za následek obtížný porod (možné v důsledku sedativního účinku
buprenorfinu), vysokou neonatální mortalitu a mírné zpoždění vývoje některých neurologických
funkcí (povrchová lateralizace doprava a úleková reakce) u novorozených potkanů.
Podávání buprenorfinu v potravě potkanům v dávkách 500 ppm nebo vyšších vyvolalo snížení
fertility prokázané snížením výskytu březosti. Dávka 100 ppm v potravě (odhadované
vystavení přibližně 2,4násobku buprenorfinu při dávce 24 mg kombinace buprenorfin/naloxon
u člověka podle AUC, plasmatické hladiny naloxonu byly pod limitem detekce u potkanů)
nevyvolala žádné nežádoucí účinky na fertilitu u samic.
Studie karcinogenity kombinace buprenorfin/naloxon byla provedena u potkanů v dávce 7, 30 a mg/kg/den s odhadovanou vícečetnou expozicí 3 až 75násobným podle denní dávky pod jazyk u člověka
16 mg přepočtené na mg/m2. U všech dávkovacích skupin bylo pozorováno statisticky významné
zvýšení incidence u benigního testikulárního intersticiálního adenomu (z Leydigových buněk).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Mannitol
Kukuřičný škrob
Povidon
Monohydrát kyseliny citronové
Dihydrát natrium-citrátu
Magnesium-stearát
Draselná sůl acesulfamu

Citronové aroma (obsahuje: aromatické látky, maltodextrin, arabskou klovatinu)
Limetové aroma (obsahuje: aromatické látky, maltodextrin, arabskou klovatinu)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

OPA/Al/PVC//Al blistr

Obsahuje 7, 28, 49 nebo 56 sublingválních tablet
Jednodávkový blistr obsahující 7x1, 28x1, 49x1 nebo 56x1 sublingválních tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Bupensanduo 2 mg/0,5 mg sublingvální tablety: 19/059/17-C
Bupensanduo 8 mg/2 mg sublingvální tablety: 19/061/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 5. 2023