AZACITIDINE BETAPHARM - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azacitidine betapharm 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje azacitidinum 100 mg.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze azacitidinum 25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční suspenzi.

Bílý až bělavý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Azacitidine betapharm je indikován k léčbě dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí k
transplantaci hematopoetických kmenových buněk s:
• myelodysplastickými syndromy podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému System, IPSS• chronickou myelomonocytovou leukemií myeloproliferativního onemocnění,
• akutní myeloidní leukemií klasifikace Světové zdravotnické organizace • AML s > 30% blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Azacitidine betapharm má být zahájena a sledována lékařem zkušeným v používání
chemoterapeutických látek. Pacienti musí být předléčeni antiemetiky proti nevolnosti a zvracení.

Dávkování
Doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí
hematologické laboratorní hodnoty je 75 mg/m2 povrchu těla, podávaná denně subkutánní injekcí po
dobu 7 dnů, po kterých následuje období 21 dnů bez podávání přípravku
Doporučuje se, aby byli pacienti léčeni minimálně 6 cykly. Léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je
přínosem pro pacienta, nebo do progrese onemocnění.

Pacienty je třeba sledovat ohledně hematologické odpovědi/toxicity a renální toxicity Může být třeba odložit zahájení dalšího cyklu nebo snížit dávku, jak je popsáno níže.

Přípravek Azacitidine betapharm se nemá zaměňovat s perorálně podávaným azacitidinem. Kvůli
rozdílům v expozici se doporučení ohledně dávky a dávkovacího schématu pro perorální azacitidin liší
od doporučení pro injekční azacitidin. Doporučuje se, aby si zdravotničtí pracovníci ověřili název
léčivého přípravku, dávku a cestu podání.

Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má vyšetřit před zahájením
léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem.

Úprava dávky z důvodu hematologické toxicity
Hematologická toxicita je definována jako nejnižší počet krevních buněk dosažený cyklus, jestliže je počet trombocytů ≤ 50,0 × 109/l a/nebo absolutní počet neutrofilů Neutrophil Count, ANC
Úprava počtu je definována jako zvýšení počtu v buněčné linii byla pozorována hematologická toxicita, o nejméně polovinu absolutního rozdílu mezi hodnotou nadir
a výchozím počtem plus hodnota nadir [|výchozí hodnota – hodnota nadir |]
Pacienti bez snížených výchozích hodnot počtů krevních buněk ANC ≥ 1,5 × 109/l a počet trombocytů ≥ 75,0 × 109/lJestliže je po léčbě přípravkem Azacitidine betapharm pozorována hematologická toxicita, má být
následující cyklus léčby odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC. Jestliže je
úprava počtu krevních buněk dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však úprava nebyla
dosažena do 14 dnů, musí být dávka snížena podle následující tabulky. Po úpravě dávky je třeba
obnovit trvání cyklu na dobu 28 dnů.

Hodnota nadir v cyklu Dávka v dalším cyklu, jestliže
úprava* nebyla dosažena do 14 dnů
≤ 1,0 ≤ 50,0 50%
> 1,0 > 50,0 100%
*Úprava = počty krevních buněk ≥ hodnota nadir +
Pacienti se sníženými výchozími hodnotami počtů krevních buněk nebo ANC < 1,5 × 109/l nebo počet trombocytů < 75,0 × 109/lJestliže je po léčbě přípravkem Azacitidine betapharm snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo
trombocytů oproti původnímu počtu před léčbou ≤ 50% nebo větší než 50%, ale se zlepšením v
diferenciaci některé buněčné linie, není třeba následující cyklus odkládat ani upravit dávku.

Jestliže je snížení počtu leukocytů nebo ANC nebo trombocytů větší než 50% oproti původnímu počtu
před léčbou a nedojde ke zlepšení v diferenciaci buněčných linií, má být následující cyklus léčby
přípravkem Azacitidine betapharm odložen až do doby, kdy se obnoví počet trombocytů a ANC.
Jestliže je úprava počtu krevních buněk dosažena do 14 dnů, není třeba snížit dávku. Pokud však
úprava nebyla dosažena do 14 dnů, měla by být stanovena celularita kostní dřeně. Jestliže je celularita
kostní dřeně > 50%, není třeba upravit dávku. Jestliže je celularita kostní dřeně ≤ 50%, je třeba odložit
léčbu a snížit dávku podle následující tabulky:

Celularita kostní dřeně Dávka v dalším cyklu, jestliže úprava nebyla dosažena do 14 dnů
Úprava* ≤ 21 dnů Úprava* > 21 dnů
15-50% 100 % 50%
< 15% 100 % 33%
*Úprava = počty krevních buněk ≥ hodnota nadir +
Po úpravě dávky je třeba obnovit trvání dalšího cyklu na dobu 28 dnů.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Pro starší pacienty není doporučena žádná specifická úprava dávky. Protože u starších pacientů je
vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být u nich vhodné sledovat funkci ledvin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pacientům s poruchou funkce ledvin lze azacitidin podávat bez úpravy úvodní dávky Jestliže dojde k nevysvětlitelnému snížení hladin sérového bikarbonátu na méně než 20 mmol/l, je
třeba v dalším cyklu snížit dávku o 50%. Jestliže dojde k nevysvětlitelnému zvýšení sérového
kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi hodnoty a nad horní hranici normy doby návratu k normálním nebo výchozím hodnotám a dávka v dalším léčebném cyklu se má snížit o
50%
Pacienti s poruchou funkce jater
Cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny poruchou jater mají být pozorně sledováni ohledně výskytu nežádoucích účinků. U pacientů s
poruchou funkce jater není před začátkem léčby doporučena žádná specifická úprava počáteční dávky;
následné úpravy dávky mají být provedeny v závislosti na hematologických laboratorních hodnotách.
Přípravek Azacitidine betapharm je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Azacitidine betapharm u dětí ve věku od 0 do 17 let nebyla dosud
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidine betapharm se podává subkutánní injekcí do horní části paže,
stehna nebo břicha. Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně
2,5 cm od předchozího místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého
místa.

Suspenze se nesmí po rekonstituci filtrovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho
podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pokročilé maligní nádory jater
Kojení

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologická toxicita
Léčba azacitidinem je spojena s výskytem anémie, neutropenie a trombocytopenie, zejména během
prvních 2 cyklů odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem. Po podání doporučené dávky pro
první cyklus se další dávka pro následující cykly může snížit nebo se její podání může odložit v
závislosti na hodnotách nadir a hematologické odpovědi aby okamžitě hlásili výskyt horečky. Pacientům i lékařům se také doporučuje, aby si všímali
jakýchkoli známek a příznaků krvácení.

Porucha funkce jater
Cílené studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny. U pacientů s vysokou nádorovou
zátěží z důvodu metastatického onemocnění bylo během léčby azacitidinem hlášeno progresivní
hepatické kóma i smrt, a to obzvlášť u pacientů s výchozí hodnotou sérového albuminu < 30 g/l.
Azacitidin je kontraindikován u pacientů s pokročilými maligními nádory jater
Porucha funkce ledvin
U pacientů léčených intravenózně azacitidinem v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými přípravky
byly hlášeny renální abnormality počínaje zvýšenou hladinou sérového kreatininu až po selhání ledvin
a smrt. U 5 pacientů s chronickou myeloidní leukémií navíc vyvinula tubulární acidóza, definovaná jako pokles hladiny sérového bikarbonátu
na < 20 mmol/l ve spojení s alkalickou močí a hypokalémií k nevysvětlitelnému snížení hladiny sérového bikarbonátu sérového kreatininu nebo BUN, je třeba dávku snížit nebo její podání odložit
Pacienti mají být poučeni, že je nezbytné neprodleně nahlásit vznik oligurie a anurie ošetřujícímu
lékaři.

Přestože nebyly zaznamenány žádné klinicky významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků u
pacientů s normální funkcí ledvin ve srovnání s pacienty s poruchou funkce ledvin, je nutné u pacientů
s poruchou funkce ledvin pozorně sledovat toxicitu, protože azacitidin a/nebo jeho metabolity jsou
vylučovány zejména ledvinami
Laboratorní testy
Před zahájením léčby a před každým léčebným cyklem se mají provést jaterní testy, stanovit hladina
sérového kreatininu a sérového bikarbonátu. Kompletní krevní obraz se má provádět před zahájením
léčby a podle potřeby ke sledování odpovědi a toxicity, nejméně však před každým léčebným cyklem,
viz také bod 4.8.

Onemocnění srdce a plic
Pacienti s anamnézou těžkého městnavého srdečního selhání, klinicky nestabilního srdečního
onemocnění nebo onemocnění plic byli z pivotních registračních studií AZA-AML-001azacitidinu. Nedávné údaje z klinické studie u pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního
nebo plicního onemocnění prokázaly významně zvýšený výskyt srdečních příhod v souvislosti s
azacitidinem pacientům postupovat s obezřetností. Před léčbou a v průběhu léčby je třeba zvážit kardiopulmonální
vyšetření.

Nekrotizující fasciitida
U pacientů léčených azacitidinem byla hlášena nekrotizující fasciitida včetně případů s fatálním
průběhem. U pacientů, u kterých se rozvine nekrotizující fasciitida, se má ukončit terapie azacitidinem
a urychleně zahájit vhodná léčba.

Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů s vysokým nádorovým zatížením před započetím léčby je riziko vzniku syndromu
nádorového rozpadu. Tyto pacienty je třeba pozorně sledovat a přijmout příslušná opatření.

Diferenciační syndrom
U pacientů dostávajících injekční azacitidin byly hlášeny případy diferenciačního syndromu známého jako syndrom kyseliny retinovéklinické nálezy zahrnují respirační tíseň, plicní infiltráty, horečku, vyrážku, plicní edém, periferní
edém, rychlý přírůstek tělesné hmotnosti, pleurální výpotky, perikardiální výpotky, hypotenzi a
poruchu funkce ledvin diferenciační syndrom má být zvážena léčba vysokými dávkami i.v. kortikosteroidů a monitorování
hemodynamiky. Má být zváženo dočasné vysazení injekčního azacitidinu do vymizení příznaků, a
pokud je léčba obnovena, doporučuje se opatrnost.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 glutathiontransferázou považují za nepravděpodobné.

Klinicky významné inhibiční nebo indukční účinky azacitidinu na enzymy cytochromu P450 jsou
nepravděpodobné
Žádné cílené klinické studie lékových interakcí s azacitidinem nebyly provedeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby
účinnou antikoncepci. Muže je třeba upozornit, aby po dobu léčby nepočali dítě, a že během léčby a
po dobu nejméně 3 měsíců po ukončení léčby musí používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání azacitidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na myších
prokázaly reprodukční toxicitu výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku by azacitidin neměl být používán během
těhotenství, zejména během prvního trimestru, pokud to není nezbytně nutné.V každém individuálním
případu je nutné zvážit přínosy léčby oproti možnému riziku pro plod.

Kojení
Není známo, zda se azacitidin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Z důvodu
potenciálních závažných nežádoucích účinků na kojené dítě je kojení během léčby azacitidinem
kontraindikováno.

Fertilita
Údaje o účincích azacitidinu na plodnost u lidí nejsou k dispozici. U zvířat byly při použití azacitidinu
zdokumentovány nežádoucí reakce na plodnost samců mužům doporučit, aby se informovali o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Azacitidin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při používání
azacitidinu byla hlášena únava. Z tohoto důvodu je doporučena při řízení nebo obsluhování strojů
opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Dospělá populace s MDS, CMML a AML
Nežádoucí účinky považované za možná nebo pravděpodobně související s podáváním přípravku
Azacitidine betapharm se objevily u 97% pacientů.

Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky v pivotní studii byly rovněž hlášeny v podpůrných studiích neutropenii jako je neutropenická sepse trombocytopenii [0,5%], gastrointestinální krvácení [0,8%] a intrakraniální krvácení [0,5%]
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem byly hematologické reakce
gastrointestinální případy místě vpichu injekce
Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30% blastů v kostní dřeni
Nejčastěji zaznamenané závažné nežádoucí účinky skupině s azacitidinem zahrnují febrilní neutropenii Další, méně často hlášené závažné nežádoucí účinky v léčebné skupině s azacitidinem zahrnují sepsi

Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky zahrnující zácpu obvykle stupně 1-2stupně 1-2
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Tabulka 1 níže obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou azacitidinem zaznamenané v hlavních
klinických studiích s MDS a AML a během sledování po uvedení léku na trh.

Četnosti jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté méně časté známo podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky jsou v níže uvedené tabulce zařazeny podle nejvyšší
frekvence, ve které byly pozorovány v kterékoli z hlavních klinických studií.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s MDS nebo AML léčených azacitidinem klinických studiích a po uvedení léku na trh
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
pneumonie*
bakteriální,
virovou a
mykotickounasofaryngitida
sepse* bakteriální,
virovou a
mykotickouneutropenická
sepse*, infekce
dýchacího traktu
horních cest
dýchacích a
bronchitiduinfekce močových
cest, celulitida
diverkulitida,
orální mykotická
infekce,
sinusitida,
faryngitida,
rinitida, herpes
simplex, kožní
infekce
nekrotizující
fasciitida*
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
cysty a polypy
diferenciační
syndrom*,a

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
febrilní
neutropenie*,
neutropenie,
leukopenie,
trombocytopenie,
anémie
pancytopenie*,
selhání kostní
dřeně

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivn
í reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie, snížená
chuť k jídlu,
hypokalémie
dehydratace Syndrom
nádorového
rozpadu

Psychiatrické
poruchy
nespavost stav zmatenosti,
úzkost

Poruchy
nervového
systému
závrať, bolest
hlavy
intrakraniální
krvácení*,
synkopa,
somnolence,
letargie

Poruchy oka krvácení do oka,
krvácení do
spojivek

Srdeční poruchy perikardiální
výpotek
perikarditida
Cévní poruchy hypotenze*,
hypertenze,
ortostatická
hypotenze,
hematom

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dyspnoe, epistaxe pleurální efuze,
námahová
dyspnoe,
faryngolaryngeál
ní bolest
intersticiáln
í plicní
onemocnění

Gastrointestináln
í poruchy
průjem, zvracení,
zácpa, nevolnost,
bolest břicha
část
gastrointestinální
ho traktu a
abdominální
diskomfortgastrointestinální
krvácení* krvácení ústhemoroidální
krvácení,
stomatitida,
krvácení dásní,
dyspepsie

Poruchy jater a
žlučových cest
selhání jater*,
progresivní
hepatické
kóma

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
petechie, svědění
generalizovaného
ekchymóza
purpura, alopecie,
kopřivka, erytém,
makulární vyrážka
akutní febrilní
neutrofilní
dermatóza,
pyoderma
gangrenosum

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
muskuloskeletální
bolest bolest zad, kostí a
bolest v končetiněsvalové křeče,
myalgie

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy ledvin a
močových cest
selhání ledvin*,
hematurie,
zvýšená hladina
sérového
kreatininu
renální
tubulární
acidóza

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie*, únava,
astenie, bolest na
hrudi, erytém v
místě vpichu
injekce, bolest v
místě vpichu
injekce, reakce v
místě vpichu
injekce
podlitina,
hematom,
ztvrdlina, vyrážka,
svědění, zánět,
změny barvy
kůže, uzlinky a
krvácení vpichumalátnost,
zimnice, krvácení
v místě katetru
nekróza v
místě
vpichu

Vyšetření pokles tělesné
hmotnosti

*= vzácně byly hlášeny případy s fatálním průběhem
a= viz bod 4.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hematologické nežádoucí reakce
Nejčastěji hlášené anémii, trombocytopenii, neutropenii, febrilní neutropenii a leukopenii; obvykle stupně 3 nebo 4. Větší
riziko vzniku těchto příhod je během prvních 2 cyklů, potom se u pacientů s úpravou hematologické
funkce objevují s menší četností. Většina hematologických nežádoucích reakcí byla kontrolována
rutinním sledováním kompletního krevního obrazu, a, podle potřeby, pozdějším podáním azacitidinu v
dalším cyklu, profylaktickými antibiotiky a/nebo podpůrnou léčbou růstovým faktorem v případě neutropenie, a transfuzemi v případě anémie nebo trombocytopenie.

Infekce
Myelosuprese může vést k neutropenii a zvýšenému riziku infekce. U pacientů léčených azacitidinem
byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, jako například sepse, zahrnující neutropenickou sepsi, a
pneumonie, některé s fatálními následky. Infekce mohou být léčeny pomocí antiinfektiv spolu s
podpůrnou léčbou růstovým faktorem
Krvácení
U pacientů používajících azacitidin se může objevit krvácení. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky,
jako například gastrointestinální krvácení a intrakraniální krvácení. U pacientů je nutné sledovat
známky a příznaky krvácení, a to zejména u pacientů s dříve existující nebo s léčbou související
trombocytopenií.

Hypersenzitivita
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. V případě reakcí
podobných anafylaktickým reakcím je třeba léčbu azacitidinem okamžitě přerušit a zahájit příslušnou
symptomatickou léčbu.

Nežádoucí účinky na kůži a podkoží
Většina nežádoucích účinků na kůži a podkoží souvisela s místem vpichu injekce. Žádný z těchto
nežádoucích účinků nevedl v pivotních studiích k přerušení léčby azacitidinem, nebo ke snížení dávek
azacitidinu. Většina nežádoucích účinků se objevila v prvních 2 cyklech léčby s tendencí snižování
četnosti v dalších cyklech. Nežádoucí účinky podkoží, jako je vyrážka/zánět/svědění v místě vpichu
injekce, vyrážka, erytém a kožní léze mohou vyžadovat doprovodnou léčbu dalšími léčivými
přípravky, například antihistaminiky, kortikosteroidy a nesteroidními protizánětlivými léčivými
přípravky vyskytnou v místě vpichu injekce. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání azacitidinu hlášeny
infekce měkkých tkání, zahrnující infekční celulitidu vzácných případech vedly k úmrtí. Informace o klinické kontrole nežádoucích účinků infekčního
charakteru jsou uvedeny v bodě 4.8 Infekce.

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Nejčastěji hlášené gastrointestinální nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou azacitidinem zahrnují
zácpu, průjem, nevolnost a zvracení. Tyto nežádoucí účinky byly léčeny symptomaticky antiemetiky v
případě nevolnost a zvracení, protiprůjmovými prostředky v případě průjmu a laxativy a/nebo
přípravky na změkčení stolice v případě zácpy.

Nežádoucí účinky na ledviny
U pacientů léčených azacitidinem byly hlášeny renální abnormality v rozsahu od zvýšení hladiny
sérového kreatininu a hematurie po renální tubulární acidózu, selhání ledvin a úmrtí
Nežádoucí účinky na játra
U pacientů s rozsáhlou nádorovou zátěží způsobenou metastatickým rozsevem byl vzácně v průběhu
léčby azacitidinem zaznamenán výskyt jaterního selhání, progresivního jaterního kómatu a úmrtí bod 4.4
Srdeční příhody
Údaje z klinické studie umožňující účast pacientů se známou anamnézou kardiovaskulárního nebo
plicního onemocnění prokázaly nárůst srdečních příhod u pacientů s nově diagnostikovanou akutní
myeloidní leukémií léčenou azacitidinem
Starší populace
K dispozici je pouze omezené množství informací o použití azacitidinu u pacientů ve věku ≥ 85 let 14 [5,9%] pacienty ve věku ≥ 85 let léčenými ve studii AZA-AML-001

Pediatrická populace

Ve studii AZA-JMML-001, bylo 28 pediatrických pacientů léčeno přípravkem Azacitidine betapharm pro MDS leukemii
Všech 28 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucím účinkem a 17 byly horečka, hematologické příhody, včetně anemie, trombocytopenie a febrilní neutropenie a
gastroinstestinální příhody, včetně zácpy a zvracení.

U tří
Ve studii AZA-AML-004 bylo 7 pediatrických pacientů Azacitidine betapharm pro AML v molekulárním relapsu po první úplné remisi [CR1]
Všech 7 pacientů se setkalo s alespoň 1 nežádoucí příhodou související s léčbou. Nejčastěji hlášenými
nežádoucími příhodami byly neutropenie, nauzea, leukopenie, trombocytopenie, průjem a zvýšená
alaninaminotransferáza přerušení podávání léku
U omezeného počtu pediatrických pacientů léčených přípravkem Azacitidine betapharm nebyly během
klinické studie identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celkový bezpečnostní profil byl
konzsitentní s tím, který se vyskytuje u dospělé populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během klinických studií byl hlášen jeden případ předávkování azacitidinem. Po jedné intravenózní
dávce přibližně 290 mg/m2, téměř 4násobku doporučené počáteční dávky, se u pacienta vyskytly
průjem, nevelnost a zvracení.

V případě předávkování je potřeba u pacienta sledovat krevní obraz a je-li nezbytné podat podpůrnou
léčbu. Na předávkování azacitidinem není známa žádná specifická protilátka.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analogy pyrimidinu; ATC kód: L01BC
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že antineoplastické účinky azacitidinu se uskutečňují pomocí mnoha mechanismů
zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypometylaci DNA.
Cytotoxický účinek azacitidinu může být výsledkem řady mechanismů, včetně inhibice DNA, RNA a
proteinové syntézy, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah vedoucích k poškození DNA.
Neproliferující buňky jsou na azacitidin relativně necitlivé. Inkorporace azacitidinu do DNA má za
následek deaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypometylaci DNA. Hypometylace DNA
aberantně metylovaných genů zapojených do regulace normálního buněčného cyklu, diferenciace a
dráhy buněčné smrti mohou mít za následek opětovnou exprimaci genů a obnovení funkcí
potlačujících tvorbu nádorů u nádorových buněk.. Relativní význam hypometylace DNA oproti
cytotoxicitě nebo jiným účinkům azacitidinu na klinické výsledky nebyl stanoven.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené, randomizované, komparativní studii fáze 3 s paralelními skupinami 001a vysokého rizika podle mezinárodního prognostického skórovacího systému anémií s nadbytkem blastů nadbytkem blastů v transformaci Tamericko-britského klasifikačního systému podle aktuálního klasifikačního systému WHO považováni za pacienty s akutní myeloidní leukemií
byla porovnávána s konvenčními režimy léčby ze samostatné BSC standardní indukční chemoterapie spolu s BSC předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli pacienti randomizováni do skupiny s
azacitidinem, obdrželi tuto předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií pro zařazení do studie byl
požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG performance statuscílovým parametrem účinnosti ve studii byla celková doba přežití. Přípravek Azacitidin byl podáván v
subkutánní dávce 75 mg/m2 denně po dobu 7 dnů, po kterých následovalo období bez podávání
přípravku 21 dnů 10,2 cyklu. Medián věku populace všech randomizovaných pacientů
V ITT analýze 358 pacientů mediánem doby přežití 24,46 měsíců oproti 15,02 měsíců u pacientů léčených CCR, rozdíl byl
9,4 měsíců, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,0001. Poměr rizika 0,58 oproti 26,2 % u pacientů léčených CCR

Legenda: AZA = azacitidin; CCR = konvenční režimy léčby; CI = interval spolehlivosti interval
Přínosy léčby azacitidinem k době přežití byly konzistentní bez ohledu na druh léčby CCR BSC, léčba cytarabinem v nízkých dávkách spolu s BSC nebo standardní indukční chemoterapie spolu
s BSC
Při analýze cytogenetických podskupin podle IPSS byly pozorovány podobné výsledky mediánu
celkové doby přežití ve všech skupinách včetně monozomie 7
V analýzách věkových podskupin bylo ve všech skupinách zvýšení mediánu celkové doby přežití.

Léčba azacitidinem byla spojena s mediánem doby do úmrtí nebo transformace na AML 13,0 měsíců
oproti 7,6 měsíců u pacientů s léčbou CCR, tj. zlepšení o 5,4 měsíce se stratifikovanou log-rank p-
hodnotou 0,0025.

Léčba azacitidinem byla také spojena se snížením výskytu cytopenie a s ní souvisejících příznaků.
Léčba azacitidinem vedla ke snížení potřeby transfuzí erytrocytů a trombocytů. Z pacientů ve skupině
léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů, se 45% z těchto
pacientů stalo během léčby nezávislými na transfuzi, v porovnání s 11,4 % pacientů v kombinovaných
skupinách CCR zpočátku závislých na transfuzi erytrocytů, kteří se stali nezávislými, byl medián doby trvání
nezávislosti na transfuzi ve skupině s azacitidinem 13 měsíců.

Odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem nebo nezávislou hodnotící komisí
[PR]skupině CCR stanovená IRC, byla 7% CCR následkem kritérii mezinárodní pracovní skupiny zlepšení počtu buněk v periferní krvi a udržení tohoto zlepšení po dobu alespoň 56 dnů. Přínos k době
přežití byl prokázán i u pacientů, u kterých nebyla docílena kompletní/částečná odpověď na léčbu
azacitidinem. Zlepšení hematologických hodnot IRC u 49% pacientů léčených azacitidinem v porovnání s 29% pacientů v kombinované skupině CCR

U pacientů s jednou nebo více cytogenetickými abnormalitami na počátku studie bylo procento
pacientů s velkou cytogenetickou odpovědí podobné v skupině s azacitidinem a v kombinované
skupině CCR. Malá cytogenetická odpověď byla statisticky významně azacitidinem
Dospělá populace ve věku 65 let nebo více s AML s > 30 % blastů v kostní dřeni
Níže uvedené výsledky představují populaci všech randomizovaných pacientů AML-001
Účinnost a bezpečnost azacitidinu byly studovány v mezinárodní, multicentrické, kontrolované,
otevřené studii fáze 3 s paralelními skupinami u pacientů ve věku 65 let a více, u kterých byla nově
diagnostikovaná AML de novo nebo sekundární AML s > 30% blastů v kostní dřeni podle klasifikace
WHO, kteří nebyli vhodní k HSCT. Azacitidin spolu s BSC se skládaly ze samostatné BSC nebo standardní intenzivní chemoterapie cytarabinem a antracyklinem spolu s BSC randomizací byli pacienti svými lékaři předrozděleni do jedné ze tří skupin CCR. Pokud nebyli
pacienti randomizováni do skupiny s azacitidinem, dostávali předem zvolenou léčbu. Jedním z kritérií
pro zařazení do studie byl požadavek, aby pacienti měli výkonnostní stav ECOG 0 až 2 a střední nebo
nízké riziko cytogenetických abnormalit. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii byla
celková doba přežití.

Azacitidin byl podáván v subkutánní dávce 75 mg/m2/den po dobu 7 dnů, po kterých následovalo
období bez podávání přípravku 21 dnů 28nízkých dávkách byl medián 4 cykly intenzivní chemoterapii byl medián 2 cykly
Jednotlivé parametry na počátku studie byly u skupiny s azacitidinem a u skupiny s CCR srovnatelné.
Medián věku subjektů byl 75,0 let počátku studie bylo 60,7% klasifikováno jako AML jinak nespecifikovaná, 32,4% AML se změnami
spojenými s myelodysplazií, 4,1% myeloidní novotvary spojené s terapií a 2,9% AML s rekurentními
genetickými abnormalitami podle klasifikace WHO.

V ITT analýze 488 pacientů mediánem doby přežití 10,4 měsíce oproti 6,5 měsícům u pacientů léčených CCR, rozdíl byl 3,měsíce, se stratifikovanou log-rank p-hodnotou 0,1009 byl 0,85 azacitidinem oproti 34,3 % u pacientů léčených CCR.



Coxův model proporcionálních rizik upravený pro předem specifikované výchozí prognostické faktory
definovaný jako HR azacitidinu oproti CCR 0,80
Kromě toho, i když cílem studie nebylo prokázat statisticky významný rozdíl při porovnání skupin
léčených azacitidinem a předem vybraných skupin léčených CCR, bylo přežití pacientů léčených
azacitidinem delší ve srovnání se zvolenou léčbou CCR - BSC samostatně, nízkou dávkou cytarabinu
spolu s BSC a bylo podobné ve srovnání se standardní intenzivní chemoterapií spolu s BSC.

Ve všech předem specifikovaných podskupinách stav ECOG [0 nebo 1 a 2], cytogenetické riziko na počátku studie [střední a nízké], geografický
region, klasifikace AML podle WHO [včetně AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií], počet
leukocytů na počátku studie [≤ 5 x 109 /l a > 5 x 109 /l], počet blastů v kostní dřeni na počátku studie
[≤ 50% a > 50%] a MDS v anamnézeprospěch přípravku azacitidinu. V několika předem specifikovaných podskupinách dosáhl poměr
rizika celkové doby přežití statistické významnosti, včetně pacientů s nízkým cytogenetickým rizikem,
pacientů s AML se změnami spojenými s myelodysplazií, pacientů ve věku < 75 let, pacientek
pacientek a pacientů bílé rasy.

Hematologická a cytogenetická odpověď na léčbu byla hodnocena výzkumným pracovníkem a IRC s
podobnými výsledky. Míra celkové odpovědi nekompletní úpravou počtu krvinek [CRi]25,1% v kombinované skupině CCR doby remise 10,4 měsíce 17,0u azacitidinu ve srovnání s CCR.

Léčba azacitidinem vedla ke zlepšení počtů krvinek v periferní krvi a ke snížení potřeby transfuzí
erytrocytů a trombocytů. Pokud subjekt podstoupil jednu transfuzi nebo více transfuzí erytrocytů, resp.
trombocytů v průběhu 56 dnů počátku studie považován za pacienta závislého na transfuzi erytrocytů nebo trombocytů. Pokud
subjekt nepodstoupil žádnou transfuzi erytrocytů, resp. trombocytů v průběhu kterýchkoli z 56 po sobě
následujících dnů období hlášení, byl v průběhu léčby považován za pacienta nezávislého na infuzi
erytrocytů nebo trombocytů.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů,
se 38,5% erytrocytů, v porovnání s 27,6% pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi erytrocytů a stali se v průběhu léčby
nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi erytrocytů ve skupině s azacitidinem
13,9 měsíce a nebyl dosažen ve skupině CCR.

Z pacientů ve skupině léčené azacitidinem, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi
trombocytů, se 40,6% transfuzi trombocytů, v porovnání s 29,3% skupinách CCR. U pacientů, kteří byli na počátku studie závislí na transfuzi trombocytů a stali se v
průběhu léčby nezávislými, byl medián doby trvání nezávislosti na transfuzi trombocytů ve skupině s
azacitidinem 10,8 měsíce a ve skupině CCR 19,2 měsíce.

Byla posuzována kvalita života v souvislosti se zdravím pomoci dotazníku týkajícího se kvality života Evropské organizace pro výzkum a léčbu onkologických
onemocnění Questionnaire, EORTC QLQ-C30populace studie. Přestože je analýza omezená, dostupné údaje naznačují, že pacienti v průběhu léčby
azacitidinem nepozorují významné zhoršení kvality života.

Pediatrická populace

Studie AZA-JMML-001 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení
farmakokinetiky, farmakodynamiky, bezpečnosti a účinnosti přípravku Azacitidine betapharm před
HSCT u pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou pokročilou MDS nebo JMML. Primárním
cílem klinické studie bylo vyhodnotit účinek přípravku Azacitidine betapharm pro míru odpovědi v
cyklu 3, dni 28.

Pacienti podávaným přípravkem Azacitidine betapharm 75 mg/m², denně ve dnech 1 až 7 a 28denním cyklu po
minimálně 3 cykly a maximálně 6 cyklů.

Registrace do studijní skupiny s MDS byla ukončena po 10 pacientech s MDS z důvodu nedostatečné
účinnosti; u těchto 10 pacientů nebyly potvrzeny žádné klinické odpovědi.

Do studijní skupiny s JMML bylo zařazeno 18 pacientů mutace a 1 klinická diagnóza neurofibromatózy typu 1 [NF-1]terapie a 5 z nich dokončilo 6 cyklů. U celkem 11 pacientů s JMML byla zaznamenána klinická
odpověď v cyklu 3, ve dni 28, z těchto 11 subjektů, byla u 9 odpověď přípravekm Azacitidine betapharm, mělo 7 pacientů postoupilo k HSCT.

Vzhledem k designu studie klinické studie vyvodit, zda přípravek Azacitidine betapharm před HSCT zlepšuje výsledek přežití u
pacientů s JMML.

Studie AZA-AML-004 byla multicentrická otevřená studie fáze 2 k vyhodnocení bezpečnosti,
farmakodynamiky a účinnosti přípravku Azacitidine betapharm ve srovnání s režimem bez
protinádorové léčby u dětí a mladých dospělých s AML v molekulárním relapsu po CR1.

Sedm pacientů podaným přípravkem Azacitidine betapharm 100 mg/m2 , denně ve dnech 1 až 7 v 28denním cyklu po
maximálně 3 cykly.

Pět pacientů mělo v den 84 hodnocení minimální reziduální onemocnění dosáhli buď molekulární stabilizace klinický relaps. Šest ze 7 pacientů podstoupilo HSCT.

Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze účinnost přípravku Azacitidine betapharm u pediatrické AML
stanovit.

Viz bod 4.8 pro informace o bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po subkutánním podání jednorázové dávky 75 mg/m2 se azacitidin rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací 750 ng/ml ± 403 ng/ml po 0,5 h po aplikaci biologická dostupnost azacitidinu po subkutánním podání v porovnání s intravenózním podáním

Plocha pod křivkou a maximální plazmatická koncentrace byly poměrné přibližně v dávkovém rozmezí 25 až 100 mg/m2.

Distribuce
Po intravenózně podané dávce byl průměrný objem distribuce 76 ± 26 l a systémová clearance byla
147 ± 47 l/hod.

Biotransformace
Na základě in vitro údajů se metabolismus azacitidinu nezdá být zprostředkován izoenzymy
cytochromu P450 glutathiontransferázou
Azacitidin podléhá spontánní hydrolýze a deaminaci zprostředkované cytidindeaminázou. U S9 frakcí
z lidských jater probíhala tvorba metabolitů nezávisle na NADPH, což naznačuje, že metabolismus
azacitidinu nebyl zprostředkován izoenzymy cytochromu P450. In vitro studie azacitidinu s
kultivovanými lidskými hepatocyty naznačuje, že v koncentracích 1,0 μM až 100 μM 30násobně vyšší než klinicky dosažitelné koncentrace2D6, 2E1 a 3A4indukce či inhibice CYP enzymů azacitidinem v klinicky dosažitelných plazmatických koncentracích
nepravděpodobná.

Eliminace
Azacitidin se rychle ztrácí z plazmy s průměrným poločasem eliminace subkutánním podání. Po subkutánním podání 75 mg azacitidinu/m2 jednou denně po dobu 7 dní
nedochází k žádné kumulaci. Hlavní cestou eliminace azacitidinu a/nebo jeho metabolitů je vylučování
močí. Po intravenózním a subkutánním podání 14C-azacitidinu bylo 85, resp. 50 % podané
radioaktivity zjištěno v moči, zatímco ve stolici to bylo < 1 %.

Zvláštní populace
Vlivy poruch funkce jater azacitidinu nebyly cíleně zkoumány.

Pediatrická populace

Ve studii AZA-JMML-001 byla farmakokinetická analýza určena na základě 10 pediatrických
pacientů s MDS a 18 pediatrických pacientů s JMML v den 7 cyklu 1
Po intravenózním podání dávky 75 mg/ m2 , Azacitidine betapharm rychle dosáhla Cmax během 0,hodiny jak v populaci s MDS, tak v populaci s JMML. Geometrická střední hodnota Cmax byla
1797,5 a 1066,3 ng/ml, a geometrická střední hodnota AUC0-∞ byla 606,9 a 240,2 ng-h/ml v daném
pořadí u pacientů s MDS a JMML. Geometrická střední hodnota distribučního objemu u subjektů s
MDS byla 103,9 a u subjektů s JMML 61,1 l. Ukázalo se, že celková plazmatická expozice přípravku
Azacitidine betapharm byla vyšší u subjektů s MDS; nicméně mírná až vysoká variabilita mezi
pacienty byla zaznamenána jak u AUC, tak u Cmax.

Geometrická střední hodnota t½ byla 0,4 a 0,3 hodiny a geometrická střední hodnota clearance byla u
MDS 166,4 a u JMML 148,3 l/h.

Farmakokinetická data ze studie AZA-JMML-001 byla spojena a porovnána s farmakokinetickými
daty od 6 dospělých subjektů s MSD, kterým bylo intravenózně podáváno 75 mg/ m2 přípravku
Azacitidine betapharm ve studii AZA-2002-BA-002. Střední hodnota Cmax a AUC0-t přípravku
Azacitidine betapharm byla podobná mezi dospělými pacienty a pediatrickými pacienty po
intravenózním podání pořadí
Ve studii AZA-AML-004 byla farmakokinetická analýza provedena u 6 ze 7 pediatrických pacientů,
kteří měli alespoň jednu měřitelnou farmakokinetickou koncentraci po podání dávky Medián věku
Po opakovaných dávkách 100 mg/m2 byly geometrické průměry pro Cmax a AUC0-tau v cyklu 1, den rovny 1557 ng/ml a 899,6 ng∙h/ml, s vysokou interindividuální variabilitou Azacitidin rychle dosáhl Cmax s mediánem doby po intravenózním podání 0,090 hodin, která klesala s
geometrickým průměrem t1/2 =0,380 hodin. Geometrické průměry pro clearance a distribuční objem
byly 127,2 l/h a 70,2 l.

Farmakokinetická expozice srovnatelná s expozicí azacitidinu u dospělých s MDS.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nemá žádný výrazný vliv na farmakokinetickou expozici azacitidinu po
jednorázovém ani po opakovaném subkutánním podání. Po subkutánním jednorázovém podání dávky
75 mg/m2 byly průměrné hodnoty expozice poruchou funkce ledvin zvýšené o 11-21%, 15-27%, respektive 41-66%, ve srovnání s pacienty s
normální funkcí ledvin. Expozice se však pohybovala ve stejném celkovém rozmezí expozic, jaké byly
pozorovány u pacientů s normální funkcí ledvin. Azacitidin lze podávat pacientům s poruchou funkce
ledvin bez počáteční úpravy dávek, pokud je u těchto pacientů sledována toxicita, protože azacitidin
a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány zejména ledvinami.

Farmakogenomika
Účinek známého polymorfizmu cytidindeaminázy na metabolismus azacitidinu nebyl cíleně zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Azacitidin indukuje genové mutace a chromozomální aberace v bakteriálních a savčích buněčných
systémech in vitro. Potenciální kancerogenita azacitidinu byla hodnocena u myší a potkanů. Azacitidin
indukoval nádory hematopoetického systému u samic myší po intraperitoneálním podání 3krát týdně
po dobu 52 týdnů. U myší, kterým byl podáván azacitidin intraperitoneálně po dobu 50 týdnů byl
pozorován zvýšený výskyt nádorů v lymforetikulárním systému, plících, mléčné žláze a kůži. Studie
tumorigenity u potkanů odhalila zvýšený výskyt nádorů varlat.

Studie časné embryotoxicity u myší odhalily 44% četnost nitroděložní embryonální odúmrti resorpceabnormality mozku u myší po podání azacitidinu během uzavírání nebo před uzavřením tvrdého patra.
U potkanů nezpůsobil azacitidin žádné nepříznivé reakce při podání v období před implantací, avšak v
případě podání během organogeneze byl zřetelně embryotoxický. Fetální abnormality během
organogeneze u potkanů zahrnují: anomálie CNS gastroschiza, edém, abnormality žeber
Podání azacitidinu myším samcům před pářením s neléčenými samicemi mělo za následek snížení
fertility a ztrátu potomstva během následného zárodečného a postnatálního vývoje. Léčba samců
potkanů způsobila snížení hmotnosti varlat a nadvarlat, snížení počtu spermií, snížení počtu březostí,
zvýšení počtu abnormálních embryí a zvýšení ztráty embryí u oplodněných samic

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička s práškem:
roky.

Po rekonstituci:
Jestliže je přípravek Azacitidine betapharm rekonstituován nechlazenou vodou pro injekci, pak byla
prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaného léčivého
přípravku při teplotě 25 °C 45 minut a při teplotě 2 °C až 8 °C 8 hodin.

Dobu použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou
použitím rekonstituovaného léčivého přípravku při teplotě 2 °C až 8 °C 22 hodin.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použít okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele, a nesmí to být déle než 8 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C po rekonstituci nechlazenou vodou
pro injekci, nebo 22 hodin po rekonstituci chlazenou
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla třídy I uzavřená zátkou z brombutylové pryže a odtrhovacím
víčkem, obsahující 100 mg azacitidinu.

Balení: 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučení pro bezpečné zacházení
Přípravek Azacitidine betapharm je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických
látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být
aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků.
Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě
omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, vypláchněte pečlivě vodou.

Postup rekonstituce
Přípravek Azacitidine betapharm je nutno rekonstituovat vodou pro injekci. Dobu použitelnosti
rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže.

1. Je třeba si připravit následující pomůcky:
injekční lahvičku nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové tampóny, 5ml injekční stříkačku 2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch.
3. Vpíchněte jehlu stříkačky obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční
lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná
kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze
obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte,
mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy v
některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nemají používat
pro podání léčivého přípravku po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vpíchněte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční
lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou suspenze.
Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro správnou dávku.
Ujistěte se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční
lahvičky a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.
7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro
přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka
rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci
v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Před podáním se má
stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut dosáhnout teplotu
přibližně 20 °C až 25 °C. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se musí náležitě
zlikvidovat a připravit nová. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi dlaněmi, až vznikne
jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se
zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

Výpočet jednotlivé dávky
Celková dávka podle plochy povrchu těla způsobem:

Celková dávka
Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě
průměrné hodnoty BSA 1,8 m2.

Dávka mg/mpočáteční dávkyCelková dávka
vycházející z BSA
1,8 mPotřebný počet
injekčních lahviček
Celkové potřebné
množství
rekonstituované
suspenze
75 mg/m2 37,5 mg/m2 25 mg/m2
Způsob podání
Rekonstituovaný přípravek Azacitidine betapharm se podává subkutánní injekcí úhlem 45 až 90°
Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst.

Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího
místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. března

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Azacitidine betapharm 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi
azacitidinum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje azacitidinum 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze
azacitidinum 25 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také mannitol.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekční suspenzi.
injekční lahvička - 100 mg


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze k jednorázovému použití. Suspenzi před podáním rázně protřepte.
Subkutánní podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxické


8. POUŽITELNOST

EXP

Doba použitelnosti rekonstituovaného léčivého přípravku viz příbalová informace.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Azacitidine betapharm 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi
azacitidinum
Subkutánní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg


6. JINÉ

Cytotoxické

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro uživatele

Azacitidine betapharm 25 mg/ml prášek pro injekční suspenzi
azacitidinum

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Azacitidine betapharm a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidine betapharm používat
3. Jak se přípravek Azacitidine betapharm používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Azacitidine betapharm uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Azacitidine betapharm a k čemu se používá

Co je přípravek Azacitidine betapharm

Přípravek Azacitidine betapharm je prostředek proti rakovině, který patří do skupiny léků zvaných
antimetabolity. Přípravek Azacitidine betapharm obsahuje léčivou látku azacitidin.

K čemu se přípravek Azacitidine betapharm používá
Azacitidine betapharm se používá u dospělých, kteří nemohou podstoupit transplantaci kmenových
buněk, k léčbě:
• myelodysplastických syndromů • chronické myelomonocytové leukemie • akutní myeloidní leukemie
Jsou to onemocnění, která postihují kostní dřeň a mohou způsobit problémy s normální tvorbou
krvinek.

Jak přípravek Azacitidine betapharm působí
Přípravek Azacitidine betapharm působí tak, že zamezuje růstu rakovinných buněk. Azacitidin se
vestavuje do genetického materiálu buněk Pravděpodobně působí tak, že mění způsob, jakým buňka zapíná a vypíná geny, a také tím, že narušuje
tvorbu nové RNA a DNA. Zdá se, že tímto působením napravuje problémy se zráním a růstem
mladých krvinek v kostní dřeni, které způsobují myelodysplastické poruchy, a zabíjí rakovinné buňky
při leukemii.
Informujte se u svého lékaře nebo zdravotní sestry, pokud máte jakékoliv otázky týkající se působení
přípravku Azacitidine betapharm nebo toho, proč Vám byl tento přípravek předepsán.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Azacitidine betapharm používat

Nepoužívejte přípravek Azacitidine betapharm
• jestliže jste alergický• jestliže máte pokročilou rakovinu jater.
• jestliže kojíte.

Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Azacitidine betapharm se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou:
• jestliže máte snížený počet krevních destiček, červených nebo bílých krvinek.
• jestliže máte onemocnění ledvin.
• jestliže máte onemocnění jater.
• jestliže jste někdy mělonemocnění.

Přípravek Azacitidine betapharm může způsobit závažnou imunitní reakci zvanou “diferenciační
syndrom”
Krevní testy
Před zahájením léčby přípravkem Azacitidine betapharm a na začátku každé léčebné periody
krevních buněk a zda vaše játra a ledviny správně fungují.

Děti a dospívající
Přípravek Azacitidine betapharm se nedoporučuje pro použití u dětí a dospívajících do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Azacitidine betapharm
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalPřípravek Azacitidine betapharm může ovlivňovat účinek jiných léků. Některé léky mohou také
ovlivnit účinek přípravku Azacitidine betapharm.

Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Těhotenství
Přípravek Azacitidine betapharm se nesmí používat během těhotenství, protože může být škodlivý pro
dítě. Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte během léčby přípravkem Azacitidine betapharm a
ještě 6 měsíců po ukončení léčby přípravkem Azacitidine betapharm používat účinnou antikoncepční
metodu. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud během léčby přípravkem Azacitidine betapharm
otěhotníte.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Kojení
Přípravek Azacitidine betapharm nesmíte používat, jestliže kojíte. Není známo, zda se tento přípravek
vylučuje do mateřského mléka.

Plodnost
Muži po dobu léčby přípravkem Azacitidine betapharm nesmí počít dítě. Muži musí během léčby
přípravkem Azacitidine betapharm a ještě 3 měsíce po ukončení léčby přípravkem Azacitidine
betapharm používat účinnou antikoncepční metodu.

Informujte se u svého lékaře na možnost uchovat své sperma před zahájením této léčby.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani nepoužívejte nástroje nebo stroje, pokud pocítíte nežádoucí účinky, jako je únava.


3. Jak se přípravek Azacitidine betapharm používá

Před podáním přípravku Azacitidine betapharm Vám Váš lékař na začátku každého léčebného cyklu
podá další lék, aby zabránil nevolnosti a zvracení.

• Doporučená dávka přípravku je 75 mg na m2 povrchu těla. Lékař určí dávku tohoto přípravku v
závislosti na Vašem celkovém stavu, tělesné výšce a hmotnosti. Lékař bude sledovat Váš vývoj
a podle potřeby může dávku upravit.
• Azacitidine betapharm se podává každý den po dobu jednoho týdne, potom následuje období
týdnů bez podávání přípravku. Tento „léčebný cyklus“ se opakuje každé 4 týdny. Obvykle
podstoupíte nejméně 6 léčebných cyklů.

Tento přípravek Vám podá lékař nebo zdravotní sestra jako injekci pod kůži může být podána do stehna, do břicha nebo do horní části paže.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Informujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících nežádoucích
účinků:
• Ospalost, třes, žloutenka, nadmuté břicho a snadná tvorba podlitin. Toto mohou být
příznaky selhání jater a mohou ohrožovat život.
• Otoky nohou a chodidel, bolest zad, snížené močení, zvýšená žízeň, rychlý puls, závrať a
nevolnost, zvracení nebo snížená chuť k jídlu a pocity zmatenosti, neklidu nebo vyčerpání.
Toto mohou být příznaky selhání ledvin a mohou ohrožovat život.
• Horečka. Ta může být způsobena infekcí v důsledku sníženého počtu bílých krvinek, což může
ohrožovat život.
• Bolest na hrudi nebo dušnost, což může být doprovázeno horečkou. To může být způsobeno
infekcí na plících, označovanou jako „pneumonie“, a může ohrožovat život.
• Krvácení. Například krev ve stolici z důvodu krvácení v žaludku nebo ve střevech nebo
krvácení do hlavy. To mohou být příznaky nízkého počtu krevních destiček v krvi.
• Dýchací potíže, otok rtů, svědění nebo vyrážka. To může být způsobeno alergickou

Další nežádoucí účinky zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky • Snížený počet červených krvinek • Snížený počet bílých krvinek. To může být doprovázeno horečkou. Jste také více náchylní k
infekci.
• Nízký počet krevních destiček podlitin.
• Zácpa, průjem, nevolnost, zvracení.
• Pneumonie
• Bolest na hrudi, dušnost.
• Únava • Reakce v místě vpichu injekce včetně zarudnutí, bolesti nebo kožní reakce.
• Ztráta chuti k jídlu.
• Bolesti kloubů.
• Podlitiny.
• Vyrážka.
• Červené nebo purpurové skvrny pod kůží.
• Bolest břicha.
• Svědění.
• Horečka.
• Podráždění nosu nebo hrdla.
• Závrať.
• Bolest hlavy.
• Potíže se spaním • Krvácení z nosu • Bolest svalů.
• Slabost • Ztráta tělesné hmotnosti.
• Nízká hladina draslíku v krvi.

Časté nežádoucí účinky • Krvácení v hlavě.
• Infekce krve způsobená bakteriemi krvinek v krvi.
• Selhání kostní dřeně. To může způsobit nízké hladiny červených a bílých krvinek a krevních
destiček.
• Typ anémie, kdy je snížen počet červených a bílých krvinek a krevních destiček.
• Infekce v moči.
• Virová infekce způsobující tvorbu oparů • Krvácení z dásní, krvácení v žaludku nebo ve střevech, krvácení z konečníku způsobené
hemeroidy kůže • Krev v moči.
• Vředy v ústech a na jazyku.
• Změny kůže v místě vpichu injekce. To může zahrnovat otok, zatvrdlinu, podlitinu, krvácení do
kůže • Zarudnutí kůže.
• Infekce kůže • Infekce v nosu a krku nebo bolest v hrdle.
• Zánět nebo zahlenění nosu nebo dutin • Vysoký nebo nízký krevní tlak • Dušnost při pohybu.
• Bolest v krku a oblasti hlasivek.
• Špatné trávení.
• Letargie
• Pocit celkové nevolnosti.
• Úzkost.
• Zmatenost.
• Ztráta vlasů.
• Selhání ledvin.
• Dehydratace.
• Bílý povlak pokrývající jazyk, vnitřní stranu tváře a někdy strop dutiny ústní mandle • Mdloby.
• Pokles krevního tlaku při poloze vstoje nebo sedání.
• Spavost, ospalost • Krvácení v souvislosti se zavedeným katetrem.
• Onemocnění postihující střeva, které může vést k horečce, zvracení a bolesti břicha
• Tekutina kolem plic • Třesavka • Svalové křeče.
• Vyvýšená svědivá vyrážka na kůži • Hromadění tekutiny kolem srdce
Méně časté nežádoucí účinky • Alergická • Třes.
• Selhání jater.
• Velké, švestkově zbarvené, vystouplé, bolestivé skvrny na kůži doprovázené horečkou.
• Bolestivé vředy na kůži • Zánět osrdečníku
Vzácné nežádoucí účinky • Suchý kašel.
• Bezbolestné otoky konečků prstů • Syndrom nádorového rozpadu – metabolické komplikace, které se mohou objevit v průběhu
léčby zhoubného onemocnění a někdy i bez léčby. Tyto komplikace jsou způsobené produktem
odumírajících nádorových buněk a mohou zahrnovat následující: změny chemického složení
krve; zvýšené hodnoty draslíku, fosforu, kyseliny močové a snížené hodnoty vápníku v krvi, což
vede ke změnám funkce ledvin, srdečního rytmu, záchvatům/křečím a někdy ke smrti.

Není známo • Infekce hlubších vrstev kůže, která se rychle šíří, přičemž dochází k poškození kůže a tkáně, a
může ohrozit život • Závažná imunitní reakce potíže, vyrážku, snížené množství moči, nízký krevní tlak rychlý přírůstek tělesné hmotnosti.


Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Azacitidine betapharm uchovávat

Za uchovávání přípravku Azacitidine betapharm je zodpovědný Váš lékař, lékárník nebo zdravotní
sestra. Oni také zodpovídají za přípravu a správnou likvidaci nespotřebovaného přípravku Azacitidine
betapharm.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku injekční lahvičky a na
krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neotevřené injekční lahvičky tohoto přípravku – nevyžadují žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Při okamžitém použití
Jakmile je suspenze připravena, musí být podána do 45 minut.

Při pozdějším použití
Jestliže je suspenze přípravku Azacitidine betapharm připravena za použití nechlazené vody pro
injekci, musí se suspenze okamžitě po připravení umístit do chladničky uchovávat maximálně 8 hodin.
Jestliže je suspenze přípravku Azacitidine betapharm připravena za použití vody pro injekci, která byla
uchovávaná v chladničce chladničky
Před podáním se má suspenze nechat po dobu až 30 minut dosáhnout pokojovou teplotu

Jsou-li v suspenzi přítomné velké částice, je nutné suspenzi zlikvidovat.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Azacitidine betapharm obsahuje
- Léčivou látkou je azacitidinum. Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje azacitidinum
100 mg. Po rekonstituci ve 4 ml vody pro injekci obsahuje rekonstituovaná suspenze
azacitidinum 25 mg/ml.
- Pomocnou látkou je mannitol
Jak přípravek Azacitidine betapharm vypadá a co obsahuje toto balení
Azacitidine betapharm je bílý až bělavý prášek pro injekční suspenzi a dodává se ve skleněné injekční
lahvičce, která obsahuje 100 mg azacitidinu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
betapharm Arzneimittel GmbH
Tél/Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Lietuva
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de

България
betapharm Arzneimittel GmbH
Teл.: +49 821 74881 info@betapharm.de

Luxembourg/Luxemburg
betapharm Arzneimittel GmbH
Tél/Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Česká republika
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: +49 821 74881 info@betapharm.de
Magyarország
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel.: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Danmark
betapharm Arzneimittel GmbH
Tlf: + 49 821 74881 info@betapharm.de

Malta
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Deutschland
betapharm Arzneimittel GmbH
Kobelweg 86156 Augsburg
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Nederland
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de

Eesti
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de

Norge
betapharm Arzneimittel GmbH
Tlf: + 49 821 74881 info@betapharm.de

Ελλάδα
betapharm Arzneimittel GmbH
Τηλ: + 49 821 74881 info@betapharm.de

Österreich
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
España
Reddy Pharma Iberia S.A.U.
Avenida Josep Tarradellas nº E-08029 Barcelona
Tel: + 34 93 355 49 spain@drreddys.com

Polska
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel.: + 49 821 74881 info@betapharm.de
France
Reddy Pharma SAS
avenue Edouard Belin
F-92500 Rueil-Malmaison
Tél: + 33 1 85 78 17 pv-infomedfrance@drreddys.com

Portugal
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Hrvatska
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
România
Dr. Reddy ́s Laboratories Romania SRL
Tel: + 4021 224 office@drreddys.ro

Ireland
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Slovenija
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de

Ísland
betapharm Arzneimittel GmbH
Sími: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Slovenská republika
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de

Italia
Dr. Reddy’s S.R.L.
Piazza Santa Maria Beltrade, I-20123 Milano
Tel: + 39
Suomi/Finland
betapharm Arzneimittel GmbH
Puh/Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Κύπρος
betapharm Arzneimittel GmbH
Τηλ: + 49 821 74881 info@betapharm.de

Sverige
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
Latvija
betapharm Arzneimittel GmbH
Tel: + 49 821 74881 info@betapharm.de
United Kingdom Dr. Reddy's Laboratories Riverview Road, East Riding Of Yorkshire
HU17 0LD Beverley
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Doporučení pro bezpečné zacházení
Přípravek Azacitidine betapharm je cytotoxický léčivý přípravek a jako u jiných potenciálně toxických
látek je třeba při manipulaci a přípravě azacitidinové suspenze postupovat opatrně. Mají být
aplikovány postupy ke správné manipulaci a likvidaci protinádorových léčivých přípravků.
Jestliže se rekonstituovaný azacitidin dostane do kontaktu s kůží, okamžitě postižené místo pečlivě
omyjte mýdlem a vodou. Pokud přijde do kontaktu se sliznicemi, vypláchněte pečlivě vodou.

Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny níže
Postup rekonstituce
Přípravek Azacitidine betapharm je nutno rekonstituovat vodou na injekci. Dobu použitelnosti
rekonstituovaného léčivého přípravku je možné prodloužit rekonstitucí chlazenou vodou pro injekci. Podrobnosti o uchovávání rekonstituovaného přípravku jsou uvedeny níže.


1. Je třeba si připravit následující pomůcky:

injekční lahvičku nesterilní chirurgické rukavice, alkoholové polštářky, 5ml injekční stříkačku 2. Natáhněte 4 ml vody pro injekci do stříkačky, ujistěte se, že jste nenasáli žádný vzduch.
3. Vpíchněte jehlu stříkačky obsahující 4 ml vody pro injekci skrz pryžový uzávěr injekční
lahvičky s azacitidinem a vstříkněte vodu pro injekci do injekční lahvičky.
4. Vyjměte stříkačku a jehlu. Injekční lahvičku je třeba rázně protřepat, až se utvoří rovnoměrná
kalná suspenze. Po rekonstituci obsahuje jeden ml suspenze 25 mg azacitidinu Rekonstituovaný přípravek je homogenní, kalná suspenze, bez sraženin. Pokud suspenze
obsahuje velké částice nebo sraženiny, musí se zlikvidovat. Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte,
mohlo by dojít k odstranění léčivé látky. Je potřeba vzít v úvahu, že filtry jsou obsaženy v
některých adaptérech, jehlách a uzavřených systémech; proto se tyto systémy nemají používat
pro podání léčivého přípravku po rekonstituci.
5. Očistěte pryžový uzávěr a vpíchněte do injekční lahvičky novou stříkačku s jehlou. Injekční
lahvičku je třeba otočit dnem vzhůru. Ujistěte se, že špička jehly je pod hladinou suspenze.
Natáhněte píst zpět a odeberte množství léčivého přípravku potřebné pro správnou dávku.
Ujistěte se, že jste nenasáli do stříkačky žádný vzduch. Vytáhněte jehlu se stříkačkou z injekční
lahvičky a jehlu zlikvidujte.
6. Pevně připojte novou subkutánní jehlu před injekcí nemá nasát žádná suspenze, aby se snížil výskyt lokálních reakcí v místě aplikace.
7. Pokud je třeba více než jedna injekční lahvička, zopakujte všechny výše uvedené kroky pro
přípravu suspenze. U dávek vyžadujících více než jednu injekční lahvičku se má dávka
rovnoměrně rozdělit, např. dávka 150 mg = 6 ml, 2 stříkačky, každá se 3 ml. Vzhledem k retenci
v injekční lahvičce a v jehle nemusí být možné nasát veškerou suspenzi z injekční lahvičky.
8. Obsah stříkačky s dávkou se musí těsně před podáním resuspendovat. Teplota suspenze v době
podání injekce má být přibližně 20 °C až 25 °C. Při resuspendaci otáčejte rázně stříkačku mezi
dlaněmi, až vznikne jednolitá kalná suspenze. Pokud suspenze obsahuje velké částice nebo
sraženiny, musí se zlikvidovat.

Uchovávání rekonstituovaného přípravku
K okamžitému použití
Suspenzi přípravku Azacitidine betapharm je možné připravit těsně před použitím, ale rekonstituovaná
suspenze se musí aplikovat během 45 minut. Pokud je uplynulá doba delší než 45 minut,
rekonstituovaná suspenze se musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Pro pozdější použití
Jestliže je k rekonstituci použita nechlazená voda pro injekci, musí se rekonstituovaná suspenze
okamžitě uchovat v chladničce je uplynulá doba uchovávání v chladničce delší než 8 hodin, suspenze se musí náležitě zlikvidovat a
připravit nová.

Jestliže je k rekonstituci použita chlazená suspenze okamžitě uchovat v chladničce 22 hodin. Pokud je uplynulá doba uchovávání v chladničce delší než 22 hodin, suspenze se musí
náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Před podáním se má stříkačka naplněná rekonstituovanou suspenzí nechat po dobu až 30 minut
dosáhnout teplotu přibližně 20 °C až 25 °C. Pokud je uplynulá doba delší než 30 minut, suspenze se
musí náležitě zlikvidovat a připravit nová.

Výpočet jednotlivé dávky
Celková dávka podle povrchu těla
Celková dávka
Následující tabulka je uvedena pouze jako příklad výpočtu jednotlivé dávky azacitidinu na základě
průměrné hodnoty BSA 1,8 m2.

Dávka mg/mpočáteční dávkyCelková dávka
vycházející z BSA
1,8 mPotřebný počet
injekčních lahviček
Celkové potřebné
množství
rekonstituované
suspenze
75 mg/m2 37,5 mg/m2 25 mg/m2
Způsob podání
Po rekonstituci suspenzi nefiltrujte.

Rekonstituovaný přípravek Azacitidine betapharm se podává subkutánní injekcí úhlem 45 až 90°
Dávky větší než 4 ml se mají aplikovat do dvou různých míst.

Místa vpichu injekce je třeba střídat. Další injekce je třeba podávat nejméně 2,5 cm od předchozího
místa a nikdy ne do citlivého místa, do podlitiny, do zarudlého nebo zatvrdlého místa.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.