ASOTIORGA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových
informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na
nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Asotiorga 20 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Asotiorga 20 mg: jedna měkká tobolka obsahuje 20 mg isotretinoinu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 20 mg měkká tobolka obsahuje:
- přibližně 294 mg sójového oleje [čištěný sójový olej, hydrogenovaný sójový olej a
hydrogenovaný rostlinný olej (sójový olej, typ II)]
- až 7 mg sorbitolu a
- méně než 1 mg oranžové žlutě SY (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka.

Asotiorga 20 mg: oválné měkké tobolky téměř bílé až krémové barvy, velikosti 6. Délka
tobolky je přibližně 13,8 mm a šířka přibližně 8,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Těžké formy akné (jako acne nodularis nebo acne conglobata či akné s rizikem trvalých jizev),
které jsou rezistentní vůči adekvátním standardním léčebným postupům systémovými
antibiotiky a vůči lokální léčbě.

Přípravek je určen pro dospělé včetně dospívajících a starších osob.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Asotiorga má být předepsán a užíván pouze pod dohledem odborného lékaře se zkušenostmi s
podáváním systémových retinoidů k léčbě těžkých forem akné, který je plně obeznámen s riziky
spojenými s léčbou isotretinoinem a s požadavky na zajištění sledování pacienta během léčby.

Tobolky se užívají jednou nebo dvakrát denně při jídle.

Pediatrická populace

Asotiorga není indikován k léčbě prepubertálního akné a nedoporučuje se podávat pacientům
do 12 let, jelikož údaje o účinnosti a bezpečnosti nejsou k dispozici.

Dospělí včetně dospívajících a starších pacientů:
Léčba isotretinoinem má začínat denní dávkou 0,5 mg/kg. Terapeutická odpověď na
isotretinoin a některé nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a u jednotlivých pacientů jsou
různé. Proto je během léčby nutné dávku individuálně upravit. Pro většinu pacientů je tato
dávka v rozmezí 0,5-1,0 mg/kg denně.

Dlouhodobé zmírnění projevů a možnost recidivy souvisí více s podanou celkovou dávkou než
s délkou léčby nebo denní dávkou. Bylo prokázáno, že při podání kumulativní léčebné dávky
vyšší než 120-150 mg/kg nelze očekávat žádné další významné zlepšení. Délka léčby závisí na
individuální denní dávce. Ke zlepšení projevů obvykle postačuje doba léčby 16-24 týdnů.

U většiny pacientů se podaří dosáhnout úplného ústupu akné během jednoho léčebného cyklu.
Při výrazné recidivě je možné zvážit další léčebný cyklus s isotretinoinem se stejnou denní
dávkou a stejnou kumulativní léčebnou dávkou. Protože zmírnění příznaků akné lze pozorovat
až do 8 týdnů po vysazení léčby, nemá se o dalším léčebném cyklu uvažovat před uplynutím
tohoto období.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má léčba začínat s nižší dávkou (např. 10 mg/den).
Dávka se má potom zvyšovat až na 1 mg/kg/den nebo až na maximální dávku, kterou pacient
toleruje (viz bod 4.4).

Pacienti s intolerancí
U pacientů s vysokou intolerancí doporučené dávky je možné pokračovat v léčbě s nižší dávkou
s následnou delší dobou trvání léčby a vyšším rizikem recidivy. Pro dosažení maximální
účinnosti u těchto pacientů má léčba pokračovat obvyklým způsobem s nejvyšší tolerovanou
dávkou.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Asotiorga je kontraindikován u těhotných a kojících žen. (viz bod 4.6).
Asotiorga je kontraindikován u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky
programu prevence početí (viz bod 4.4).

Asotiorga je také kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Asotiorga obsahuje čištěný sójový olej,
hydrogenovaný rostlinný olej a hydrogenovaný sójový olej. Proto je Asotiorga kontraindikován
u pacientů s alergií na arašídy nebo sóju.

Asotiorga je také kontraindikován u pacientů
• s poruchou funkce jater
• se silně zvýšenými hodnotami lipidů v krvi
• s hypervitaminózou A
• při současné léčbě tetracykliny (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenní účinky
Asotiorga je silný lidský teratogen, který velmi často způsobuje těžké a život ohrožující
vrozené vady.
Asotiorga je přísně kontraindikován u:
- těhotných žen
- žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí
(PPP)

Program prevence početí

Tento léčivý přípravek je TERATOGENNÍ

Asotiorga kontraindikován u žen, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny
následující podmínky programu prevence početí:

• Pacientka trpí těžkou formou akné (jako je nodulární nebo konglobátní akné či akné s
nebezpečím vzniku trvalých jizev), rezistentní vůči standardní léčbě systémovými
antibiotiky a lokální léčbě (viz bod 4.1).
• U všech pacientek je nutno posoudit možnost otěhotnění.
• Pacientka vzala na vědomí riziko teratogenity.
• Pacientka chápe nutnost přísného sledování v měsíčních intervalech.
• Pacientka chápe a uznává nutnost účinné antikoncepce používané bez přerušení po
dobu 1 měsíce před zahájením léčby, po celou dobu léčby a 1 měsíc po ukončení léčby.
Je třeba používat alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. ve formě
nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy závislé na uživateli.
• Při výběru způsobu antikoncepce je v každém případě potřeba posoudit individuální
okolnosti a zapojit pacientku do diskuse, aby se zajistila její spoluúčast a dodržování
zvolených opatření.
• Veškeré pokyny týkající se účinné antikoncepce musí dodržovat i pacientky s
amenoreou.
• Pacientka je informována a chápe možné následky otěhotnění a nutnost rychlé
konzultace v případě rizika otěhotnění nebo v případě potenciálního těhotenství.
• Pacientka chápe nutnost pravidelných těhotenských testů a souhlasí s jejich
provedením před zahájením léčby a v jejím průběhu ideálně v měsíčních intervalech a
měsíc po ukončení léčby.
• Pacientka potvrzuje, že si je vědoma rizik a nezbytných opatření spojených s
používáním isotretinoinu

Tyto podmínky se vztahují rovněž na ženy, které nejsou v současné době sexuálně aktivní,
pokud ovšem předepisující lékař na základě přesvědčivých důvodů neusoudí, že riziko
otěhotnění neexistuje.

Předepisující lékař musí zajistit, aby:
• Pacientka dodržovala výše uvedené podmínky k zabránění početí a potvrdila, že
dostatečně porozuměla všem požadavkům.
• Pacientka souhlasila se všemi výše uvedenými podmínkami.
• Pacientka rozumí tomu, že musí důsledně a správně používat jednu vysoce účinnou
metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy
antikoncepce závislé na uživateli, a to nejméně 1 měsíc před zahájením léčby a v


používání účinné antikoncepce pokračovat během léčby a nejméně 1 měsíc po
ukončení léčby.
• Výsledky těhotenských testů před zahájením léčby, během léčby a 1 měsíc po ukončení
léčby byly negativní. Data a výsledky těhotenských testů musí být dokumentovány.

Pokud žena léčená isotretinoinem otěhotní, léčba musí být zastavena a pacientka předána
odborníkovi na teratologii, aby posoudil riziko a poskytl doporučení.

Riziko těžké a závažné malformace plodu přetrvává i v případě, že k otěhotnění dojde po
ukončení léčby. Toto riziko přetrvává až do úplného vyloučení přípravku z organismu, což bývá
do jednoho měsíce po ukončení léčby.

Antikoncepce
Pacientkám musí být poskytnuty srozumitelné informace o prevenci těhotenství, a pokud
nepoužívají účinnou antikoncepci, musí jim být poskytnuta doporučení týkající se
antikoncepce. Není-li předepisující lékař schopen takové informace poskytnout, musí být
pacientka předána příslušnému odborníkovi

Minimálním požadavkem je, aby pacientky ve fertilním věku používaly alespoň jednu vysoce
účinnou metodu antikoncepce (tj. ve formě nezávislé na uživateli) nebo dvě doplňkové formy
antikoncepce závislé na uživateli. Antikoncepci je nutné používat nejméně 1 měsíc před
zahájením léčby, během léčby a dále alespoň 1 měsíc po ukončení léčby přípravkem Asotiorga,
a to i v případě pacientek s amenoreou.

Při výběru způsobu antikoncepce je v každém případě nutné posoudit individuální okolnosti a
zapojit pacientku do diskuse, aby se zajistila její spoluúčast a dodržování zvolených opatření.

Těhotenské testy
V souladu s místní praxí se doporučuje pod lékařským dohledem provádět těhotenské testy s
minimální citlivostí 25 mIU/ml, a to následujícím způsobem.

Před zahájením léčby:
Alespoň jeden měsíc poté, co pacientka začala používat antikoncepci, a krátce (nejlépe několik
dní) před prvním předepsáním léku se pacientka musí podrobit těhotenskému testu pod
lékařským dohledem. Test musí potvrdit, že pacientka není v době zahájení léčby
isotretinoinem těhotná.

Kontrolní návštěvy
Kontrolní návštěvy musí být plánovány v pravidelných intervalech, nejlépe jednou za měsíc.
Nutnost provádění opakovaného měsíčního těhotenského testu pod lékařským dohledem v
měsíčních intervalech včetně zhodnocení sexuální aktivity pacientky a nedávné menstruační
anamnézy (abnormální menstruace, vynechání menstruace nebo amenorea) a způsobu
antikoncepce je nutno stanovit v souladu s místní praxí. Je-li to nutné, je třeba následné
těhotenské testy provádět v den kontroly u lékaře či během 3 dnů před návštěvou u
předepisujícího lékaře.

Ukončení léčby
Pacientky musí jeden měsíc po ukončení léčby podstoupit závěrečný těhotenský test.

Omezení při předepisování a vydávání léčivého přípravku
U žen ve fertilním věku nemá předepsaná velikost balení přípravku Asotiorga v ideálním
případě přesáhnout 30 dní léčby, aby se zajistilo pravidelné sledování včetně těhotenských
testů. Těhotenský test, předepsání přípravku isotretinoinu a jeho výdej mají v ideálním případě
proběhnout ve stejný den.


Tato měsíční kontrola umožní kontrolu pravidelného provádění těhotenských testů a sledování
a zajistí, že pacientka není před předepsáním dalšího cyklu léčby těhotná

Pacienti mužského pohlaví
Dostupné údaje naznačují, že maternální expozice ze spermatu pacientů užívajících isotretinoin
není tak vysoká, aby ji bylo možno dávat do souvislosti s teratogenními účinky isotretinoinu.
Mužské pacienty je nutné upozornit, že přípravek nesmí nikomu poskytovat, zejména ne
ženám.

Další opatření
Pacienti musí být poučeni, že tento léčivý přípravek nesmí nikdy poskytovat dalším osobám a
že všechny nepoužité tobolky je na konci léčby nutné vrátit do lékárny.

V průběhu léčby a 1 měsíc po vysazení přípravku Asotiorga nesmí pacienti darovat krev
vzhledem k potenciálnímu riziku pro plod těhotných žen, kterým by byla transfuze podána.

Edukační materiály
Z důvodu zamezení možnosti expozice plodu přípravkem Asotiorga poskytne držitel
rozhodnutí o registraci předepisujícím lékařům, lékárníkům a pacientům edukační materiály
obsahující upozornění na očekávané teratogenní účinky přípravku Asotiorga, doporučení
ohledně antikoncepce před začátkem terapie a poučení o nutnosti těhotenských testů.

Lékař musí všem pacientům, mužům i ženám, poskytnout úplné informace o riziku teratogenity
a přísných antikoncepčních opatřeních, tak jak jsou uvedeny v programu prevence početí (PPP).

Psychiatrické poruchy
U pacientů léčených isotretinoinem byly hlášeny deprese, zhoršení depresí, úzkost, sklony k
agresivitě, změny nálady, psychotické symptomy a velmi vzácně sebevražedné myšlenky,
pokusy o sebevraždu nebo dokonané sebevraždy (viz bod 4.8). Zvláštní péči je nutno věnovat
pacientům s depresí v anamnéze a všichni pacienti musí být sledováni s ohledem na známky
deprese a v případě jejich výskytu léčeni odpovídajícím způsobem. Avšak přerušení léčby
isotretinoinem nemusí pro zmírnění psychiatrických symptomů postačovat, a z tohoto důvodu
může být nutné další psychiatrické nebo psychologické vyšetření.

Povědomí mezi rodinnými příslušníky nebo přáteli může napomoci odhalit případy zhoršení
duševního zdraví.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Na počátku léčby jsou příležitostně pozorovány akutní exacerbace akné, které však zpravidla
při pokračující léčbě odezní, obvykle do 7 - 10 dnů, aniž by byla nutná úprava dávky.

Je třeba zamezit expozici intenzivnímu slunečnímu záření nebo UV záření. V případě potřeby
má být používán prostředek na ochranu proti slunečnímu záření s vysokým ochranným
faktorem, minimálně SPF 15.

Během léčby isotretinoinem a v období do 5 - 6 měsíců po ukončení léčby u pacientů nemá být
prováděna agresivní chemické dermabraze a žádná kožní laserová terapie, protože existuje
riziko vzniku hypertrofických jizev v atypických oblastech a ve vzácnějších případech riziko
postinflamatorní hyperpigmentace nebo hypopigmentace v léčených oblastech. Pacienti léčení
isotretinoinem nemají po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení terapie podstupovat voskovou
depilaci, neboť hrozí riziko stržení kůže.

Je třeba se vyvarovat současného podávání isotretinoinu s lokálními keratolytiky nebo
exfoliativními přípravky k léčbě akné, neboť může ve zvýšené míře dojít k lokálnímu
podráždění (viz bod 4.5).



Pacientům je třeba doporučit, aby od počátku léčby používali k ošetřování pokožky hydratační
mast nebo krém a balzám na rty, neboť lze očekávat, že Asotiorga bude vysušovat kůži a rty.

Po uvedení isotretinoinu na trh byly hlášeny případy závažných kožních reakcí (např. erythema
multiforme (EM), Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxická epidermální nekrolýza
(TEN)) spojených s užíváním isotretinoinu. Jelikož je obtížné tyto případy odlišit od ostatních
kožních reakcí, k nimž může dojít (viz bod 4.8), je třeba pacienty na tyto známky a příznaky
upozornit a bedlivě sledovat výskyt možných závažných kožních reakcí. Při podezření na
závažnou kožní reakci je nutno léčbu isotretinoinem přerušit.

Alergické reakce
Vzácně byly hlášeny anafylaktické reakce, v několika případech po dřívější lokální expozici
retinoidům. Ojediněle jsou hlášeny alergické kožní reakce. Byly hlášené těžké případy
alergické vaskulitidy, často s purpurou (modřiny a červené skvrny) na končetinách i s
mimokožními projevy. Závažné alergické reakce vyžadují vysazení léčby a pečlivé sledování.

Přípravek Asotiorga obsahuje barvivo oranžová žluť SY. Může způsobit alergické reakce.

Poruchy oka
Syndrom suchých očí, zákal rohovky, šeroslepost a keratitida po vysazení léčby obvykle
odezní. Byly hlášeny případy suchosti očí, která po vysazení přípravku neodezněla. Suchost očí
může být zmírněna aplikací oční masti nebo použitím lubrikačních očních kapek (umělých slz).
Může docházet k intoleranci kontaktních čoček, což může pro pacienta znamenat, že během
léčby bude muset nosit brýle.

Kromě toho byly hlášeny případy šerosleposti, která se u některých pacientů vyskytla náhle
(viz bod 4.7). Pacienti, u nichž se vyskytnou poruchy zraku, mají být odesláni na vyšetření k
očnímu lékaři. V některých případech je nutné léčbu přípravkem Asotiorga ukončit.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myalgie, artralgie a zvýšené hodnoty sérové kreatininfosfokinázy u
pacientů užívajících isotretinoin, především u těch, kteří jsou vystaveni značné tělesné námaze
(viz bod 4.8). To může, v některých případech, vést k potenciálně život ohrožující
rhabdomyolýze.

Po několika letech léčby poruch keratinizace velmi vysokými dávkami přípravku byly
pozorovány změny na kostech, včetně předčasného uzávěru epifýz, hyperostózy a zvápenatění
šlach a vazů. Dávkování, délka léčby a celková kumulativní dávka u těchto pacientů značně
přesahovala dávky doporučené k léčbě akné.

U pacientů užívajících isotretinoin byla hlášena sakroileitida. Pacienti s klinickými známkami
sakroileitidy mohou vyžadovat další vyšetření včetně zobrazovacích metod, jako je magnetická
rezonance, k odlišení sakroileitidy od jiných příčin bolesti zad. V případech hlášených z
postmarketingu došlo po vysazení přípravku Asotiorga a odpovídající léčbě ke zlepšení
sakroileitidy.

Benigní intrakraniální hypertenze
Byly hlášeny případy benigní intrakraniální hypertenze, v některých případech byly současně
podávány tetracykliny (viz body 4.3 a 4.5). Známky a příznaky benigní intrakraniální
hypertenze jsou bolest hlavy, nauzea a zvracení, poruchy vidění a edém papily. Pacienti, u
kterých se projeví příznaky benigní intrakraniální hypertenze, musí léčbu přípravkem Asotiorga
neprodleně přerušit.

Poruchy jater a žlučových cest


Jaterní enzymy mají být kontrolovány před léčbou, měsíc po zahájení léčby a následně v
3měsíčních intervalech, pokud není indikována jejich častější kontrola. Byly hlášeny případy
přechodného a reverzibilního zvýšení aminotransferáz. V mnoha případech byly tyto změny v
rozsahu normálních hodnot a hodnoty se během léčby vrátily zpět na hodnoty výchozí. Pokud
by však docházelo k permanentním klinicky relevantním zvýšením hodnot aminotransferáz, má
se zvážit snížení dávky nebo vysazení léčby.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin a selhání ledvin nemá vliv na farmakokinetiku isotretinoinu. Pacientům
s poruchou funkce ledvin je tedy možné Asotiorga podávat. Doporučuje se však zahájit léčbu
podáváním nízkých dávek, které se postupně zvyšují až na maximální tolerovanou dávku (viz
bod 4.2).

Metabolismus lipidů
Před léčbou, měsíc po zahájení léčby a následně v 3měsíčních intervalech, pokud není
indikována častější kontrola, mají být kontrolovány hladiny lipidů v séru (hodnoty stanovené
nalačno). Zvýšené hladiny sérových lipidů se po redukci dávky nebo po ukončení léčby obvykle
vrátí na normální hodnoty a mohou také být upraveny dietním opatřením.

Isotretinoin byl spojován se zvýšením hodnot plazmatických triacylglycerolů. Asotiorga musí
být vysazen, pokud není možné udržet zvýšenou hladinu triacylglycerolů na přijatelné úrovni
nebo pokud se vyskytnou příznaky pankreatitidy (viz bod 4.8). Hodnoty nad 800 mg/dl nebo mmol/l někdy souvisí s akutní pankreatitidou, která může skončit fatálně.

Gastrointestinální poruchy
Isotretinoin je spojován s výskytem zánětlivých onemocnění střev (včetně ložiskového zánětu
tenkého střeva) i u pacientů bez známých intestinálních poruch v anamnéze. Při výskytu
těžkého (hemoragického) průjmu musí pacienti léčbu Asotiorga neprodleně přerušit.

Intolerance fruktózy
Asotiorga obsahuje sorbitol. Pacienti s vrozenou intolerancí fruktózy (HFI) nemají tento léčivý
přípravek užívat.

Vysoce rizikoví pacienti
Léčba přípravkem Asotiorga u pacientů s diabetem, obezitou, alkoholismem nebo poruchami
metabolizmu tuků může vyžadovat častější kontroly hodnot krevních tuků a/nebo krevní
glukózy. Byly hlášeny zvýšené hladiny krevního cukru nalačno a během léčby isotretioninem
byly diagnostikovány nové případy diabetu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Z důvodu nebezpečí vzniku hypervitaminózy A nesmějí pacienti současně s lékem užívat
vitamin A.

Při současném použití isotretinoinu a tetracyklinů byly hlášeny případy benigní intrakraniální
hypertenze (pseudotumor cerebri). Proto je nutné vyvarovat se současné léčby tetracykliny (viz
body 4.3 a 4.4).

Současné podávání isotretinoinu a lokálních keratolytických nebo exfoliativních látek
používaných v léčbě akné není přípustné, protože by mohlo způsobit zvýšené podráždění kůže
(viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:



V těhotenství je absolutně kontraindikována léčba přípravkem Asotiorga (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě jeden měsíc po ní používat účinnou
antikoncepci. Pokud přes tato preventivní opatření dojde během léčby přípravkem
Asotiorga nebo v následujícím měsíci k otěhotnění, existuje vysoké riziko velmi těžké a
vážné malformace plodu.

K malformacím plodu, které jsou spojovány s expozicí isotretinoinu, patří malformace centrální
nervové soustavy (hydrocefalus, cerebrální malformace/anomálie, mikrocefalie), faciální
dysmorfie, rozštěp patra, anomálie zevního ucha (chybějící zevní ucho, malé nebo chybějící
zevní zvukovody), anomálie oka (mikroftalmie), kardiovaskulární anomálie (síňokomorové a
chlopenní defekty jako Fallotova tetralogie, transpozice velkých cév, defekty septa), anomálie
thymu a příštítných tělísek. Kromě toho existuje zvýšená incidence spontánních potratů.

Pokud žena, která je léčena přípravkem Asotiorga otěhotní, musí být léčba přerušena a
pacientka má být odeslána k vyšetření a konzultaci k lékaři se specializací nebo zkušenostmi v
oblasti teratologie.

Kojení:
Isotretinoin je vysoce lipofilní, proto je velice pravděpodobné, že přechází do mateřského
mléka. Na základě potenciálu nežádoucích účinků pro matku a exponované dítě je užívání
isotretinoinu u kojících matek kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita:
Isotretinoin v terapeutických dávkách neovlivňuje počet, motilitu a morfologii spermií a ze
strany muže, který užívá isotretinoin, neohrožuje utváření a vývoj embrya.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Asotiorga může mít potenciální vliv na schopnost řídit a používat stroje.

Při léčbě isotretinoinem se v řadě případů vyskytla šeroslepost, která ve vzácných případech
přetrvávala i po léčbě (viz body 4.4 a 4.8). Vzhledem k tomu, že u některých pacientů došlo k
náhlému nástupu onemocnění, pacienti mají být na toto potenciální riziko upozorněni a
varováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvláštní opatrnosti.

Ospalost, závratě a poruchy vidění byly zaznamenány jen velmi vzácně. Pacienti mají být
poučeni a upozorněni na to, že pokud se u nich tyto účinky objeví, nesmí řídit vozidla,
obsluhovat stroje nebo se účastnit žádných činností, kde by v důsledku těchto symptomů mohli
ohrozit sebe nebo ostatní osoby.

4.8 Nežádoucí účinky

Některé z nežádoucích účinků v souvislosti s užíváním isotretinoinu jsou závislé na dávce.
Nežádoucí účinky obecně odezní po úpravě dávky nebo po přerušení léčby, některé však mohou
přetrvávat i po jejím ukončení. Následující nežádoucí účinky se v hlášených případech při léčbě
isotretinoinem objevují nejčastěji: suchá kůže, suché sliznice, např. rtů (cheilitida), nosní
sliznice (epistaxe), očí (konjunktivitida).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků ze souhrnných údajů získaných z klinických studií zahrnujících
824 pacientů a z údajů z postmarketingu je uveden v následující tabulce. Následující nežádoucí
účinky jsou uvedeny podle orgánových systémů a frekvence výskytu podle klasifikace
MedDRA.


Frekvence výskytu jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně
časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není
známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí
účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Velmi vzácné Není
známo*
Infekce a
infestace
Infekce (kůže a
sliznic)
vyvolané
grampozitivními
bakteriemi

Poruchy krve
a lymfatického
systému
Trombocytopenie,
anemie,
trombocytóza,
zvýšená
sedimentace
červených krvinek
Neutropenie Lymfadenopatie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylakti
cké reakce,
hypersenzi
tivita,
alergické
kožní
reakce

Poruchy
metabolismu a
výživy
Diabetes
mellitus,
hyperurikemie

Psychiatrické
poruchy
Deprese,
zhoršení
depresí,
úzkost,
sklony k
agresivitě,
změny
nálady
Sebevražda,
pokus o
sebevraždu,
sebevražedné
myšlenky,
psychotické
poruchy,
abnormální
chování

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Benigní
intrakraniální
hypertenze,
křeče, ospalost,
závrať

Poruchy oka Blefaritida,
konjunktivitida,
syndrom suchých
očí, podráždění
očí
Edém papily
(jako příznak
benigní
intrakraniální
hypertenze),
katarakta,
barvoslepost
(omezené
barevné vidění),
nesnášenlivost
kontaktních
čoček, zákal
rohovky,
šeroslepost,
keratitida,
fotofobie,



poruchy vidění,
rozmazané
vidění
Poruchy ucha
a labyrintu
Porucha sluchu
Cévní poruchy Vaskulitida
(například
Wegenerova
granulomatóza,
alergická
vaskulitida)

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Nazofaryngi
tida,
epistaxe,
suchost v
nose
Bronchospasmu
s (především u
pacientů s
astmatem),
chrapot

Gastrointestin
ální poruchy
Zánětlivé
střevní
onemocnění,
kolitida, ileitida,
pankreatitida,
gastrointestináln
í krvácení,
hemoragický
průjem, nauzea,
sucho v krku
(viz bod 4.4)

Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšené
aminotransferázy
(viz bod 4.4)
Hepatitida
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Svědění,
erytematózní
vyrážka,
dermatitida,
cheilitida, suchá
kůže, lokalizovaná
exfoliace,
křehkost kůže
(nebezpečí
poškození kůže při
tření)
Alopecie Akné fulminans,
zhoršení akné
(vzplanutí
akné), erytém
(obličeje),
exantém,
poruchy vlasů,
hirsutismus,
dystrofie nehtů,
paronychie,
fotosenzitivní
reakce,
pyogenní
granulom,
hyperpigmentac
e kůže, zvýšené
pocení
Erythema
multiforme
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermáln
í nekrolýza
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie,
myalgie, bolest
zad (především u
dětí a
dospívajících
pacientů)
Artritida,
kalcinóza
(kalcifikace
vazů a šlach),
předčasná fúze
epifýz,
exostóza,
(hyperostóza),
snížená hustota
kostí, zánět
šlach
Rhabdomy
olýza,
sakroileitid
a


Poruchy ledvin
a močových
cest
Glomerulonefrit
ida
Uretritida
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Sexuální
dysfunkce
včetně
erektilní
dysfunkce
a sníženého
libida,
gynekomas
tie,
vulvovagin
ální
suchost
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Granulační tkáň
(její zvýšená
tvorba),
malátnost

Vyšetření Zvýšená hladina
triacylglycerolů v
krvi, snížená
hladina HDL
Zvýšená
hladina
cholesterolu
v krvi,
zvýšená
hladina
glukózy v
krvi,
hematurie,
proteinurie
Zvýšená krevní
kreatinfosfokiná
za

*z dostupných údajů nelze určit

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Isotretinoin je derivát vitaminu A. Třebaže akutní toxicita isotretinoinu je malá, mohou se v
případě náhodného předávkování vyskytnout příznaky hypervitaminózy A. Akutní toxicita
vitaminu A se projevuje silnými bolestmi hlavy, nauzeou nebo zvracením, ospalostí,
podrážděností nebo svěděním. Známky a příznaky náhodného nebo vědomého předávkování
isotretinoinem by zřejmě byly podobné. Od těchto příznaků lze očekávat, že jsou reverzibilní a
že odezní, aniž by byla nutná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky k terapii akné pro systémovou aplikaci, retinoidy pro
systémovou aplikaci k terapii akné



ATC kód: D10BA
Mechanismus účinku
Isotretinoin je stereoizomer kyseliny all-trans-retinové (tretinoinu). Přesný mechanismus
účinku isotretinoinu nebyl ještě do všech detailů vyjasněn, bylo však zjištěno, že sledované
zlepšení klinického obrazu těžkého akné je spojeno s potlačením činnosti mazové žlázy a
histologicky prokázanou redukcí velikosti mazových žláz. Dále byl zjištěn dermální
protizánětlivý účinek isotretinoinu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Hyperkeratinizace epitelové výstelky vlasového folikulu a mazové žlázy způsobuje olupování
keratinocytů do ústí a vývodu folikulu, jeho ucpání keratinem a zablokování přebytečného
mazu. V důsledku toho se vytváří komedon a případně zánětlivé léze. Isotretinoin inhibuje
proliferaci sebocytů a při akné působí zjevně tak, že obnovuje správné poměry. Maz je
důležitým podkladem pro růst Cutibacterium acnes, takže omezená produkce mazu brzdí
osídlování vývodu bakteriemi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce isotretinoinu z trávicí soustavy je variabilní a je lineárně závislá na dávce v celém
terapeutickém rozmezí. Absolutní biologická dostupnost isotretinoinu nebyla stanovena, neboť
látka není dostupná jako intravenózní přípravek pro aplikaci u člověka. Extrapolace studií
provedených na psech však naznačuje skutečně nízkou a variabilní systémovou biologickou
dostupnost. Pokud se isotretinoin užívá s jídlem, biologická dostupnost je dvakrát vyšší než při
podání nalačno.

Distribuce
Isotretinoin je ve vysoké míře vázán na plazmatické bílkoviny, hlavně albumin (99,9 %).
Distribuční objem isotretinoinu u člověka nebyl stanoven, neboť isotretinoin není k dispozici
jako intravenózní přípravek pro aplikaci u člověka. K dispozici je jen velmi málo informací o
distribuci isotretinoinu do lidských tkání. Koncentrace isotretinoinu v epidermis jsou pouze
poloviční v porovnání s koncentrací v séru. Na základě nízké prostupnosti isotretinoinu do
erytrocytů jsou plazmatické koncentrace isotretinoinu přibližně 1,7krát vyšší než koncentrace
v plné krvi.

Biotransformace
Po perorálním podání isotretinoinu byly identifikovány tři hlavní metabolity v plazmě: 4-oxo-
isotretinoin, tretinoin (kyselina all-trans-retinová) a 4-oxo-tretinoin. Tyto metabolity prokázaly
v různých testech in vitro biologickou aktivitu. V klinické studii bylo prokázáno, že 4-oxo-
isotretinoin přispívá značně k aktivitě isotretinoinu (redukce množství vylučovaného mazu,
ačkoli nemá žádný účinek na hladinu isotretinoinu a tretinoinu v plazmě). Další méně důležité
metabolity zahrnují glukuronáty. Hlavním metabolitem je 4-oxo-isotretinoin s hodnotami
plazmatické koncentrace v ustáleném stavu, které jsou 2,5 krát vyšší než u výchozí látky.

Protože u isotretinoinu a tretinoinu (kyselina all-trans-retinová) dochází k reverzibilní přeměně
(jsou vzájemně konvertovány), je metabolismus tretinoinu spojen s metabolismem
isotretinoinu. Bylo odhadnuto, že 20 – 30 % dávky isotretinoinu se látkově přemění
izomerizací.

Enterohepatální cirkulace může mít významný vliv na farmakokinetické vlastnosti isotretinoinu
u člověka. Analýzy metabolismu in vitro prokázaly, že do metabolické přeměny isotretinoinu
na 4-oxo-isotretinoin a tretinoin jsou zapojeny některé CYP enzymy. Hlavní úlohu přitom
zřejmě mají složené izoformy. Isotretinoin a jeho metabolity nemají významný vliv na aktivitu
CYP enzymů.



Eliminace
Po perorálním podání radioaktivně značeného isotretinoinu byly nalezeny přibližně stejně velké
podíly dávky v moči a ve stolici. Po perorálním podání isotretinoinu byl konečný eliminační
poločas nezměněné substance u pacientů s akné v průměru 19 hodin. Konečný eliminační
poločas 4-oxo-isotretinoinu je delší, v průměru 29 hodin.

Isotretinoin je fyziologický retinoid a endogenní koncentrace retinoidů jsou dosahovány
přibližně do dvou týdnů po ukončení terapie isotretinoinem.

Porucha funkce jater
Vzhledem k tomu, že isotretinoin je kontraindikován u pacientů s poruchou funkce jater, jsou
informace o kinetice isotretinoinu u této populace pacientů omezené.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nezpůsobuje žádnou významnou redukci plazmatické clearance
isotretinoinu nebo 4-oxo-isotretinoinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Akutní perorální toxicita isotretinoinu byla stanovena pro různé zvířecí druhy. LD50 je pro
králíky přibližně 2 000 mg/kg, pro myši přibližně 3 000 mg/kg a u potkanů přes 4 000 mg/kg.

Chronická toxicita
Dlouhodobá studie po dobu 2 let u potkanů (dávkování isotretinoinu 2, 8 a 32 mg/kg/den)
upozornila na částečné vypadávání srsti a na zvýšení plazmatických triacylglycerolů ve
skupinách s vyššími dávkami. Spektrum nežádoucích účinků isotretinoinu se tedy u hlodavců
výrazně podobá nežádoucím účinkům vztahujícím se k vitaminu A, nezahrnuje však rozsáhlé
kalcifikace tkání a orgánů pozorované u potkanů, kterým byl podáván vitamin A. Změny
jaterních buněk, které byly pozorovány v případě vitaminu A, se u isotretinoinu nevyskytly.
Všechny pozorované nežádoucí účinky syndromu hypervitaminózy A po vysazení isotretinoinu
opět spontánně odezněly. Dokonce i pokusná zvířata, která byla v celkovém špatném stavu, se
do 1 - 2 týdnů ve velké míře zotavila.

Teratogenita
Stejně jako u ostatních derivátů vitaminu A se u isotretinoinu při pokusech na zvířatech ukázalo,
že je teratogenní a embryotoxický.
Teratogenní potenciál isotretinoinu má terapeutické důsledky pro užívání u žen ve fertilním
věku (viz bod 4.3, body 4.4 a 4.6).

Mutagenita
Isotretinoin se při pokusech na mutagenitu in vitro příp. in vivo, prováděných na zvířatech,
nejevil jako mutagenní, resp. karcinogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
tokoferol-alfa-acetát
hydrogenovaný rostlinný olej (typ II)
hydrogenovaný sójový olej
žlutý vosk
čištěný sójový olej

želatina
glycerol
tekutý částečně dehydratovaný sorbitol
oxid titaničitý (E171)
čištěná voda
oranžová žluť SY (E110).

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Krabička, blistry z oranžové PVC/TE/PVdC/Al fólie.

Velikost balení: 30, 50, 60 a 100 tobolek

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratoires Bailleul S.A.
10-12 Avenue Pasteur
L-2310 Lucemburk
LUCEMBURSKO

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

46/491/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

26. 1.


10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 2.