ARIPIPRAZOLE NEURAXPHARM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Aripiprazole Neuraxpharm 10 mg tablety
Aripiprazole Neuraxpharm 15 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Aripiprazole Neuraxpharm 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 10 mg aripiprazolu.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 68,48 mg monohydrátu laktózy.

Aripiprazole Neuraxpharm 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 15 mg aripiprazolu.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 102,72 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Aripiprazole Neuraxpharm 10 mg
růžově zbarvené, bikonvexní, nepotahované tablety modifikovaného obdélníkového tvaru s
vyraženým „ARP“ na jedné straně a „10“ na druhé straně, o délce asi 8,0 mm a šířce asi 4,5 mm.

Aripiprazole Neuraxpharm 15 mg
růžově zbarvené, zakulacené bikonvexní, nepotahované tablety s vyraženým „ARP“ na jedné straně
a „15“ na druhé straně, o průměru asi 7,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4. Terapeutické indikace

Aripiprazole Neuraxpharm je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku
15 let a starších.

Aripiprazole Neuraxpharm je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u
bipolární poruchy I a k prevenci nové manické epizody u dospělých, u kterých se již převážně
manické epizody vyskytly a reagovaly na léčbu aripiprazolem (viz bod 5.1).

Aripiprazole Neuraxpharm je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u
bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších (viz bod 5.1). Tato léčba může trvat až
12 týdnů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Schizofrenie: doporučená počáteční dávka přípravku Aripiprazole Neuraxpharm je 10 mg/den nebo
15 mg/den s udržovací dávkou 15 mg/den, podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez
ohledu na jídlo. Aripiprazole Neuraxpharm je účinný v rozmezí dávek 10 mg/den až 30 mg/den.
Zvýšená účinnost dávek vyšších než denní dávka 15 mg nebyla prokázána, ačkoli pro jednotlivé
pacienty mohou být prospěšné vyšší dávky. Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.

Manické epizody u bipolární poruchy I: doporučená počáteční dávka přípravku Aripiprazole
Neuraxpharm je 15 mg podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo, buď v monoterapii
nebo v kombinované léčbě (viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být přínosnější vyšší dávky.
Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.

Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I: při prevenci recidivy manických epizod
u pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo kombinované terapii, léčba pokračuje
ve stejné dávce. Úprava denní dávky včetně jejího snížení má být zvážena na základě klinického
stavu.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka přípravku Aripiprazole
Neuraxpharm je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být
zahájena 2 mg po 2 dny (užití aripiprazolu ve formě perorálního roztoku o koncentraci 1 mg/ml),
titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg. Pokud je to
vhodné, další zvyšování dávek by mělo být podáváno v 5mg přírůstcích, aniž by se překročila
maximální denní dávka 30 mg (viz bod 5.1). Aripiprazole Neuraxpharm je účinný v rozmezí dávek
10 mg/den až 30 mg/den. Zvýšený účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se
neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti mohou mít z vyšší dávky prospěch.
Užívání přípravku Aripiprazole Neuraxpharm se nedoporučuje u pacientů se schizofrenií mladších
15 let, protože údaje o bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující (viz body 4.8 a 5.1).

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších: doporučená dávka
přípravku Aripiprazole Neuraxpharm je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na
jídlo. Léčba má být zahájena 2 mg po 2 dny (užití aripiprazolu ve formě perorálního roztoku o
koncentraci 1 mg/ml), titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky
10 mg. Léčba nutná ke kontrole příznaků má být co nejkratší a nesmí překročit 12 týdnů. Zvýšený
účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je spojena
s podstatně vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně nežádoucích účinků
souvisejících s EPS, somnolencí, únavou a zvýšením tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší
než 10 mg denně by tedy měly být užívány jen ve výjimečných případech a za přísného klinického
sledování (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). U mladších pacientů je zvýšené riziko nežádoucích účinků
spojených s aripiprazolem. Proto se Aripiprazole Neuraxpharm nedoporučuje používat u pacientů
do 13 let (viz také body 4.8 a 5.1).

Protože přípravek Aripiprazole Neuraxpharm není k dispozici ve formě perorálního roztoku, je
nutno použít jiný přípravek.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost přípravku Aripiprazole
Neuraxpharm u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování u dětí.

Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost přípravku Aripiprazole
Neuraxpharm u dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování.
Doporučení pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupná data
nejsou dostatečná. Dávkování u těchto pacientů by mělo být určeno opatrně. Avšak maximální
denní dávka 30 mg má být u pacientů s těžkou poruchou funkce jater užívána s opatrností (viz bod
5.2).

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávkování.

Starší osoby
Účinnost přípravku Aripiprazole Neuraxpharm v léčbě schizofrenie a manických epizod u bipolární
poruchy I u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této
populace by měla být, pokud to klinické faktory dovolují, zvážena nižší počáteční dávka (viz bod
4.4).

Pohlaví
Pacientky ženy nevyžadují úpravu dávkování ve srovnání s pacienty muži (viz bod 5.2).

Kuřáci
Vzhledem ke způsobu metabolizmu aripiprazolu kuřáci nevyžadují úpravu dávkování (viz bod 4.5).

Úprava dávky z důvodu interakcí
V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být
dávka aripiprazolu snížena. Když se z kombinované terapie inhibitory CYP3A4 nebo CYP2Dvysadí, dávka aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5).
V případě současného podávání aripiprazolu a silných induktorů CYP3A4 má být dávka
aripiprazolu zvýšena. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vyřazen, dávka aripiprazolu
má být snížena na doporučenou dávku (viz bod 4.5).

Způsob podání
Přípravek Aripiprazole Neuraxpharm je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě
6.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika
dnech až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni po celou dobu tohoto období.

Sebevražedné sklony
Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady a
v některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby, včetně léčby
aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena pečlivým sledováním vysoce
rizikových pacientů.

Kardiovaskulární onemocnění
Aripiprazol se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním
(infarkt myokardu nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze, srdeční selhání nebo abnormality
vedení), cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které by mohly pacienty predisponovat
k hypotenzi (dehydratace, hypovolémie a léčby antihypertenzivy) nebo s hypertenzí včetně
akcelerované nebo maligní. Při užívání antipsychotických léků byly hlášeny případy žilního
trombembolismu (venous thromboembolism, VTE). Protože se u pacientů léčených antipsychotiky
často projevují získané rizikové faktory pro VTE, mají být zjištěny všechny možné rizikové faktory
pro VTE před a během léčby aripiprazolem a měla by být provedena preventivní opatření.

Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná s
placebem. Aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT v rodinné
anamnéze (viz bod 4.8).

Tardivní dyskineze
V jednoročních nebo kratších klinických studiích byly případy akutní dyskineze vzniklé v průběhu
léčby aripiprazolem hlášeny méně často. Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol známky a
příznaky tardivní dyskineze objeví, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8).
Tyto příznaky se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby.

Další extrapyramidové symptomy
V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus.
Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví známky a příznaky jiných EPS, je třeba zvážit
snížení dávky a přísné klinické sledování.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotiky. V klinických studiích
byly v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky
manifestuje hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy instability
autonomního nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, profuzní pocení
a srdeční arytmie). Mezi další příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie
(rhabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. Avšak byly hlášeny případy, kdy zvýšení
kreatinfosfokinázy a rhabdomyolýza nebyly nutně v souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta
známky a příznaky příznačné pro NMS nebo nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických
projevů NMS, podávání všech antipsychotik, včetně přípravku aripiprazolu, musí být přerušeno.

Záchvaty
V klinických studiích byly méně často hlášeny případy epileptických záchvatů v průběhu léčby
aripiprazolem. Proto u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy
provázené záchvaty, vyžaduje užití aripiprazolu opatrnost (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychotickými příznaky spojenými s demencí
Zvýšená mortalita
Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n = 938; průměrný věk: 82,4 let;
rozpětí: 56- 99 let) u starších pacientů s psychózou spojenou s Alzheimerovou nemocí měli pacienti
léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve skupině
pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání s 1,7 % v placebové skupině. Ačkoliv
příčiny úmrtí byly různé, zdá se, že většina úmrtí byla buď původu kardiovaskulárního (např.
srdeční selhání, náhlá smrt) nebo infekčního (např. pneumonie) (viz bod 4.8).

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní
mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně případů úmrtí (průměrný věk: 84 let,
rozpětí: 78-88 let). Celkově byly u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány nežádoucí
účinky u 1,3 % pacientů ve srovnání s 0,6 % pacientů v placebové skupině v těchto studiích. Tento
rozdíl nebyl statisticky významný, avšak v jedné studii s fixní dávkou byl signifikantní vztah mezi
dávkou a výskytem cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem
(viz bod 4.8).
Aripiprazol není určen k léčbě psychózy spojené s demencí.

Hyperglykemie a diabetes mellitus
Hyperglykemie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním
kómatem nebo úmrtím, byla hlášena u pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně
aripiprazolu. Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím,
zahrnují obezitu a výskyt diabetu v rodině. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly
zaznamenány žádné signifikantní rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků spojených s
hyperglykemií (včetně diabetu) nebo abnormální glykemické laboratorních hodnoty ve srovnání s
placebem. Konkrétní odhady rizika umožňující přímé srovnání nežádoucích účinků spojených s
hyperglykemií u pacientů léčených aripiprazolem a jinými atypickými antipsychotiky nejsou
dostupné. Pacienti léčeni jakýmikoli antipsychotiky včetně aripiprazolu mají být sledováni kvůli
známkám a příznakům hyperglykemie (polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s
diabetes mellitus nebo s faktory rizikovými pro diabetes mellitus mají být pravidelně sledováni
z hlediska možného zhoršení glukózové tolerance (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita
Při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými
příznaky (viz bod 4.8).

Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti je často zaznamenáno u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií kvůli
komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti,
nevhodnému životnímu stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Během postmarketingového
sledování bylo u pacientů užívajících aripiprazol zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti. Pokud
k němu dojde, je obvykle spojeno s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes,
onemocnění štítné žlázy nebo adenom hypofýzy v anamnéze. V klinických studiích nebylo
prokázáno, že aripiprazol způsobuje klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz
bod 5.1). V klinických studiích u dospívajících pacientů s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby
aripiprazolem prokázalo zvýšení tělesné hmotnosti. Nárůst tělesné hmotnosti je třeba u
dospívajících pacientů s bipolární mánií monitorovat. Pokud je nárůst tělesné hmotnosti klinicky
významný, je třeba zvážit snížení dávky (viz bod 4.8).

Dysfagie
Ezofageální dysmotilita a aspirace byly pozorovány ve spojení s užíváním antipsychotik, včetně
aripiprazolu. Aripiprazol má být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Patologické hráčství a jiné impulzivní poruchy
Pacienti mohou při užívání aripiprazolu pociťovat větší nutkání, zejména k hazardnímu hraní, a
neschopnost tato nutkání kontrolovat. Jiná hlášená nutkání zahrnují: zvýšená sexuální nutkání,
nutkavé nakupování, záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se a jiné impulzivní a kompulzivní
chování. Je důležité, aby se lékaři, kteří přípravek předepisují, konkrétně zeptali pacientů nebo
jejich pečovatelů na rozvoj nových nebo zesílení stávajících nutkání v oblasti hráčství, sexuálních
nutkání, kompulzivního nakupování, záchvatovitého nebo kompulzivního přejídání se nebo jiných
nutkání během léčby aripiprazolem. Je třeba mít na paměti, že příznaky impulzivní poruchy mohou
být spojeny se základním onemocněním; v některých případech však bylo hlášeno, že nutkání
ustala, když byla dávka snížena nebo když byl přípravek vysazen. Pokud nejsou impulzivní
poruchy rozpoznány, mohou vést k újmě u pacienta a jiných osob. Pokud se u pacienta při užívání
aripiprazolu rozvinou taková nutkání, zvažte snížení dávky nebo vysazení přípravku (viz bod 4.8).


Laktóza
Aripiprazole Neuraxpharm tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by
tento přípravek neměli užívat.

Pacienti s komorbiditou ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)
Přestože je současný výskyt bipolární poruchy I a ADHD častý, jsou k dispozici jen velmi omezené
údaje o současném podávání aripiprazolua stimulancií. Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud
jsou tyto přípravky podávány současně.

Pády
Aripiprazol může způsobit somnolenci, posturální hypotenzi a motorickou a senzorickou
nestabilitu, což může vést k pádům. Při léčbě rizikovějších pacientů (např. seniorů nebo
oslabených pacientů) je třeba dbát zvýšené opatrnosti a zvážit zahájení léčby nižší dávkou (viz
bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aripiprazol může zvyšovat účinek některých antihypertenziv kvůli svému antagonismu k αadrenergním receptorům.
Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost
podávání aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na
CNS, které mají podobné nežádoucí účinky, jako je sedace (viz bod 4.8).

Pokud je aripiprazol podáván souběžně s přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval QT
nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutné zachovat opatrnost.

Možnost ovlivnění aripiprazolu jinými léčivými přípravky
H2 antagonista famotidin, blokátor tvorby žaludeční kyseliny, snižuje rychlost absorpce
aripiprazolu, ale tento účinek není považován za klinicky relevantní. Aripiprazol je metabolizován
více způsoby pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí enzymů CYP1A. Tudíž
kuřáci nevyžadují žádnou úpravu dávkování.

Chinidin a jiné inhibitory CYP2DV klinické studii na zdravých osobách zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty
AUC aripiprazolu o 107 %, zatímco Cmax nezměnil. Hodnoty AUC a Cmax aktivního metabolitu,
dehydroaripiprazolu, byly sníženy o 32 % a 47 %. Dávka aripiprazolu by při současném podávání
aripiprazolu s chinidinem měla být snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat,
že ostatní silné inhibitory CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, budou mít podobný účinek, a
tudíž by se mělo použít podobné snížení dávkování.

Ketokonazol a jiné typy CYP3A4 inhibitorů
V klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a
Cmax aripiprazolu o 63 % resp. o 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydroaripiprazolu se zvýšily o % resp. o 43 %. U pomalých metabolizátorů CYP2D6 může současné podání silných inhibitorů
CYP3A4 vést k vyšším plazmatickým koncentracím aripiprazolu ve srovnání s rychlými
metabolizátory CYP2D6.

Pokud se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo jiných silných CYP3A4 inhibitorů s
aripiprazolem, přínos pro pacienta má převážit možná rizika. V případě současného podávání
ketokonazolu a aripiprazolu má být dávka aripiprazolu snížena na přibližně polovinu předepsané
dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a inhibitory HIV-
proteáz, budou mít podobný účinek, a tudíž by se mělo použít podobné snížení dávkování (viz bod
4.2).

Po vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se dávka aripiprazolu má zvýšit na úroveň,
která předcházela zahájení průvodní terapie.

Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např. diltiazem) nebo CYP2D6 (např.
escitalopram) s aripiprazolem může dojít k mírnému zvýšení koncentrací aripiprazolu v plazmě.

Karbamazepin a jiné induktory CYP3APři souběžném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4, a perorálně podávaného
aripiprazolu pacientům se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou byly geometrické průměry
hodnot Cmax a AUC pro aripiprazol o 68 % resp. 73 % nižší ve srovnání s podáváním samotného
aripiprazolu (30 mg). Obdobně byly geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro
dehydroaripiprazol po podání karbamazepinu o 69 % resp. 71 % nižší než ty, které byly nalezeny
po léčbě samotným aripiprazolem.
Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamezepinem, dávka aripiprazolu má být dvojnásobná. Při
souběžném podávání aripiprazolu a jiných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin,
fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná) lze očekávat podobné
účinky, a proto má být provázeno podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů
CYP3A4 má být dávka aripiprazolu snížena na doporučenou dávku.

Valproát a lithium
Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným klinicky signifikantním
změnám koncentrací aripiprazolu nedošlo, a proto není nutná žádná úprava dávky, když se s
aripiprazolem zároveň podává valproát nebo lithium.

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků aripiprazolem
V klinických studiích neměl aripiprazol v dávce 10 mg/den až 30 mg/den signifikantní vliv na
metabolizmus substrátů CYP2D6 (poměr dextromethorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C(warfarin), CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextromethorfan). Navíc aripiprazol a
dehydroaripiprazol in vitro neprokázal schopnost ovlivnit metabolizmus zprostředkovávaný
CYP1A2. Tudíž je nepravděpodobné, že by aripiprazol způsobil klinicky významné lékové
interakce léčivých přípravků zprostředkované těmito enzymy.

Při souběžném podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným
klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu; případné
známky a příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při souběžném podávání léčivých
přípravků se serotonergními účinky, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu /
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SSRI/SNRI), nebo léčivých
přípravků, o nichž je známo, že zvyšují koncentrace aripiprazolu (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie s aripiprazolem u těhotných žen. Byly hlášeny
vrozené vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nebyla stanovena. Studie na zvířatech
nemohly vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám musí být doporučeno, aby
v průběhu léčby aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo otěhotnět v
průběhu léčby aripiprazolem zamýšlejí. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u
člověka a obavám vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech se nemá tento přípravek během
těhotenství užívat, aniž by očekávaný přínos jasně ospravedlnil potenciální riziko pro plod.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni antipsychotikům (včetně
aripiprazolu), existuje riziko výskytu nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků
a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny
případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch
příjmu potravy. Novorozenci proto mají být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Kojení
Aripiprazol/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit léčbu aripiprazolem.

Fertilita
Na základě údajů ze studií reprodukční toxicity aripiprazol nenarušil fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Aripiprazol má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje kvůli potenciálním
účinkům na nervový systém a zrak, jako je sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění,
diplopie (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky
akatizie a nauzea, každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aripiprazolem jsou uvedeny v tabulce níže.
Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při post-
marketingovém užívání.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence; velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé
skupiny četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Frekvenci nežádoucích účinků hlášených během postmarketingového používání nelze určit,
protože se odvozuje od spontánních hlášení. V důsledku toho je četnost těchto nežádoucích účinků
kvalifikována jako „není známo”.

Třídy orgánových
systémů
Časté

Méně časté

Není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému
Leukopenie
Neutropenie
Trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Alergická reakce (např.
anafylaktická reakce,
angioedém, včetně
opuchlého jazyka, edému
jazyka, edému obličeje,
svědění alergického původu
nebo kopřivka)
Endokrinní poruchy Hyperprolaktinemie
Snížená hladina
prolaktinu v krvi

Diabetické hyperosmolární
kóma
Diabetická ketoacidóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Diabetes mellitus

Hyperglykemie Hyponatremie
Anorexie

Psychiatrické poruchy Insomnie
Úzkost
Neklid

Deprese
Hypersexualita

Sebevražedný pokus,
sebevražedné myšlenky a
dokonaná sebevražda (viz
bod 4.4)
Patologické hráčství
Poruchy impulzivního
chování
Záchvatovité přejídání
Kompulzivní nakupování
Poriománie
Agresivita
Agitovanost
Nervozita
Poruchy nervového
systému
Akatizie
Extrapyramidová
porucha
Tremor
Bolest hlavy
Sedace
Somnolence
Závrať
Tardivní dyskineze
Dystonie
Syndrom neklidných
nohou
Neuroleptický maligní
syndrom (NMS)
Záchvat grand mal
Serotoninový syndrom
Porucha řeči
Poruchy oka Rozmazané vidění Diplopie
Fotofobie
Okulogyrická krize
Srdeční poruchy Tachykardie

Náhlé nevysvětlitelné úmrtí
Torsades de pointes
Komorové arytmie
Srdeční zástava
Bradykardie
Cévní poruchy

Ortostatická
hypotenze

Žilní tromboembolismus
(včetně plicní embolie a
hluboké žilní trombózy)
Hypertenze
Synkopa
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Škytavka

Aspirační pneumonie
Laryngospasmus
Orofaryngeální spasmus
Gastrointestinální poruchy Obstipace
Dyspepsie
Nauzea
Hypersekrece slin
Zvracení
Pankreatitida
Dysfagie
Diarea
Břišní dyskomfort
Žaludeční dyskomfort
Poruchy jater a žlučových
cest
Selhání jater
Hepatitida
Ikterus

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vyrážka
Fotosenzitivní reakce
Alopecie
Hyperhidróza
Léková reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Rhabdomyolýza
Myalgie
Ztuhlost
Poruchy ledvin a močových
cest
Močová inkontinence
Močová retence
Stavy spojené s
těhotenstvím, šestinedělím a
perinatálním obdobím
Syndrom z vysazení léku u
novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního
systému a prsu

Priapismus
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Únava Porucha termoregulace (tj.
hypotermie, pyrexie)
Bolest na hrudi
Periferní otok
Vyšetření

Snížení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšená
alaninaminotransferáza
Zvýšená
aspartátaminotransferáza
Zvýšená
gamaglutamyltransferáza
Zvýšená alkalická fosfatáza
Prodloužení QT
Zvýšená glykemie
Zvýšený glykosylovaný
hemoglobin
Kolísání hladiny glukosy v
krvi
Zvýšení kreatinfosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dospělí

Extrapyramidové symptomy (EPS)
Schizofrenie: v dlouhodobé 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčeni aripiprazolem
nižší celkovou incidenci (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve
srovnání s pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé 26týdenní studii kontrolované
placebem byla incidence EPS 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů
užívajících placebo. V jiné dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 14,8 %
u pacientů léčených aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.

Manické epizody u bipolární poruchy I: ve 12týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 23,% u pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní
studii byla incidence EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených
lithiem. V dlouhodobé 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byla incidence EPS
18,2 % u pacientů léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.

Akatizie
V placebem kontrolované studii byl výskyt akatizie 12,1 % u pacientů s bipolární poruchou
léčených aripiprazolem a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií léčených
aripiprazolem byla incidence akatizie 6,2 % a 3,0 % u pacientů se schizofrenií užívajících placebo.

Dystonie
Účinek třídy (class effect): Symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových
skupin, se mohou objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. Mezi symptomy
dystonie patří: křeče krčních svalů, někdy progredující až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním,
obtížné dýchání a/nebo protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých
dávkách, častěji a s vyšší závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách
podávaných antipsychotik první generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů
a mladších věkových skupin.

Prolaktin
V klinických studiích pro schválené indikace a po uvedení přípravku na trh bylo u aripiprazolu
pozorováno jak zvýšení, tak snížení hladiny prolaktinu v séru ve srovnání s počátečním stavem
(bod 5.1).

Laboratorní parametry
Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně
klinicky signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1),
neodhalilo žádné medicínsky významné rozdíly. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení
CPK (kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s
2,0 % pacientů, kteří dostávali placebo.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívajících (13-17 let) se
schizofrenií byly četnost výskytu a typy nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě
následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících
aripiprazol, než u dospělých užívajících aripiprazol (a mnohem častěji než u placeba):
somnolence/sedace a extrapyramidové poruchy byly hlášeny velmi často (≥ 1/10), sucho v ústech,
zvýšená chuť k jídlu a ortostatická hypotenze byly hlášeny často (≥ 1/100, < 1/10).
Ve 26týdenní otevřené prodloužené studii byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé
placebem kontrolované studii.

Bezpečnostní profil dlouhodobého, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného hodnocení byl
také podobný s výjimkou následujících reakcí, které byly hlášeny častěji než u pediatrických
pacientů užívajících placebo: snížení tělesné hmotnosti, zvýšení hladiny inzulinu v krvi, arytmie a
leukopenie byly hlášeny jako časté (≥ 1/100, < 1/10).

V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13-17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byl
výskyt nízkých hladin sérového prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) 29,5 % a u chlapců (< 2 ng/ml)
48,3 %. V populaci dospívajících pacientů (13-17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od do 30 mg po dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u děvčat (< ng/ml) a u chlapců (< 2 ng/ml) 25,6 % v prvním a 45,0 % v druhém případě.
Ve dvou dlouhodobých studiích s dospívajícími (13-17 let) se schizofrenií a bipolární poruchou,
kteří byli léčeni aripiprazolem, byl výskyt nízkých hladin prolaktinu v séru u dívek (< 3 ng/ml)
37,0 % a chlapců (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších
Frekvence a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako
u dospělých kromě následujících účinků: velmi časté (≥ 1/10) somnolence (23,0 %),
extrapyramidová porucha (18,4 %), akatizie (16,0 %) a únava (11,8 %) a časté (≥ 1/100, < 1/10)
bolest v epigastriu, zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu,
svalové záškuby a dyskineze.

Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha
(incidence byly 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) a akatizie (incidence byly 10 mg:
12,1 %, 30 mg: 20,3 %; placebo: 1,7 %).

Průměrná změna tělesné hmotnosti činila u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech
2,4 kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.

V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou
než u pacientů se schizofrenií.

V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10-17 let) při expozici až 30 týdnů se nízké hladiny
prolaktinu vyskytovaly ve 28,0 % u děvčat (< 3 ng/ml) a v 53,3 % u chlapců (< 2 ng/ml).

Patologické hráčství a jiné impulzivní poruchy
U pacientů léčených aripiprazolem se může vyskytnout patologické hráčství, hypersexualita,
kompulzivní nakupování a záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh bylo u dospělých pacientů identifikováno
náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem hlášenými dávkami
odhadovanými až do hodnoty 1260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky důležité
pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšení krevního tlaku, somnolenci,
tachykardii, nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným
aripiprazolem (do hodnoty 195 mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné
hlášené příznaky zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.

Léčba předávkování
Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii, zajišťující dostatečně průchodné dýchací
cesty, oxygenaci a ventilaci, a na léčbu příznaků. Musí se zvážit možnost působení dalších léčivých
přípravků. Ihned se tudíž má začít s kardiovaskulárním monitorováním včetně průběžného
monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování nebo při
podezření na něj má lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.

Živočišné uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo Cmax aripiprazolu o asi 41 % a AUC
o asi 51 %, z čehož lze usuzovat, že živočišné uhlí může být účinné v léčbě předávkování.

Hemodialýza
Ačkoli nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není
pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba
aripiprazolu na plazmatické bílkoviny je vysoká.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje
prostřednictvím kombinace částečného agonismu dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1A
receptorů a antagonismu serotoninových 5-HT2A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní
hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech
dopaminergní hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou
vazebnou afinitu k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A receptorům a
středně vysokou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým 5-HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenergním
a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval středně vysokou vazebnou afinitu k
místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům muskarinovým.
Některé z dalších klinických účinků aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými
receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v
nucleus caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s
aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání
s placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně
udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících
pacientů zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou
skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový výskyt dokončení léčby byl signifikantně
vyšší u pacientů na aripiprazolu (43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr
bylo užito aktuálního skóre na hodnotící škále, včetně PANSS a Montgomery-Asberg hodnotící
škály deprese, ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.

V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a
57% u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie s aripiprazolem neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým
parametrem nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7 % nárůst tělesné hmotnosti od výchozí
hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg při střední hodnotě výchozí tělesné hmotnosti ∼80,5 kg)
signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18, nebo 13% hodnocených pacientů), ve srovnání
s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených pacientů).

Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u
dospělých aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách
celkového cholesterolu, triglyceridů, HDL a LDL.

Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem (n = 28 242).
Výskyt hyperprolaktinemie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených
aripiprazolem (0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.

Výskyt hypoprolaktinemie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených
aripiprazolem byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených
aripiprazolem byl střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy
I, vykázala léčba aripiprazolem během 3 týdnů vyšší účinnost než placebo ve snížení manických
symptomů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez
průběhu v rychlých cyklech.

V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a léčivou látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických
symptomů, vykázala léčba aripiprazolem během 3 týdnů vyšší účinnost než placebo a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali
na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových
hladinách, vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení
manických symptomů než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u
manických pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před
randomizací, vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména
v prevenci recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy
deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli trvalé remise (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) při
adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo valproátu po dobu následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu ve snížení rizika
v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako adjuvantní léčbě
prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale neprokázal vyšší
účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší
účinnost oproti placebu měřenou pomocí globální klinické škály závažnosti choroby (mánie) CGI-
BP. V této studii byli pacienti zkoušejícími zařazeni buď do skupiny léčené lithiem nebo valproátem
v monoterapii v otevřeném uspořádání s cílem stanovit parciální rezistenci. Pacienti byli
stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů kombinací aripiprazolu a daného
stabilizátoru nálady. Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným
stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. V randomizované
fázi byly stanoveny 4 podskupiny, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo +
lithium; placebo + valproát. Výskyt recidivy hodnocený podle Kaplanovy-Meierovy metody k
jakékoliv epizodě nálad při adjuvantní terapii byl 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a 18 %
pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se
schizofrenií (13-17 let) s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno
statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené
populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až týdnů s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13-17 let) byl statisticky významný
rozdíl ve výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,%) a placebo (37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti,
0,242-0,879) v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve
věku 13 až 14 let ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik
(HR) pro mladší skupinu (13-14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině
(aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,až 1,628) neumožnil učinit závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95%
interval spolehlivosti pro HR ve starší podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen ve 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto dětí a dospívajících (10-17 let) splňujících DSM-IV kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a
smíšenými epizodami a s psychotickými rysy nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS
skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň
jako komorbiditu diagnostikované ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre
mezi zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V následné provedené analýze bylo zlepšení
v porovnání s placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se
neprojevil žádný rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím účinkům vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %,) a nauzea
(14,1 %). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg
u pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl studován u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2-15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno
dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v týdenních
přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol
prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického chování
(Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto zjištění
nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti a změny v
prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů.
Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového
prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V
placebem kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu (2-15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní
odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů.
Výskyt relapsu podle Kaplana-Meiera činil v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba;
poměr rizika relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný
rozdíl). Průměrný přírůstek tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání
aripiprazolu byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba)
byl pozorován ve druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně
během stabilizační fáze u 17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v
rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7-17 let a jejich
průměrné skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu
bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a
8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou
dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní
Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým
syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6-18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS
ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-
YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,ve skupině užívající placebo.

V žádné z těchto krátkodobých studií nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebovým efektem a nejasnými vlivy
týkajícími se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a
v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Aripiprazol je dobře absorbován, a vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3-hodin po podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolizmu. Absolutní
biologická dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem
tuku nemá žádná vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.

Distribuce
Aripiprazol je široce distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro
rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a
dehydroaripiprazol váže na sérové proteiny více než v 99 %, především na albumin.

Biotransformace
Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami:
dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro jsou za dehydrogenaci
a hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6 a N-dealkylace je
katalyzována pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl.
Aktivní metabolit dehydroaripiprazol představuje při rovnovážném stavu kolem 40 % AUC
aripiprazolu v plazmě.

Eliminace
Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2Da přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.

Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.

Po jednorázové perorální dávce značeného [14C] aripiprazolu bylo přibližně 27 % podané
radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu
se vyloučilo močí a asi 18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Pediatrická populace

Farmakokinetika aripiprazolu a dehydroaripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let
byla po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

Staří pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými
jedinci, ani nebyl nalezen věkový rozdíl ve farmakokinetické analýze populace u pacientů se
schizofrenií.

Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a
ženského pohlaví, ani nebyl zjištěn vliv pohlaví ve farmakokinetické analýze u pacientů se
schizofrenií.

Kouření
Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky významné účinky kouření na
farmakokinetiku aripiprazolu.

Rasa
Hodnocení farmakokinetiky aripiprazolu v populaci neodhalilo žádné odlišnosti ve
farmakokinetice aripiprazolu související s rasou.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické ukazatele aripiprazolu a dehydroaripiprazolu byly u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin stejné ve srovnání s mladými zdravými jedinci.

Porucha funkce jater
Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (Childova-Pughova třída A,
B a C) neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku aripiprazolu a
dehydroaripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy C, což je
nedostatečné pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a
vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymatózních buněk) u potkanů po týdnech při dávce 20-60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném
stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů
a kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u
člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u
člověka doporučenou dávkou.

Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů
hydroxymetabolitů aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25-mg/kg/den (1 až 3násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální
doporučené klinické dávce nebo 16 až 81násobek maximální doporučené dávky u člověka
stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace sulfátových konjugátů hydroxyaripiprazolu v lidské žluči
při nejvyšší doporučené dávce 30 mg denně nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěných
u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich limitem rozpustnosti in vitro (6 %).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity
aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo
nežádoucí účinky na vývoj se nevyskytly.

Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla
pozorována u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u
králíků při dávkách vedoucích k expozici 3 a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v
rovnovážném stavu u maximálně doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se
objevilo při dávkách podobných těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát laktózy
mikrokrystalická celulóza
kukuřičný škrob
částečně substituovaná hyprolóza
hyprolóza
červený oxid železitý (E 172)
magnesium-stearát


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě od 15°C do 30°C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistry

Velikost balení: 14, 28, 30, 49, 56, 60, 90 nebo 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 110 00 Praha 1 – Nové Město
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Aripiprazole Neuraxpharm 10 mg tablety: 68/778/16-C
Aripiprazole Neuraxpharm 15 mg tablety: 68/779/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 1.