ACARIZAX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ACARIZAX 12 SQ-HDM sublingvální lyofilizát

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Standardizovaný alergenový extrakt z roztočů domácího prachu Dermatophagoides pteronyssinus
a Dermatophagoides farinae, 12 SQ-HDM* na sublingvální lyofilizát.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

*[SQ-HDM je jednotka dávky pro ACARIZAX. SQ je metoda standardizace biologické účinnosti,
obsahu hlavního alergenu a komplexity alergenového extraktu. HDM je zkratka pro roztoče domácího
prachu (house dust mite).]

3. LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální lyofilizát

Bílý až téměř bílý kruhový sublingvální lyofilizát s vyraženým označením, sušený mrazem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek ACARIZAX je indikován k léčbě dospělých pacientů (18-65 let) s klinickou anamnézou
a pozitivním testem citlivosti na roztoče domácího prachu (kožní prick test a/nebo specifické IgE)
s nejméně jednou z následujících podmínek:
• Středně těžká až těžká alergická rinitida způsobená roztoči domácího prachu přetrvávající
i přes léčbu přípravky ulevujícími od příznaků
• Alergické astma vyvolané roztoči domácího prachu, které není dobře kontrolované
inhalačními kortikosteroidy a je spojené s mírnou až těžkou alergickou rinitidou
způsobenou roztoči domácího prachu. Před zahájením léčby má být stav astmatu pacientů
pečlivě vyhodnocen (viz bod 4.3).

Acarizax je indikován u dospívajících (12-17 let) s klinickou anamnézou a pozitivním testem citlivosti
na roztoče domácího prachu (kožní prick test a/nebo specifické IgE) se středně těžkou až těžkou
alergickou rinitidou způsobenou roztoči domácího prachu přetrvávající i přes léčbu přípravky
ulevujícími od příznaků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená denní dávka pro dospělé a dospívající (12-17 let) je jeden sublingvální lyofilizát denně
(12 SQ-HDM).

Nástup klinického efektu lze očekávat 8-14 týdnů po zahájení léčby. Mezinárodní doporučené postupy
uvádí délku léčby alergenovou imunoterapií k dosažení modifikace onemocnění 3 roky. Údaje o
účinnosti jsou k dispozici pro 18měsíční léčbu přípravkem ACARIZAX u dospělých; nejsou
k dispozici údaje pro 3letou léčbu (viz bod 5.1). Pokud nedojde ke zlepšení během prvního roku léčby,
není indikace k pokračování léčby přípravkem ACARIZAX.

Pediatrická populace

Alergická rinitida: Dávkování je u dospívajících (12-17 let) stejné jako u dospělých. Klinické
zkušenosti s léčbou alergické rinitidy přípravkem ACARIZAX u dětí mladších 12 let nejsou dosud
k dispozici. ACARIZAX není určen k léčbě alergické rinitidy u dětí mladších 12 let. Údaje dostupné
v současnosti jsou uvedeny v bodě 5.1.

Alergické astma: Klinické zkušenosti s léčbou alergického astmatu přípravkem ACARIZAX u dětí
mladších 18 let nejsou dosud k dispozici. ACARIZAX není určen k léčbě alergického astmatu u dětí
mladších 18 let.

Starší pacienti

Klinická účinnost imunoterapie přípravkem ACARIZAX u pacientů starších 65 let nebyla dosud
stanovena. ACARIZAX není určen k užívání pro pacienty starší 65 let (viz bod 5.1).

Způsob podání

Léčba přípravkem ACARIZAX má být zahájena lékaři, kteří mají zkušenost s terapií alergických
onemocnění.
První sublingvální lyofilizát má být podán pod dohledem lékaře a pacient má být monitorován
nejméně půl hodiny, aby bylo možné konzultovat a případně léčit jakékoli bezprostřední nežádoucí
účinky.
ACARIZAX je sublingvální lyofilizát.Sublingvální lyofilizát se má vyjmout z blistru suchými prsty
ihned po otevření blistru a vložit pod jazyk, kde se rozpustí.
Asi minutu se nemá polykat. Během následných pěti minut se nemá nic jíst ani pít.
Pokud je léčba přípravkem ACARIZAX přerušena po dobu kratší než 7 dní, může pacient znovu
v léčbě pokračovat. Pokud je léčba přípravkem ACARIZAX přerušena po dobu delší než 7 dní,
doporučuje se před opětovným zahájením léčby kontaktovat lékaře.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku (úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1).

Pacienti s FEV1 < 70 % prediktivní hodnoty (po přiměřené farmakologické léčbě) na počátku léčby.
Pacienti se těžkou exacerbací astmatu v posledních 3 měsících.

U pacientů s astmatem, kteří prodělávají akutní infekci respiračního traktu, by mělo být zahájení léčby
přípravkem ACARIZAX odloženo do doby úplného vyléčení infekce.

Pacienti s aktivním nebo nekompenzovaným autoimunitním onemocněním, imunodefekty,
imunodeficiencí, imunosupresí nebo aktivním maligním nádorovým onemocněním.

Pacienti s těžkým akutním zánětem nebo poraněním v dutině ústní (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Astma
Astma je známým rizikovým faktorem těžkých systémových alergických reakcí.
Pacienti mají být poučeni, že přípravek ACARIZAX není určen k léčbě akutní exacerbace astmatu.
V případě akutní exacerbace astmatu mají být podána krátkodobě působící bronchodilatancia. Pokud
krátkodobě působící bronchodilatancia nejsou účinná nebo je třeba více inhalací, než obvykle, pacient
musí vyhledat lékařskou pomoc.

Pacienti musí být informováni, že v případě náhlého zhoršení astmatu je třeba ihned vyhledat
lékařskou pomoc.

Přípravek ACARIZAX má být zpočátku užíván jako doplňková léčba, nikoli jako náhrada stávající
léčby astmatu. Po zahájení léčby přípravkem ACARIZAX se nedoporučuje náhlé přerušení
preventivní antiastmatické medikace. Snižování dávek medikace má probíhat postupně pod lékařským
dohledem podle doporučených postupů pro léčbu astmatu.

Těžké systémové alergické reakce
Léčba musí být přerušena a okamžitě kontaktován lékař v případě těžkých systémových alergických
reakcí, těžké exacerbace astmatu, angioedému, obtíží s polykáním, dýchacích obtíží, změn hlasu,
hypotenze nebo pocitu plnosti v hrdle. Nástup systémových příznaků může zahrnovat zrudnutí,
pruritus, pocit tepla, celkový diskomfort a neklid/úzkost.

Lékem první volby těžké systémové alergické reakce je adrenalin. U pacientů léčených tricyklickými
antidepresivy, inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) a/nebo inhibitory katechol-O-methyltransferázy
(COMT) mohou být účinky adrenalinu zesíleny, s možnými fatálními důsledky. Účinky adrenalinu
mohou být snížené u pacientů léčených beta-blokátory.

U pacientů se srdečním onemocněním může být riziko systémových alergických reakcí zvýšené.
Klinické zkušenosti s léčbou přípravkem ACARIZAX u pacientů se srdečním onemocněním jsou
omezené.

Toto je nutno vzít v úvahu před zahájením alergenové imunoterapie.

Zahájení léčby přípravkem ACARIZAX má být pečlivě zváženo u pacientů, kteří v minulosti prodělali
systémovou alergickou reakci po subkutánním podání imunoterapeutického přípravku s obsahem
alergenu roztočů domácího prachu, a k dispozici mají být prostředky k léčbě případných reakcí. Toto
je založeno na postmarketingových zkušenostech obdobného přípravku ve formě sublingválních tablet
určených k imunoterapii alergie na travní pyly. Tyto zkušenosti naznačují, že riziko těžkých
systémových reakcí může být zvýšeno u pacientů, u kterých se v minulosti rozvinula těžká systémová
alergická reakce po subkutánní imunoterapii travními pyly.

Zánět v ústní dutině
U pacientů se těžkým zánětlivým onemocněním v ústní dutině (např. orální lichen planus, vřed nebo
afty úst), s poraněním v ústní dutině nebo po operaci v ústní dutině včetně extrakce zubu nebo po
ztrátě zubu má být zahájení léčby odloženo a probíhající léčba dočasně přerušena, aby bylo umožněno
zhojení v ústní dutině.

Místní alergické reakce
Při léčbě přípravkem ACARIZAX je pacient vystaven alergenu, který způsobuje alergické příznaky.
Proto lze očekávat místní alergické projevy v průběhu léčby. Tyto reakce jsou obvykle mírné až
středně těžké, ale mohou se vyskytnout těžší orofaryngeální reakce. Pokud se u pacienta v průběhu
léčby objeví významné místní alergické reakce, má být zváženo podání protialergické léčby (např.
antihistaminik).

Eozinofilní ezofagitida
V souvislosti s léčbou přípravkem ACARIZAX byly hlášeny případy eozinofilní ezofagitidy. Pacienti
s těžkými nebo perzistujícími gastroesofageálními příznaky, jako je dysfagie nebo dyspepsie, musí
užívání přípravku ACARIZAX přerušit a musí vyhledat lékařskou pomoc.

Autoimunitní onemocnění v remisi
K dispozici jsou omezené údaje o alergické imunoterapii u pacientů s autoimunitním onemocněním
v remisi. Proto má být ACARIZAX u těchto pacientů předepisován s opatrností.

Potravinová alergie
ACARIZAX může obsahovat stopy rybích bílkovin. Dostupné údaje nenaznačují zvýšené riziko
alergických reakcí u pacientů s alergií na ryby.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí u lidí a nebyly dosud zjištěny žádné potenciální lékové
interakce. Současná léčba symptomatickými protialergickými léky může zvyšovat míru tolerance
pacienta k imunoterapii. Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při přerušení léčby těmito přípravky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o klinických zkušenostech s užíváním přípravku ACARIZAX
u těhotných žen. Studie na zvířatech nenaznačují zvýšené riziko pro plod. V těhotenství nemá být
léčba přípravkem ACARIZAX zahajována. Jestliže během léčby žena otěhotní, může léčba
pokračovat po vyhodnocení celkového stavu pacientky (včetně plicních funkcí) a reakcí na předchozí
podávání přípravku ACARIZAX. U pacientek s již existujícím astmatem se během těhotenství
doporučuje zvýšený dohled.

Kojení
O užívání přípravku ACARIZAX v období kojení nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Účinky na
kojené děti se nepředpokládají.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se fertility a užívání přípravku ACARIZAX.
V opakovaných testech toxicity na myších nebyly pozorovány žádné účinky na reprodukční orgány u
obou pohlaví.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ACARIZAX nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Pacienti, kteří budou užívat přípravek ACARIZAX, mohou očekávat zejména mírné až středně těžké
místní alergické reakce, které se objevují během prvních dnů léčby a poté znovu s pokračující
léčbouustupují. (1-3 měsíce) (viz bod 4.4). Ve většině případů lze reakci očekávat do 5 minut po
každém jednotlivém podání přípravku ACARIZAX a ústup po několika minutách až hodinách. Mohou
se vyskytnout těžší orofaryngeální alergické reakce (viz bod 4.4).
Byly hlášeny izolované případy těžkého akutního zhoršení astmatických příznaků. Pacienti, u kterých
jsou rizikové faktory známé, nesmí léčbu přípravkem ACARIZAX zahajovat (viz bod 4.3).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka nežádoucích účinků vychází z údajů z placebem kontrolovaných klinických studií
sledujících užívání přípravku ACARIZAX u dospělých a dospívajících pacientů s alergickou rinitidou
vyvolanou roztoči domácího prachu a/nebo s astmatem a ze spontánních hlášení.

Nežádoucí účinky jsou rozděleny do skupin podle četnosti výskytu, v souladu s databází MedDRA:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Třída orgánových
systémů
Četnost Nežádoucí účinek
Infekce a infestace

Velmi časté Nazofaryngitida
Časté Bronchitida, faryngitida, rinitida, sinusitida
Méně časté Laryngitida
Poruchy imunitního
systému
Méně časté Anafylaktická reakce
Poruchy nervového
systému
Časté Dysgeuzie
Méně časté Závrať, parestézie
Poruchy oka Časté Svědění oka

Méně časté Alergická konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu Velmi časté Ušní pruritus
Méně časté Ušní diskomfort
Srdeční poruchy Méně časté Palpitace
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Podráždění hrdla
Časté Astma, kašel*, dysfonie, dyspnoe, orofaryngeální
bolest, faryngeální edém
Méně časté Nazální kongesce, nazální diskomfort, nazální edém,
faryngeální erytém, rinorea, kýchání, pocit staženého
hrdla, tonzilární hypertrofie
Vzácné Laryngeální edém, nazální obstrukce, tracheální edém
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté Edém rtu, otok úst, orální svědění
Časté Bolest břicha, průjem, dysfagie, dyspepsie, refluxní
choroba jícnu, glosodynie, glositida, pruritus rtu, vřed
úst, bolest úst, svědění jazyka, nauzea, orální
diskomfort, erytém ústní sliznice, orální parestezie,
stomatitida, otok jazyka, zvracení

Méně časté Sucho v ústech, bolest rtu, vřed rtu, ezofageální iritace,
puchýře na ústní sliznici, zvětšení slinné žlázy,
hypersekrece slin
Vzácné Eozinofilní ezofagitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Pruritus, kopřivka
Méně časté Erytém
Vzácné Angioedém
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Časté Hrudní diskomfort, únava
Méně časté Malátnost, pocit cizího tělesa

Popis vybraných nežádoucích účinků
Jestliže se u pacienta objeví v důsledku léčby výrazné nežádoucí účinky, má se zvážit podání
antialergik.

Po uvedení na trh byly hlášeny závažné systémové alergické reakce včetně anafylaktických reakcí.
Proto je lékařský dohled při prvním podání sublingválního lyofilizátu důležitým opatřením (viz bod
4.2). Při dávkách následujících po počáteční dávce se však vyskytly případy závažné systémové
alergické reakce.

V případě akutního zhoršení astmatických příznaků anebo těžkých systémových alergických reakcí,
angioedému, polykacích potíží, ztíženého dýchání, změn hlasu, hypotenze nebo pocitu plnosti v hrdle
se musí ihned kontaktovat lékař. Byla hlášena hypertenzní krize po respirační tísni krátce po podání
přípravku ACARIZAX. V takových případech se musí léčba přerušit natrvalo, nebo dokud lékař
neurčí jinak.

* V klinických studiích byl kašel pozorován se stejnou frekvencí pro ACARIZAX a pro placebo.

Pediatrická populace

ACARIZAX není určen pro děti mladší 12 let (viz bod 4.2). K dispozici jsou pouze omezené údaje u
dětí ve věku 5-11 let a neexistují žádné údaje o léčbě přípravkem ACARIZAX u dětí mladších 5 let.
Nežádoucí účinky u dospívajících jsou hlášeny s podobnou frekvencí, podobného typu a závažnosti
jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Ve studiích fáze I byli dospělí pacienti s alergií na roztoče domácího prachu vystaveni dávce až SQ-HDM. U dospívajících nejsou k dispozici žádné údaje o expozici dávkám převyšující denní
doporučenou dávku 12 SQ-HDM.

Pokud jsou užívány dávky vyšší než doporučená denní dávka, zvyšuje se riziko nežádoucích účinků,
včetně systémových alergických reakcí nebo těžkých místních alergických reakcí. V příp5adě těžkých
reakcí jako je angioedém, polykací obtíže, ztížené dýchání, změny hlasu nebo pocit plnosti v hrdle je
nutné okamžité zhodnocení stavu lékařem. Tyto reakce se musí léčit pomocí příslušné symptomatické
medikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Extrakty alergenů, domácí prach, roztoči
ATC kód: V01AA
Mechanismus účinku
ACARIZAX je přípravkem alergenové imunoterapie. Alergenová imunoterapie s alergenovými
přípravky spočívá v opakovaném podávání alergenů pacientům s alergií, aby došlo k modifikaci
imunologické odpovědi na expozici alergenem.

Cílem farmakodynamického účinku alergenové imunoterapie je imunitní systém, ale úplný a přesný
mechanismu děje vyvolávající klinický účinek není ještě zcela znám. Ukázalo se, že léčba přípravkem
ACARIZAX zvyšuje specifické IgG4 na roztoče domácího prachu a navodí systémovou protilátkovou
odpověď, tím že kompetují s IgE o vazbu na alergeny roztočů domácího prachu. Tento účinek lze
pozorovat již po 4 týdnech léčby.

Účinek přípravku ACARIZAX cílí na příčinu respiračních onemocnění vyvolaných roztoči domácího
prachu a klinický efekt byl prokázán jak pro horní tak pro dolní cesty dýchací. Přípravek ACARIZAX
poskytuje podpůrnou ochranu, což vede ke zlepšení kontroly onemocnění, vyšší kvalitě života, která
se projevuje úlevou od příznaků, nižší potřebou dalších léků a snížením rizika exacerbace
onemocnění.

Klinická účinnost u dospělých
Účinnost léčby přípravkem ACARIZAX 12 SQ-HDM u respiračních alergických onemocnění
vyvolaných roztoči domácího prachu byla vyhodnocena ve dvou dvojitě zaslepených,
randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích s různými cílovými parametry a v různých
populacích pacientů. Dvě třetiny subjektů byly senzitivní k dalším alergenům kromě alergenů roztočů
domácího prachu. Senzitivita pouze k roztočům domácího prachu nebo k roztočům domácího prachu a
zároveň dalšímu jednomu nebo více alergenům neměla vliv na výsledky studie.
Byly též prezentovány podporující důkazy ze studie z expoziční alergenové komory a ze studie
provedené s nižšími dávkami.
Alergická rinitida

Studie MERIT (MT-06)
• Studie MERIT zahrnovala 992 dospělých, kteří měli středně těžkou až těžkou alergickou
rinitidu vyvolanou roztoči domácího prachu a užívali léky proti rinitidě. Subjekty byly
randomizovány do skupin užívajících 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM nebo placebo denně po dobu
jednoho roku a všichni měli přístup ke standardní farmakoterapii rinitidy. Během celé studie
docházely subjekty hodnocení na kontrolu ke specialistovi přibližně každé 2 měsíce.

• Primárním cílovým parametrem bylo průměrné denní celkové kombinované skóre rinitidy
(average daily total combined rhinitis score - TCRS) hodnocené v průběhu posledních 8 týdnů
léčby.
o TCRS bylo součtem skóre symptomů rinitidy a skóre medikace rinitidy. V rámci
skóre symptomů rinitidy se denně vyhodnocovaly 4 nasální symptomy (příznaky
rýmy, ucpaný nos, svědění nosu, kýchání) na škále hodnot 0-3 (žádné, mírné, středně
těžké, těžké symptomy), tj. rozsah stupnice byl 0-12. Skóre medikace rinitidy bylo
součtem podaných nasálních kortikosteroidů (2 body za 1 vstřik, max. 4 vstřiky
denně) a perorálních antihistaminik (4 body/1 tableta, max.1 tableta denně), tj. rozsah:
0-12. Tedy TCRS škála hodnot byla: 0-24.

• Dalšími předem definovanými klíčovými sekundárními cílovými parametry bylo celkové
kombinované skóre rinokonjunktivitidy a kvalita života s rinokonjunktivitidou
(rhinoconjunctivitis quality of life - RQLQ).

• Byly též provedeny post-hoc analýzy dnů s exacerbací rinitidy pro ilustraci klinické relevance
výsledků.
o Exacerbace rinitidy byla definovaná jako den, kdy se subjekt vrátil na tak vysokou
úroveň symptomů, která byla vstupním kritériem pro přijetí do studie: skóre
symptomů rinitidy buď nejméně 6 anebo nejméně 5, z nichž jeden symptom byl
hodnocen jako těžký.



výsledky studie MERIT 12 SQ-HDM Placebo Účinek léčby
Primární cílový parametr N Skóre N Skóre Absolutní rozdíl c Relativní rozdíl d p-hodnota
Celkové kombinované skóre rinitidy
FAS-MI a (upravený průměr) 318 5,71 338 6,81 1,09 [0,35;1,84] - 0,FAS b (upravený průměr) 284 5,53 298 6,76 1,22 [0,49;1,96] 18 % 0,FAS b (medián) 284 5,88 298 7,54 1,66 22 % -
Předdefinované klíčové
sekundární cílové parametry N Skóre N Skóre
Absolutní
rozdíl c
Relativní
rozdíl d
p-
hodnota
Skóre symptomů rinitidy
FAS b (upravený průměr) 284 2,76 298 3,30 0,54 [0,18;0,89] 16 % 0,FAS b (medián) 284 2,98 298 3,98 1,00 25 % -
Skóre medikace rinitidy
FAS b (upravený průměr) 284 2,22 298 2,83 0,60 [0,08;1,13] 21 % 0,FAS b (medián) 284 2,83 298 4,00 1,17 29 % -
Celkové kombinované skóre rinokonjuktivitidy
FAS b (upravený průměr) 241 7,91 257 9,12 1,21 [0,13;2,28] 13 % 0,FAS b (medián) 241 8,38 257 10,05 1,67 17 % -
Skóre dle dotazníku kvality života při rinokonjunktivitidě (RQLQ(S))
FAS b (upravený průměr) 229 1,38 240 1,58 0,19 e [0,02;0,37] 12 % 0,FAS b (medián) 229 1,25 240 1,46 0,21 14 % -
Studie MERIT: vývoj celkového
kombinovaného skóre rinitidy v
čase
TCRS: celkové kombinované skóre
rinitidy (příznaky + skóre léčby).
Primárním cílovým parametrem bylo
průměrné denní TCRS během
posledních přibližně 8 týdnů léčby
(týden ~44-52).
Upravené střední hodnoty průměru
TCRS v průběhu času s chybovými
úsečkami pro rozdíl v upravených
průměrech. Nepřekrývající se
intervaly označují statisticky
významný rozdíl.

výsledky studie MERIT 12 SQ-HDM Placebo Účinek léčby
Post-hoc cílové parametry N Poměr N Poměr Odds ratio f [95 % CI] p-hodnota
Pravděpodobnost výskytu dne s exacerbací rinitidy
FAS (přibližně) b 284 5,33 % 298 11,14 % 0,45 [0,28;0,72] 0,Pravděpodobnost výskytu dne s exacerbací rinitidy navzdory farmakoterapii
FAS (přibližně) b 284 3,43 % 298 6,50 % 0,51 [0,32;0,81] 0,N: počet subjektů v léčené skupině s dostupnými údaji pro analýzu. CI: meze spolehlivosti
a FAS-MI: celkový soubor analýzy s vícečetnými imputacemi. Subjekty, které přerušily léčbu během studie před
vyhodnocením účinnosti, řadí analýza k placebo skupině. Pro primární analýzu (FAS-MI) byl předem stanoven pouze
absolutní rozdíl.
b FAS: celkový soubor analýzy. Veškeré dostupné údaje použité v maximálním rozsahu, tj. subjekty, které poskytly
údaje během období vyhodnocování účinnosti.
c Absolutní rozdíl: placebo minus 12 SQ-HDM, 95 % mez spolehlivosti.
d Relativní rozdíl k placebu: placebo minus 12 SQ-HDM děleno placebem.
e Rozdíl mezi 12 SQ-HDM a placebem se primárně odvíjel od rozdílů ve třech oblastech: problémy se spánkem,
problémy při běžných denních činnostech a nasální symptomy .
f Odds ratio pro exacerbaci rinitidy: 12 SQ-HDM versus placebo.

Podpůrné důkazy- alergická rinitida
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II bylo 124 dospělých
s alergickou rinitidou na roztoče domácího prachu vystaveno alergenu v expoziční komoře. Před
každým vystavením alergenu v komoře prošly subjekty tzv. washed-out periodou veškeré alergické
farmakoterapie. Po poslední expozici alergenu ve studii po 24 týdnech léčby s 12 SQ-HDM, 6 SQ-
HDM nebo placebem byl průměr skóre symptomů rinitidy 7,45 [6,57; 8,33] ve skupině s placebem a
3,83 [2,94; 4,72] ve skupině s 12 SQ-HDM, odpovídající absolutnímu rozdílu 3,62 a relativní rozdílu
49 % (95 % mez spolehlivosti [35 %; 60 %], p < 0,001). Rozdíl mezi 12 SQ-HDM a placebem byl
také statisticky významný v týdnu 16 (průměr skóre 4,82 a 6,90, rozdíl o 2,08 odpovídající 30 %,
95 % CI [17 %; 42 %], p < 0,001) a v týdnu 8 (průměr skóre 5,34 a 6,71, rozdíl 1,37 odpovídající
20 %, 95 % CI [7 %; 33 %], p = 0,007).

Alergické astma

Studie MITRA (MT-04)
Do studie MITRA bylo zařazeno 834 dospělých s alergickým astmatem vyvolaným roztoči domácího
prachu, které nebylo dobře kontrolováno při denním užívání inhalačních kortikosteroidů (ICS) v dávce
odpovídající 400-1200 μg budesonidu. Před snížením dávek kortikosteroidů dostávaly všechny
subjekty vedle stávající léčby ICS a krátkodobými beta-agonisty ještě 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM nebo
placebo po dobu 7-12měsíční terapie. Žádná titrační fáze, která by stanovila nejnižší udržovací dávku
ICS, před randomizací neproběhla. Účinnost byla posuzována dobou do první středně těžké až těžké
exacerbace astmatu při snížení ICS během posledních 6 měsíců 13-18měsíční léčby.
o Definice středně těžké exacerbace astmatu byla splněna, pokud u subjektu došlo k
výskytu jednoho nebo více ze 4 níže uvedených kriterií, a to vedloo ke změně terapie:
▪ Střední insomnie nebo zhoršení symptomů: noční probouzení, které vyžadovalo užití
krátkodobých β2 agonistů (SABA) po dvě po sobě jdoucí noci nebo zvýšení skóre
denních symptomů o ≥ 0,75 z původní hodnoty po dva po sobě jdoucí dny.
▪ Zvýšená spotřeba SABA: navýšení původně užívaných dávek SABA po dva po sobě
jdoucí dny (minimální zvýšení: 4 vdechy/denně).
▪ Zhoršení plicních funkcí: ≥ 20 % snížení PEF z původní hodnoty po nejméně dva po
sobě jdoucí rána/večery nebo ≥ 20 % snížení FEV1 z původní hodnoty.
▪ Návštěva lékaře: návštěva pohotovosti / centra studie z důvodu léčby astmatu, která
nevyžaduje terapii systémovými kortikosteroidy.

o Těžká exacerbace astmatu byla definována výskytem nejméně jedné situace ze dvou
následujících:
▪ Nutnost podání systémových kortikosteroidů po ≥ 3 dny
▪ Návštěva pohotovosti vyžadující podání systémových kortikosteroidů nebo
hospitalizaci po ≥ 12 hodin.





výsledky studie MITRA
12 SQ-HDM Placebo Účinnost 12 SQ-HDM versus placebo p-hodnota
N n (%) N n (%)
Poměr
rizika
[95 % CL]
Redukce
rizika a
Primární cílový parametr
Jakákoli exacerbace,
středně těžká nebo těžká
(FAS-MI) b
282 59 (21 %) 277 83 (30 %) 0,69 [0,50;0,96] 31 % 0,Jakákoli exacerbace,
středně těžká nebo těžká
(FAS) c
248 59 (24 %) 257 83 (32 %) 0,66 [0,47;0,93] 34 % 0,Předdefinované analýzy komponent primárních cílových parametrů
Střední insomnie nebo
zhoršení symptomů c 248 39 (16 %) 257 57 (22 %)
0,[0,42;0,96] 36 % 0,Zvýšená spotřeba SABA c 248 18 (7 %) 257 32 (12 %) 0,52 [0,29;0,94] 48 % 0,Zhoršení plicních funkcí c 248 30 (12 %) 257 45 (18 %) 0,58 [0,36;0,93] 42 % 0,Těžká exacerbace c 248 10 (4 %) 257 18 (7 %) 0,49 [0,23;1,08] 51 % 0,N: počet subjektů léčené skupiny s dostupnými údaji pro analýzu.
n (%): počet a procento jedinců léčené skupiny, kteří splňovali kritéria
CL: mez spolehlivosti
a odhadnuto poměrem rizika
b FAS-MI: celkový soubor analýzy s vícečetnými imputacemi. Jedinci, kteří přerušili léčbu během studie před
vyhodnocením účinnosti, řadí analýza k placebo skupině.
c FAS: celkový soubor analýzy. Veškeré dostupné údaje použité v maximálním rozsahu, tj. subjekty, které poskytly
údaje během období vyhodnocování účinnosti.

Byly též provedeny post-hoc analýzy symptomů astmatu a symptomatické léčby použité během
posledních 4 týdnů terapie před snížením dávek ICS za účelem prostudování účinku přípravku
ACARIZAX jako doplňkové terapie k inhalačním kortikosteroidům. Analýzy se zaměřily na skóre
denních a nočních astmatických symptomů, noční probouzení a spotřebu SABA. Post-hoc analýzy
ukázaly početní rozdíly konzistentně ve prospěch 12 SQ-HDM oproti placebu pro všechny parametry
Studie MITRA
Znázornění údajů primární
účinnosti: Časový vývoj rizika
výskytu středně těžké nebo
těžké exacerbace astmatu
během snižování/vysazení ICS
V grafu na ose času = reprezentuje dobu, kdy došlo ke
snížení ICS o 50 %. Po cca měsících, tj. v čase = 90 dní,
byly ICS zcela vysazeny u
subjektů, u kterých nedošlo k
exacerbaci.
studované v průběhu posledních 4 týdnů léčby před snížením inhalačních kortikosteroidů. Rozdíly
byly statisticky významné pouze pro skóre denních symptomů astmatu (p=0,0450) a pravděpodobností
žádných nočních probouzení (p=0,0409).

Podpůrné důkazy- alergické astma
Do dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie fáze II bylo zařazeno subjektů ve věku ≥ 14 let s alergickým astmatem vyvolaným roztoči domácího prachu kontrolovaným
inhalačními kortikosteroidy (100-800 μg budesonidu) a s alergickou rinitidou vyvolanou roztoči
domácího prachu v klinické anamnéze, byly subjekty randomizovány do větví se zhruba roční léčbou
s 1, 3 nebo 6 SQ-HDM nebo placebem. Ve 4. týdnu poslední, hodnotící fáze studie byl průměrný
rozdíl proti původní hodnotě denní dávky ICS 207,6 μg budesonidu ve skupině s 6 SQ-HDM a
126,3 μg ve skupině s placebem odpovídající absolutnímu rozdílu 81 μg budesonidu denně (95 % mez
spolehlivosti [27; 136], p = 0,004). Relativní průměr a medián snížení spotřeby ICS z původní hodnoty
byl 42 % a 50 % u 6 SQ-HDM a 15 % a 25 % u placeba. V post-hoc analýze u podskupiny subjektů
(N = 108) s nižší kontrolou astmatu a spotřebou ICS ≥ 400 μg budesonidu byl průměrný rozdíl oproti
původní hodnotě v denní dávce ICS 384,4 μg budesonidu ve skupině s 6 SQ-HDM a 57,8 μg ve
skupině s placebem, což odpovídá absolutnímu rozdílu 327 μg budesonidu denně mezi 6 SQ-HDM a
placebem (95 % CI [182; 471], p < 0,0001, post-hoc analýza).

Pediatrická populace

Alergická rinitida:
Děti ve věku 5-11 let
Nejsou k dispozici klinické zkušenosti s léčbou alergické rinitidy přípravkem ACARIZAX u dětí
mladších 12 let.

Dospívající ve věku 12-17 let
U dospívajících byla hodnocena účinnost léčby přípravkem ACARIZAX 12 SQ-HDM u alergické
rinitidy způsobené roztoči domácího prachu ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem
kontrolovaných studiích (P001 a TO-203-3-2). V těchto studiích představovali dospívající část
souboru subjektů.
• Studie P001 zahrnovala 189 dospívajících (z celkového počtu 1482 subjektů) se středně těžkou
až těžkou alergickou rinitidou/rinokonjunktivitidou způsobenou roztoči domácího prachu,
s astmatem nebo bez. Subjekty byly randomizovány do skupin užívající dávku 12 SQ-HDM
nebo placebo denně po dobu přibližně jednoho roku a všichni měli volný přístup ke standardní
farmakoterapii rinitidy.

Primárním cílovým parametrem bylo průměrné denní celkové kombinované skóre rinitidy
(TCRS) hodnocené během posledních 8 týdnů léčby.

Po roce léčby dávkou 12 SQ-HDM byl u skupiny dospívajících zjištěn absolutní rozdíl
v mediánech 1,0 (95 % interval spolehlivosti [0,1; 2,0]) a relativní rozdíl o 22 % (p=0,024) v
porovnání s placebem.

• Studie TO-203-3-2 zahrnovala 278 dospívajících (z celkového počtu 851 randomizovaných
subjektů) se středně těžkou až těžkou persistující alergickou rinitidou vyvolanou roztoči
domácího prachu. Subjekty byly randomizovány do skupin užívající 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM
nebo placebo denně po dobu přibližně jednoho roku a všichni měli volný přístup ke standardní
farmakoterapii rinitidy.

Primárním cílovým parametrem bylo průměrné denní celkové kombinované skóre rinitidy
(TCRS) hodnocené během posledních 8 týdnů léčby.

Na konci studie, po roční léčbě dávkou 12 SQ-HDM byl u skupiny dospívajících zjištěn absolutní rozdíl
v mediánech 1,0 (95 % interval spolehlivosti [0,1; 1,9], p = 0,037) a a relativní rozdíl o 20 % v
porovnání s placebem.
Podskupiny
dospívajících 12 SQ-HDM Placebo Účinek léčby
Primární cílový
parametr: TCRS N Skóre N Skóre
Absolutní
rozdíl
Relativní
rozdíl d
p-
hodnota
PFAS FAS (upravený
průměr) 76 3,6 84 4,1,2 a
[0,1; 2,3] 25 % < 0,FAS FAS (medián) 76 3,3 84 4,3 1,0 b [0,1; 2,0] 22 % 0,TO-203-3-FAS FAS (upravený
průměr) 99 4,1 92 5,1,0 c
[0,1; 1,9] 20 % 0,FAS (medián) 99 4,2 92 5,2 1,0 19 % -
TCRS: celkové kombinované skóre rinitídy
a: ANCOVA
b: Hodgesov-Lehmannův odhad s 95 % intervaly spolehlivosti (primární analýza ve studii P001)
c: Lineární model smíšených účinků (primární analýza ve studii TO-203-3-2)
d: Relativní rozdíl oproti placebu: placebo mínus 12 SQ-HDM vydělené placebem

Alergické astma:

Pediatrická populace ve věku 5-17 let

Nejsou k dispozici klinické zkušenosti s léčbou alergického astmatu přípravkem ACARIZAX u dětí
mladších 18 let.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
s přípravkem ACARIZAX u dětí mladších 5 let s respirační alergií vyvolanou roztoči domácího
prachu (léčba alergické rinitidy, léčba astmatu).


Starší populace
ACARIZAX není určen pro pacienty starší 65 let (viz bod 4.2). Existují omezené údaje o bezpečnosti
a snášenlivosti u pacientů starších 65 let.

Dlouhodobá léčba
Mezinárodní doporučené postupy léčby zmiňují pro alergickou imunoterapii 3 roky trvající léčbu, aby
bylo dosaženo modifikace onemocnění. K dispozici jsou údaje o účinnosti 18měsíční léčby
s přípravkem ACARIZAX ze studie MITRA. Dlouhodobá účinnost nebyla stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetického profilu a metabolismu přípravku ACARIZAX.
Účinek alergenové imunoterapie je zprostředkován imunologickými mechanizmy,
o farmakokinetických vlastnostech jsou k dispozici pouze omezené informace.

Aktivní molekuly extraktu alergenu jsou složeny zejména z proteinů. U sublingválně podávaných
přípravků alergenové imunoterapie studie ukázaly, že nedochází k žádné pasivní absorpci alergenu
orální sliznicí. Zdá se, že alergen je převeden přes orální sliznici dendritickými buňkami, zejména
Langerhansovými buňkami. Alergen, který není absorbován tímto způsobem, je hydrolyzován na
aminokyseliny a malé polypeptidy v lumen gastrointestinálního traktu. Neexistuje důkaz, který by
naznačoval, že alergeny obsažené v přípravku ACARIZAX jsou po sublingválním podání ve
významné míře absorbovány do cévního systému.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních toxikologických studií a studií reprodukční toxicity
u myší neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Želatina (rybího původu)
Mannitol
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr v krabičce. Jeden blistr obsahuje 10 sublingválních lyofilizátů.
Velikosti balení: 10, 30 a 90 sublingválních lyofilizátů.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ALK-Abelló A/S
Bøge Alle 6-2970 Hørsholm
Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/558/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 5. 2020


10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 5.