Vedida

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 subjektů (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, pyrexie, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, dechová tíseň a bolest břicha.
Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny klinicky významné rozdíly.
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se
o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle jednotlivých orgánových systémů.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky uváděné u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
≥Časté ≥1/100 až

≥1/10000 až
známo
Infekce a infestace sinusitida pseudomembranózní
kolitida

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
spino-
celulární
karcinom*
(včetně
kožního
SCC in situ
nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
selhání kostní dřeně,
lymfadenopatie,
eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktoidní
reakce

Endokrinní poruchy insuficience kůry
nadledvin,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu
a výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy nervového
systému
bolest hlavy křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestezie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie, ataxie,
hypestezie, dysgeuzie
jaterní
encefalopatie,
Guillainův-
Barrého
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka porucha
viděníretinální krvácení porucha zrakového
nervu7, papiloedém8,
okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
atrofie
zrakového
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze, vertigo,
tinitus

Srdeční poruchy supra-ventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
torsades de
pointes,
kompletní atrio-
ventrikulární
blokáda, blokáda

Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
≥Časté ≥1/100 až

≥1/10000 až
známo
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu,
supra-ventrikulární
tachykardie
Tawarova
raménka,
nodální rytmus
Cévní poruchy hypotenze, flebitida tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom akutní
dechové tísně,
plicní edém

Gastrointestinální
poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka, duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater
a žlučových cest
abnormální
funkční
jaterní test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-Johnsonův
syndrom,
fototoxicita, purpura,
kopřivka, alergická
dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza,
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky
(DRESS),
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový kožní
výsev
kožní lupus
erythema-
todes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida
*
Poruchy ledvin
a močových cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza, proteinurie,
nefritida

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě infuze,
onemocnění
podobající se chřipce

Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
≥Časté ≥1/100 až

≥1/10000 až
známo
Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina urey
v krvi, zvýšená
hladina cholesterolu
v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „poruchy zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět zrakového nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální otok, otok rtů a otok úst.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy zraku
V klinických studiích byly poruchy zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, porucha oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, zraková percepce jasu, výpadek zorného pole, zákalky ve
sklivci a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi časté. Tyto poruchy zraku byly přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Poruchy
zraku byly obvykle mírného rázu, vzácně vedly k vysazení přípravku a nebyly spojovány
s dlouhodobými následky. Poruchy zraku mohou souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.
Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.
Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod
4.4).
Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. Během léčby vorikonazolem se u pacientů
vyskytly i závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS)
(méně často), toxické epidermální nekrolýzy (vzácně), lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).
Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit.
Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická keratóza, zvláště během
dlouhodobé léčby (viz též bod 4.4).
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu
kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz
bod 4.4).
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768) u
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během léčby
bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.
Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).
Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního typu reakcí, včetně
návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe, mdlob, nauzey, pruritu a
vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod 4.4).
Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související
s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených
vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.
Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let (169) a až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích.
Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 pediatrických pacientů ve věku od 2 do
< 12 let sledovaných v programech podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů
(compassionate use). Celkově byl bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako
u dospělých. Nicméně u pediatrických pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší
četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických
studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 % pediatrických pacientů oproti 5,3 % u dospělých).
Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u pediatrických pacientů by ve srovnání s dospělými
mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytému) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do
programu podávání v rámci zvláštní léčby z humánních důvodů (compassionate use) byly hlášeny
následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní
reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1),
vyrážka (1) a papiloedém (1). U pediatrických pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena
pankreatitida.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek