Vedida

Hypersenzitivita
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost (viz též bod
4.8).
Délka léčby
Délka léčby přípravkem VEDIDA nemá být delší než 6 měsíců (viz bod 5.3).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžné užívání léčivých
přípravků, které mohly ke vzniku torsades de pointes přispívat. Vorikonazol má být podáván se
zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými stavy nebo situacemi, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Preexistující symptomatická arytmie
• Souběžně užívaný léčivý přípravek, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
monitorovány a v případě potřeby korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky zkoumající efekt jednorázových
dávek vorikonazolu až čtyřikrát vyšších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U žádného
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciálně klinicky relevantní hranici
500 ms (viz bod 5.1).
Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní lékové formy vorikonazolu byly v souvislosti s podáním infuze pozorovány
reakce, zejména zrudnutí a nauzea. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby
(viz bod 4.8).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů se závažným základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovatelných rizikových faktorů. Porucha funkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).
Monitorování funkce jater
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby
vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná
nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné
snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, má se podávání vorikonazolu přerušit,
ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu
léčby.
Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
• Vorikonazol je uváděn do souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo,
aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během
léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné
oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření.
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
• Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví
fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a
použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Pokud se však v používání vorikonazolu pokračuje, má být systematicky a pravidelně
prováděno dermatologické vyšetření, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze.
Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání
vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Exfoliativní kožní reakce
• Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit.
Porucha funkce nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s
vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s
následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol
souběžně s kortikosteroidy.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z
hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5).
Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich
projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu
(viz body 4.2 a 5.1).
Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů
a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.
Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhodobé nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na funkci ledvin
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky
a pacienti mohou současně mít onemocnění způsobující snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, zvláště sérového kreatininu.
Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště děti, s rizikovými faktory akutní
pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových
buněk [HSCT]).
V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u pediatrických pacientů ve věku 2 až intravenózní podání vorikonazolu.
• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
• Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu
záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby.
Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení
podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.
Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a
zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.
Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud
se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé
klinické sledování (viz bod 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování úplného krevního
obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba
vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2krát
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz body 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této
situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě methadonu (zahrnujícím prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu
(viz bod 4.5).
Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle
působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např.
sufentanil, viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem
poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii současné podání
vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, může být nezbytné
časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí).
Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nezbytné časté
sledování nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 222 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 11,1 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu (SBE-β-CD)
Tento léčivý přípravek obsahuje 3200 mg cyklodextrinu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá
přibližně 192 mg/kg/den.
U dětí mladších 2 let může nižší glomerulární funkce chránit proti renální toxicitě, ale může vést k vyšší
hladině cyklodextrinů v krvi.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se může objevit kumulace cyklodextrinů.