Vedida

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let
a <50 kg).
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol
metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.
Doporučený dávkovací režim je následující:
Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách)
mg/kg 2krát denně 9 mg/kg 2krát denně
(maximální dávka je 350 mg
2krát denně)
Poznámka: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných
pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve
věku 12 až <17 let.
Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném
klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici
vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.
Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let
a < 50 kg]
Je-li odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, může být intravenózní dávka zvyšována postupně po
mg/kg. Pokud pacient léčbu netoleruje, je nutné snižovat intravenózní dávku postupně po 1 mg/kg.
Užití u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinovou nedostatečností nebylo
studováno (viz body 4.8 a 5.2).
Děti do 2 let
Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. V současné době dostupné
údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.1, nelze však poskytnout doporučení pro dávkování.
Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být
co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease,
GvHD) (viz bod 5.1).
Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se výše uvedenými tabulkami pro léčbu.
Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována
v klinických studiích.
Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).
Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi
Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz
body 4.4 a 4.8).
Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2krát denně, viz body 4.4 a 4.5.
Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1krát denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min),
dochází k hromadění intravenózního vehikula SBECD. Těmto pacientům, pokud posouzení poměru
rizika a terapeutického přínosu neodůvodní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba podávat
vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace kreatininu v séru,
a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4hodinové hemodialýze nedochází
k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.
Intravenózní vehikulum SBECD se hemodialyzuje rychlostí 55 ml/min.
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy
klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích
dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).
Vorikonazol u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Childovy-Pughovy
klasifikace) nebyl studován.
Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
(aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [ALP] nebo
celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.
Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater jako je žloutenka a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze
v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).
Způsob podání
Přípravek VEDIDA je nutno před podáním ve formě intravenózní infuze rekonstituovat a naředit. Není
určen k podání jako bolusová injekce.
Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem
nebo chinidinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést
k prodloužení QTc intervalu a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou,
protože je pravděpodobné, že tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu
(viz bod 4.5).
• Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
• Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2krát denně), protože
ritonavir významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto
dávkách (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
• Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou
substráty CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k
ergotismu (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje
plazmatické koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené
plazmatické koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty
(viz bod 4.5).
• Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože významná zvýšení expozice
lurasidonu s sebou nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).
• Souběžné podávání vorikonazolu a venetoklaxu na začátku a během fáze titrace dávky
venetoklaxu, neboť je pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace
venetoklaxu a zvýší riziko syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly vyžaduje opatrnost (viz též bod
4.8).
Délka léčby
Délka léčby přípravkem VEDIDA nemá být delší než 6 měsíců (viz bod 5.3).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžné užívání léčivých
přípravků, které mohly ke vzniku torsades de pointes přispívat. Vorikonazol má být podáván se
zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými stavy nebo situacemi, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Preexistující symptomatická arytmie
• Souběžně užívaný léčivý přípravek, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval.
Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být
monitorovány a v případě potřeby korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky zkoumající efekt jednorázových
dávek vorikonazolu až čtyřikrát vyšších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U žádného
z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciálně klinicky relevantní hranici
500 ms (viz bod 5.1).
Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní lékové formy vorikonazolu byly v souvislosti s podáním infuze pozorovány
reakce, zejména zrudnutí a nauzea. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby
(viz bod 4.8).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů se závažným základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších
identifikovatelných rizikových faktorů. Porucha funkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).
Monitorování funkce jater
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby
vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná
nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné
snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, má se podávání vorikonazolu přerušit,
ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu
léčby.
Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
• Vorikonazol je uváděn do souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo,
aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během
léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné
oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření.
• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
• Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví
fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a
použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi.
Pokud se však v používání vorikonazolu pokračuje, má být systematicky a pravidelně
prováděno dermatologické vyšetření, aby bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze.
Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání
vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).
• Exfoliativní kožní reakce
• Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit.
Porucha funkce nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související s
vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův syndrom s
následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících vorikonazol
souběžně s kortikosteroidy.
Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni z
hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod 4.5).
Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich
projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.
Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu
(viz body 4.2 a 5.1).
Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.
U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů
a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.
Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhodobé nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu zrakového
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na funkci ledvin
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky
a pacienti mohou současně mít onemocnění způsobující snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, zvláště sérového kreatininu.
Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště děti, s rizikovými faktory akutní
pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových
buněk [HSCT]).
V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u pediatrických pacientů ve věku 2 až intravenózní podání vorikonazolu.
• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
• Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí
s výskytem pigmentovaných mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih
vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu
záření a kontrola u dermatologa i po ukončení léčby.
Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení
podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.
Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu a
zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.
Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými cestou CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků. Pokud
se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz a pečlivé
klinické sledování (viz bod 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování úplného krevního
obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba
vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2krát
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz body 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této
situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě methadonu (zahrnujícím prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu
(viz bod 4.5).
Krátkodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle
působících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např.
sufentanil, viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem
poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii současné podání
vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, může být nezbytné
časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí).
Dlouhodobě působící opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nezbytné časté
sledování nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů
k výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 222 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 11,1 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu (SBE-β-CD)
Tento léčivý přípravek obsahuje 3200 mg cyklodextrinu v jedné injekční lahvičce, což odpovídá
přibližně 192 mg/kg/den.
U dětí mladších 2 let může nižší glomerulární funkce chránit proti renální toxicitě, ale může vést k vyšší
hladině cyklodextrinů v krvi.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin se může objevit kumulace cyklodextrinů.