Vedida

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje
jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu,
induktory je mohou snižovat. Existuje možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků
biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450.
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2krát denně (BID = bis in die) až do dosažení ustáleného
stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a cesty podání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je
současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).
Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně
jako “QD”, 2krát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování šipky
u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr
geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) rozmezím 80–125 %. Hvězdička (*)
indikuje oboustranné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase
během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC0–∞ od času
do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
Karbamazepin a dlouhodobě
působící barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě působící barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní
transkriptázy)
[induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]
Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně s
vorikonazolem 200 mg BID*


Efavirenz 300 mg QD, podaná
současně s vorikonazolem
v dávce 400 mg BID





Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax ↓ 61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%

V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%
Vorikonazol AUCτ ↓ 7%



Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat současně
s efavirenzem, pokud je udržovací
dávka vorikonazolu zvýšena na
400 mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem je
možné pokračovat v původním
dávkování efavirenzu (viz bod 4.a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede
k ergotismu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]
300 mg QD

300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUCτ ↓ 78%

V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUCτ ↓ 32%
Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUCτ ↑ 331%
Je nutné se vyvarovat současného
podání vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být zvýšena
na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 350 mg p.o. BID (ze
100 mg na 200 mg p.o. BID u
pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg) (viz bod 4.2). Při
současném podávání rifabutinu
s vorikonazolem se doporučuje
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*
V porovnání k vorikonazolu 200 mg
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104%
Vorikonazol AUCτ ↑ 87%
pečlivé monitorování úplného
krevního obrazu a nežádoucích
účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUCτ ↓ 96%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Nízká dávka (100 mg BID)*





Ritonavir Cmax a AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUCτ ↓ 82%

Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir AUCτ ↓ 13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUCτ ↓ 39%


Současné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
(400 mg a vyšších BID) je
kontraindikováno (viz bod 4.3)
Současného podání vorikonazolu
a nízké dávky ritonaviru (100 mg
BID) je nutné se vyvarovat, pokud
není použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením poměru
přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
P-gp]
300 mg TID (současné podání
s vorikonazolem 400 mg
v jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
vorikonazol AUC0-∞ ↓ 59%
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod 4.3).
V období stabilního denního
dávkování je nutné snížení dávky
venetoklaxu dle pokynů v
informacích pro předepisování
venetoklaxu; doporučuje se
pečlivé monitorování známek
toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2Ca CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUCτ ↑ 79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podání vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by se tento
účinek eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se vorikonazol
podává následně po flukonazolu,
doporučuje se monitorování
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
nežádoucích účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazol AUCτ ↓ 69%


Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUCτ ↑ 81%
V porovnání k vorikonazolu 200 g
BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 34%
Vorikonazol AUCτ ↑ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko, je
nutno se vyvarovat souběžného
podání vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.
Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os BID,
(ze 100 mg na 200 mg p.o. BID
u pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a
CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0–12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
a letermoviru, je třeba
monitorovat pacienty kvůli
možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování
EKG (viz bod 4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib,
kabozantinib, ceritinib,
kobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociklib)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace inhibitorů
tyrosinkináz metabolizovaných
cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz bod
4.4).
Antikoagulancia
Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané
kumariny (např. fenprokumon,
acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]

Maximální prodloužení
protrombinového času
přibližně dvojnásobně.


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace kumarinů
a vést tak k prodloužení
protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních testů
a dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
Ivakafto
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivakaftoru s rizikem zvýšení výskytu
nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivakaftoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]
• Midazolam (0,mg/kg i.v. v
jednorázové dávce)
• Midazolam (7,5 mg
perorálně v
jednorázové dávce
• Ostatní
benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)
V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-  3,7násobek
V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax  3,8násobek
Midazolam AUC0-  10,3násobek
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ostatních benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a vede k
prodloužení sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]
Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)

Everolimus
[také substrát P-gP]



Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci
ledvin užívajících dlouhodobě
cyklosporin)







Takrolimus (0,1 mg/kg
v jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11násobek

I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.



Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUCτ ↑ 70%













Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%


Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno
(viz bod 4.3)
Souběžné podávání vorikonazolu
a everolimu se nedoporučuje,
protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje
koncentrace everolimu (viz bod
4.4).

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
cyclosporinem se doporučuje
snížit dávku cyklosporinu na
polovinu a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené koncentrace
cyklosporinu jsou dávány do
souvislosti s nefrotoxicitou. Při
vysazení vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
takrolimem se doporučuje snížit
dávku takrolimu na třetinu
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
původní dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti
s nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]
Oxykodon (10 mg
v jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑ 1,7násobek
Oxykodon AUC0-∞ ↑ 3,6násobek
Má být zváženo snížení dávky
oxykodonu a jiných dlouhodobě
působících opiátů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. hydrokodon).
Může být nutné časté
monitorování nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31%
R-methadon (aktivní) AUCτ ↑ 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUCτ ↑ 103%
Doporučuje se časté monitorování
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem,
včetně prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení dávky
methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá
léčiva (NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg
v jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg
v jednorázové dávce)





S-ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-ibuprofen AUC0-∞ ↑ 100%


Diklofenak Cmax ↑ 114%
Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78%




Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava dávkování
NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUCτ ↑ 280%
Vorikonazol Cmax ↑ 15%
Vorikonazol AUCτ ↑ 41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být také inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby vorikonazolem
u pacientů již léčených
omeprazolem v dávce 40 mg nebo
vyšší se doporučuje dávku
omeprazolu snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva* Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUCτ ↑ 61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUCτ ↑ 53%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků souvisejících
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUCτ ↑ 46%
s podáváním perorálních
kontraceptiv.
Krátkodobě působící opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka, současně
podaným s naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)




V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0-∞ ↑ 6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0-∞ ↑ 1,34násobek
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě působících opiátů se
strukturou podobnou alfentanilu
a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se rozšířené a časté
sledování respirační deprese
a dalších nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést
k rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podání vorikonazolu
se statiny metabolizovanými
CYP3A4, má být zváženo snížení
dávky statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Má být zváženo snížení
dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir
a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Další nenukleosidové
inhibitory reverzní
transkriptázy (NNRTI) (např.
delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4 nebo induktory
CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu
na vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu může
být indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu lékové toxicity a/nebo
nedostatku účinku a může být
nezbytná úprava dávky.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru (%)
Doporučení týkající se
současného podání
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
koncentrace tretinoinu a zvýšit riziko
nežádoucích účinků (pseudotumor
cerebri, hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem a po
jejím ukončení se doporučuje
upravit dávku tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor
CYP450 a zvyšuje hodnotu pH
žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUCτ ↑ 23%
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)



Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky
Kortikosteoridy
Prednisolon (60 mg
jednorázová dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0-∞ ↑ 34%
Žádná úprava dávky
Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a kortikosteroidy
(včetně inhalačních
kortikosteroidů, např.
budesonidu, a intranazálních
kortikosteroidů) mají být pečlivě
sledováni z hlediska poruchy
funkce kůry nadledvin, a to
během léčby i při ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádná úprava dávky