Migralgin

Paracetamol
Po perorálním podání u člověka je paracetamol rychle a téměř úplně vstřebáván z tenkého střeva.
Vrcholu plazmatické koncentrace je dosaženo za 0,5 až 2 hodiny po podání. Paracetamol je rychle a
stejnoměrně distribuován do všech tkání a prostupuje přes hematoencefalickou bariéru. Absolutní
biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 65–89 % a naznačuje efekt prvního průchodu játry (first
pass efekt) okolo 20–40 %. Absorpce je rychlejší při prázdném žaludku, ale biologická dostupnost je
ovlivněna pouze mírně.
Vazba na plazmatické proteiny je nízká, a ačkoli vzrůstá při předávkování, těžko někdy přesáhne
50 %. Enzymatická transformace probíhá hlavně v játrech, primárně přímou konjugací s kyselinou
glukuronovou (60 %) a sírovou (35 %). Vytvořené malé množství toxických metabolitů p-
aminofenolu a N-acetyl-p-benzochinoniminu (přes N-hydroxylaci) je vázáno glutathionem a
cysteinem.
Metabolity jsou eliminovány v ledvinách. Plazmatický poločas je 1,5–2,5 hodiny, úplná eliminace
nastane během 24 hodin. Maximální účinek a jeho průměrná doba trvání (4–6 hodin) přibližně
koreluje s plazmatickou hladinou. Méně než 5 % dávky je vylučováno nezměněno. Celková clearance
je přibližně 350 ml/min.

Kyselina acetylsalicylová
Po perorálním podání dochází ke vstřebávání kyseliny acetylsalicylové v žaludku a ve střevě. Před,
během a po vstřebání se kyselina acetylsalicylová přeměňuje na kyselinu salicylovou, hlavní aktivní
metabolit. Nicméně v této formě je léčivá látka přítomna v plazmě během prvních 20 minut po
perorálním podání. Jak kyselina acetylsalicylová, tak kyselina salicylová jsou významně vázány na
plazmatické proteiny a jsou rychle distribuovány do všech částí těla. Plazmatické koncentrace kyseliny
acetylsalicylové rychle klesají, zatímco plazmatické koncentrace kyseliny salicylové stoupají.
Plazmatický poločas kyseliny acetylsalicylové je přibližně 15 minut, zatímco poločas kyseliny
salicylové je 2–3 hodiny při nízkých dávkách.

U lidí závisí vazba na plazmatické proteiny na koncentraci; byly nalezeny hodnoty od 66 % až do
98 % (salicylová kyselina). Po podání byla kyselina acetylsalicylová prokázána v cerebrospinální
tekutině a synoviálních tekutinách. Kyselina salicylová je vylučována do mateřského mléka a prochází
placentární bariérou. Absolutní biologická dostupnost analgetických/antipyretických dávek po
perorálním podání je 60–70 %.

Kyselina salicylová vzniká rychlým štěpením kyseliny acetylsalicylové a je převážně eliminována v
játrech. Mezi metabolity patří kyselina salicylurová, salicyl-fenol-glukuronid, salicyl-acyl-glukuronid,
kyselina gentisová a gentisurová. Vznik hlavních metabolitů – kyseliny salicylurové a salicyl-fenol-
glukuronidu – je rychle saturován a řídí se kinetikou podle Michaelise a Mentenové. Ostatní
metabolické cesty jsou procesy kinetiky prvního řádu. Výsledkem je fakt, že za ustáleného stavu roste
plazmatická koncentrace kyseliny salicylové disproporčně v závislosti na dávce.

Acetylová skupina kyseliny acetylsalicylové se částečně separuje při hydrolýze během průchodu
sliznicí gastrointestinálního traktu. Maximálních plazmatických hladin je dosaženo za 0,3–2 hodiny
(celkový salicylát). Kinetika eliminace kyseliny acetylsalicylové je silně závislá na dávce, protože
metabolismus kyseliny acetylsalicylové má omezenou kapacitu (měnící se poločas eliminace od 2 do
30 hodin).

Po dávce 325 mg kyseliny acetylsalicylové probíhá vylučování podle kinetiky prvního řádu a
plazmatický poločas kyseliny salicylové je okolo 2–3 hodin. Ve vysokých dávkách kyseliny
acetylsalicylové narůstá plazmatický poločas na 15–30 hodin.

Po podání dávky 250 mg kyseliny acetylsalicylové byl plazmatický poločas 2,8 hodin, po dávce 1 g se
poločas zvýší na 5 hodin, po dávce 2 g se poločas zvýší na 9 hodin. Kyselina salicylová je také
vylučována v nezměněné podobě močí, množství vyloučené touto cestou narůstá s rostoucí dávkou a
závisí též na hodnotě pH moči. V alkalické moči je vylučováno okolo 30 % dávky, v kyselé moči
kolem 2 % podané dávky.

Kofein
Absorpční poločas kofeinu je 2–13 minut a po perorálním podání je téměř úplně vstřebáván. Dávka
mg má za následek Cmax 9–10 mikrogramů/ml během 30–40 minut. Biologická dostupnost perorálně
podávaného kofeinu je téměř úplná. Schopnost jeho vazby na plazmatické proteiny se mění od 30 %
do 40 %, a jeho distribuční objem je 0,52 – 1,06 l/kg. Kofein je distribuován do všech kompartmentů,
rychle prochází skrz hematoencefalickou bariéru, transplacentárně a vylučuje se do mateřského mléka.

Plazmatický poločas kofeinu je v rozmezí od 4,1 do 5,7 hodin, ačkoli je náchylný k silným inter- a
intraindividuálním fluktuacím. Byly také naměřeny hodnoty 9 – 10 hodin. Kofein a jeho metabolity
jsou eliminovány převážně ledvinami. V moči odebrané po 48 hodinách bylo nalezeno až 86 %
podávané dávky, ze které byl pouze z 1,8 % nezměněný kofein. Hlavními metabolity jsou kyselina methylmočová (12–38 %), 1-methylxanthin (8 – 19 %) a 5-acetylamino-6-amino-3-methyl-uracil (%). Obsah ve stolici byl pouze 2–5 % dávky. Hlavním metabolitem byla kyselina 1,7-dimethylmočová
odpovídající za 44 % celkového množství.

Kyselina acetylsalicylová a paracetamol ukázaly srovnatelnou míru absorpce a času k dosažení
maximálních plazmatických hladin. Jejich biotransformační kroky jsou bez vzájemné interference a
obě látky neukázaly jakékoli vzájemné obstrukce během renální eliminace.

Vzhledem ke kombinaci 3 léčivých látek je množství jednotlivých složek v přípravku nízké. Proto
nedochází k saturaci eliminačních mechanismů a následnému riziku prodloužení poločasů a toxicity.
Absorpce všech složek je rychlá a jsou z hlediska farmakokinetických vlastností kompatibilní. Nebyly
pozorovány žádné relevantní farmakokinetické interakce.