Migralgin

Kyselina acetylsalicylová

Methotrexát
Kyselina acetylsalicylová inhibuje tubulární sekreci methotrexátu. Proto tato kombinace vyvolává
zvýšené plazmatické koncentrace methotrexátu. To zvyšuje riziko nežádoucích účinků methotrexátu,
které je závažné zejména ve vysokých (onkologických) dávkách. Tato kombinace je spolu s vysokými
dávkami methotrexátu (15 mg za týden a vyšší) kontraindikována (viz bod 4.3). Při použití dávek
methotrexátu nižších než 15 mg/týden se doporučuje zvláštní opatrnost.

Ibuprofen
Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen může inhibovat účinek nízké dávky kyseliny
acetylsalicylové na agregaci krevních destiček, pokud jsou ibuprofen a kyselina acetylsalicylová
podávány současně. Avšak limitace těchto dat a nejistoty ohledně extrapolace ex vivo údajů na
klinickou situaci naznačují, že nemohou být učiněny žádné spolehlivé závěry pro pravidelné užívání
ibuprofenu, a není pravděpodobné, že by příležitostné užívání ibuprofenu mělo klinicky relevantní
účinek (viz bod 5.1).

Jiné nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID)
Současné podávání jiných NSAID zvyšuje riziko negativních účinků na gastrointestinální sliznici, což
vyplývá z inhibice syntézy cytoprotektivních prostaglandinů.

Sulfonylurea a insulin
Salicyláty mohou zesílit hypoglykemický účinek sulfonylurey a insulinu. Některé případové zprávy to
naznačují. Mechanismus není znám, ale může zahrnovat sníženou vazbu sulfonylurey na albumin
v séru. V porovnání s tím byl pozorován pokles celkové koncentrace glibenklamidu v séru a zvýšení
perorální clearance, pokud byla kyselina acetylsalicylová podávána současně se sulfonylureou. Proto
může být zapotřebí snížit dávku antidiabetika, pokud se použijí vysoké dávky salicylátů. Doporučuje
se zvýšit počet testů hladiny krevního cukru.

Urikosurika (např. probenecid, sulfinpyrazon, benzbromaron)
Salicyláty mají opačný účinek než probenecid, sulfinpyrazon, benzbromaron – snižují urikosurický
účinek. Jejich kombinace se nedoporučuje.

Kyselina valproová
Současné podávání salicylátů a kyseliny valproové může vést ke snížení schopnosti vazby kyseliny
valproové na proteiny a může inhibovat metabolismus kyseliny valproové, což má za následek zvýšení
celkové a volné kyseliny valproové v séru.

Digoxin a lithium
Kyselina acetylsalicylová oslabuje renální exkreci digoxinu a lithia, což má za následek zvýšené
plazmatické koncentrace. Při zahájení a ukončení léčby kyselinou acetylsalicylovou se doporučuje
monitorování plazmatických koncentrací digoxinu a lithia. Může být nutná úprava dávky.

Fenytoin
Salicyláty snižují vazbu fenytoinu na plazmatický albumin. To může vést ke sníženým celkovým
hladinám fenytoinu v plazmě, ale zvýšené frakci volného fenytoinu. Nevázaná plazmatická
koncentrace, a tím i terapeutický účinek, se nezdá být signifikantně změněna.

Kortikosteroidy
Zvýšené riziko tvorby gastrointestinálních vředů nebo krvácení (viz bod 4.4).

Léky spojené s rizikem krvácení
Z důvodu možného aditivního účinku existuje zvýšené riziko krvácení. Současné podávání léků
spojených s rizikem krvácení vyžaduje opatrnost.

Antikoagulancia
Přípravek Migralgin může zvyšovat účinky antikoagulancií, jako je warfarin (viz bod 4.4).

Inhibitory agregace krevních destiček, trombolytika a selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI)
Zvýšené riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4).

Alkohol
Zvyšuje toxicitu kyseliny acetylsalicylové, alkohol může např. zvyšovat riziko gastrointestinálního
poškození, je-li užíván s kyselinou acetylsalicylovou.

Diuretika a antihypertenziva
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek diuretik (např.
spironolaktonu, furosemidu) a jiných antihypertenziv. Je třeba pečlivě sledovat krevní tlak. Jako u
jiných NSAID zvyšuje současně užívání kyseliny acetylsalicylové s ACE inhibitory riziko akutní
poruchy funkce ledvin.

Cyklosporin a takrolimus
Bylo zaznamenáno, že současné podávání NSAID a cyklosporinu nebo takrolimu zvyšuje
nefrotoxický účinek cyklosporinu a takrolimu. Je třeba monitorovat renální funkce, pokud je kyselina
acetylsalicylová kombinována s jakýmkoli z těchto léků.

Acetazolamid
Při užívání salicylátů spolu s acetazolamidem je doporučena opatrnost, jelikož existuje zvýšené riziko
metabolické acidózy.

Levothyroxin
Salicyláty, zejména v dávkách vyšších než 2,0 g/den, mohou inhibovat vazbu tyreoidálních hormonů
na transportní proteiny, což může vést k počátečnímu přechodnému zvýšení volných tyreoidálních
hormonů, které je následováno celkovým snížením hladin tyreoidálních hormonů. Hladiny
tyreoidálních hormonů musí být sledovány (viz bod 4.4).

Vakcína proti varicelle
Je doporučeno, aby pacienti neužívali salicyláty v intervalu 6 týdnů po očkování proti varicelle.
Objevily se případy Reyova syndromu po užití salicylátů v průběhu onemocnění neštovicemi.

Nikorandil
U pacientů současně užívajících nikorandil a NSAID včetně kyseliny acetylsalicylové a lysin-
acetylsalicylátu, existuje zvýšené riziko závažných komplikací, jako je gastrointestinální ulcerace,
perforace a hemoragie (viz bod 4.4).

Tenofovir
Současné podávání tenofovir-disoproxil-fumarátu a NSAID může zvýšit riziko selhání ledvin.

Metamizol
Účinek kyseliny acetylsalicylové na agregaci trombocytů může být při současném podávání
s metamizolem snížen. U pacientů užívajících nízké kardioprotektivní dávky kyseliny acetylsalicylové
je proto zapotřebí tuto kombinaci podávat s opatrností.

Paracetamol

Induktory jaterních enzymů
Léky indukující enzymy, jako jsou určitá antiepileptika (fenytoin, fenobarbital, karbamazepin,
glutethimid), snížily ve farmakokinetických studiích plazmatickou AUC paracetamolu na přibližně
60 %. Jiné látky indukující enzymy (např. rifampicin, barbituráty, třezalka tečkovaná) také mohly mít
za následek sníženou koncentraci paracetamolu. Kromě toho je u pacientů, kteří dostávají léky
indukující enzymy, během léčby maximální doporučenou dávkou paracetamolu pravděpodobně vyšší
riziko poškození jater.

Riziko toxicity paracetamolu může být zvýšeno u pacientů užívajících jiné potenciálně hepatotoxické
léky nebo léky, které indukují jaterní mikrosomální enzymy, jako např. některá antiepileptika (např.
fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, topiramát), rifampicin a alkohol. Indukce metabolismu má za
následek zvýšenou produkci hepatotoxického oxidativního metabolitu paracetamolu. Hepatotoxické
účinky se projeví, pokud tento metabolit překročí normální vazebnou kapacitu glutathionu.

Alkohol
Chronický příjem alkoholu způsobuje indukci jaterních enzymů a významně zvyšuje riziko
hepatotoxicity paracetamolu.

Propanthelin
Společné podávání látek, které oddalují vyprázdnění obsahu žaludku, jako je propanthelin, může
zpozdit absorpci paracetamolu a jeho nástup účinku.

Prokinetika (metoklopramid, domperidon)
Jestliže je tento přípravek užíván současně s prokinetiky, jako je metoklopramid nebo domperidon,
může se zrychlit absorpce paracetamolu a nástup jeho účinku.

Chloramfenikol
Současné podávání paracetamolu a chloramfenikolu může značně zpomalit eliminaci chloramfenikolu,
což zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Doporučuje se monitorování hladin chloramfenikolu v plazmě
v případě kombinace paracetamolu s injekční léčbou chloramfenikolem.

Zidovudin
Současně podávaný paracetamol se zidovudinem zvyšují tendenci k neutropenii. Tento léčivý
přípravek může být užíván současně se zidovudinem pouze na doporučení lékaře.

Isoniazid
Některá hlášení naznačují, že isoniazid může zvyšovat možnou hepatotoxicitu paracetamolu. V
případě současného podávání má být věnována zvýšená pozornost klinickým a laboratorním známkám
hepatotoxicity.

Lamotrigin
Při současném podávání paracetamolu a lamotriginu byla hlášena snížená účinnost lamotriginu při
zvýšení jeho jaterní clearance.

Probenecid
Probenecid inhibuje vazbu paracetamolu na glukuronovou kyselinu, což vede ke snížení clearance
paracetamolu přibližně dvojnásobně a ke zvýšení toxicity. U pacientů souběžně užívajících probenecid
má být snížena dávka paracetamolu.

Chelatační pryskyřice (kolestyramin)
Chelatační pryskyřice může snížit intestinální absorpci paracetamolu a může snížit jeho účinnost,
pokud se užívá současně. Obecně platí, že mezi podáním pryskyřice a paracetamolu, pokud je to
možné, musí být interval delší než 2 hodiny.

Antikoagulancia (warfarin a jiní antagonisté vitaminu K)
Antikoagulační účinek warfarinu a jiných antagonistů vitaminu K může být zvýšen při dlouhodobém
pravidelném užívání paracetamolu se zvýšeným rizikem krvácení. Občasné dávky nemají signifikantní
účinek. Pacienti užívající paracetamol a antagonisty vitaminu K mají být monitorováni, zda mají
adekvátní koagulaci a nemají krvácivé komplikace.

Vliv paracetamolu na vyšetření
Příjem paracetamolu může ovlivnit výsledky stanovení hladiny kyseliny močové přes kyselinu
fosfowolframovou, jakož i stanovení glykémie přes glukózooxidázu-peroxidázu.

Flukloxacilin
Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože
současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou mezerou, zejména u
pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

Kofein

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem v metabolismu kofeinu u lidí. Proto jsou
možné potenciální interakce kofeinu s aktivními látkami, které jsou substráty, inhibitory nebo
induktory CYP1A2.

Chinolonová antibiotika (např. ciprofloxacin, norfloxacin)
Současné podávání inhibitorů gyrázy chinolonového typu může prodloužit eliminační poločas kofeinu
a jeho metabolitu paraxanthinu:

- Metabolismus kofeinu je ciprofloxacinem inhibován. Výsledkem je až dvojnásobné zvýšení
koncentrace v plazmě.

- Studie s perfloxacinem ukázaly, že jeho hlavní metabolit norfloxacin může 2násobně snižovat
clearance kofeinu.

Fenylpropanolamin
Fenylpropanolamin zvyšuje plazmatickou koncentraci kofeinu 4násobně v porovnání s monoterapií.
Mohou se vyskytnout aditivní nežádoucí účinky na CNS. Při kombinování kofeinu (odpovídající
přibližně 1 g kofeinu za den) a fenylpropanolaminu (150 mg) byl pozorován 1 případ manické
psychόzy. Dále bylo hlášeno, že kombinace dává vzniknout vyššímu nárůstu krevního tlaku než
jednotlivé látky samostatně.

Fluvoxamin
Fluvoxamin je potentní in vitro inhibitor CYP 1A2. Experimentální studie u zdravých dobrovolníků
ukázaly, že fluvoxamin snižuje clearance kofeinu ze 107 ml/min na 21 ml/min. To může vést k
intoxikaci kofeinem, pokud jsou fluvoxamin a kofein podávány současně.

Karbamazepin
Karbamazepin indukuje metabolismus kofeinu u dětí.

Klozapin
Plazmatická koncentrace klozapinu je ovlivněna příjmem kofeinu. Snižuje se přibližně o 50 %, pokud
pacienti po dobu 5 dní nepřijímají kofein. Pokud se pacienti vrátí k normální spotřebě kofeinu, tak
koncentrace vzrůstá k počátečním hodnotám. Mechanismus je pravděpodobně dán tím, že kofein
inhibuje metabolismus klozapinu přes CYP 1A2.

Lithium
Kofein zvyšuje clearance lithia. V pacientské studii byl pozorován opak, když snížená spotřeba
kofeinu měla za následek přibližně 20% nárůst lithia v plazmě.

Theofylin
Kofein snižuje eliminaci theofylinu, a tak může zesílit jeho farmakodynamický a toxický účinek.

Cimetidin, perorální kontraceptiva, disulfiram
Cimetidin, perorální kontraceptiva a disulfiram snižují degradaci kofeinu v játrech.

Léky se sedativním účinkem
Kofein antagonizuje sedativní účinek různých látek, jako jsou barbituráty, antihistaminika atd.

Sympatomimetika, thyroxin
Kofein zesiluje synergisticky účinky látek, které vedou k tachykardii, např. sympatomimetika,
thyroxin atd.

Barbituráty a kouření
Barbituráty a kouření zrychlují degradaci kofeinu.

Látky na bázi efedrinu
Kofein zvyšuje návykový potenciál látek na bázi efedrinu.

Kofein, paracetamol, kyselina acetylsalicylová a možnost vzniku závislosti
Neexistuje žádný důkaz, že kofein zvyšuje možný návykový potenciál současně podávaných
analgetik, jako je kyselina acetylsalicylová nebo paracetamol. Ačkoliv je možné na základě teoretické
úvahy takovou možnost předpokládat, není jakýkoli důkaz o možném zneužití kofeinu v kombinaci s
kyselinou acetylsalicylovou nebo paracetamolem.