KETOCONAZOLE HRA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ketoconazole HRA 200 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ketoconazolum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 19 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

Téměř bílá až světle krémová kulatá bikonvexní tableta o průměru 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ketoconazole HRA je indikován k léčbě endogenního Cushingova syndromu u dospělých a dospívajících ve
věku od 12 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahájení a průběh léčby má být pod dohledem lékaře se zkušenostmi v oboru endokrinologie nebo interní
medicíny dostatečně vybaveného pro monitorování biochemické odpovědi, protože dávku je nutno upravit
podle léčebných potřeb pacienta na základě normalizace hladiny kortizolu.

Dávkování

Zahájení léčby
Doporučená počáteční dávka u dospělých a dospívajících je 400–600 mg/den užívaná perorálně a rozdělená
do dvou až tří dávek. Tato dávka může být rychle zvýšena až na 800–1 200 mg denně rozdělená do dvou až tří
dávek.

Po zahájení léčby má být vždy po několika dnech/týdnech kontrolována hladina volného kortizolu v moči za
24 hodin.

Úprava dávky
Denní dávka ketokonazolu se má pravidelně individuálně upravovat s cílem normalizovat hladiny volného
kortizolu v moči a/nebo hladiny kortizolu v plasmě.
- Zvýšení denní dávky o 200 mg každých 7 až 28 dní může být zváženo v případě, že hladiny volného
kortizolu v moči a/nebo hladiny kortizolu v plasmě překračují normální hodnoty, dokud
je dávka pacientem tolerována;
Pro obnovu normální hladiny kortizolu může být třeba udržovací dávka v rozmezí od 400 mg do
maximální dávky 1 200 mg denně užívaná perorálně ve 2-3 rozdělených denních dávkách. Ve většině
publikací se uvádí udržovací dávka v rozmezí 600 mg až 800 mg denně;
- Jakmile je stanovena účinná dávka ketokonazolu, pak sledování hladiny volného kortizolu v moči
a/nebo hladiny kortizolu v plasmě stačí provádět jednou za 3 až 6 měsíců - V případě adrenální insuficience a v závislosti na závažnosti stavu může být nutné dávku ketokonazolu
snížit alespoň o 200 mg denně nebo léčbu dočasně přerušit, případně přidat léčbu kortikosteroidy až
do upravení stavu. Pak lze podávání ketokonazolu obnovit v nižší dávce - Léčbu ketokonazolem lze přerušit náhle bez nutnosti postupného snižování dávky, pokud to vyžaduje
změna léčebné strategie Sledování funkce jater

Před zahájením léčby je nutné:
- Stanovit hladiny jaterních enzymů bilirubinu.
- Informovat pacienta o riziku hepatotoxicity, včetně nutnosti okamžitě přerušit léčbu a kontaktovat lékaře
v případě, že se nebude cítit dobře, nebo v případě příznaků jako je anorexie, nauzea, zvracení, nadměrná
únava, žloutenka, bolest břicha nebo tmavá moč. Pokud se objeví kterýkoliv z těchto příznaků, je třeba
ihned zastavit léčbu a provést jaterní testy.

Kvůli známé hepatotoxicitě ketokonazolu nesmí být léčba zahájena u pacientů s hladinou jaterních enzymů
zvýšenou o víc než dvojnásobek horní hranice normálu
Během léčby:
- Je třeba pacienta pečlivě sledovat.
- V častých intervalech je třeba provádět měření hladiny jaterních enzymů gamaglutamyltransferázy a alkalické fosfatázy
o Jednou týdně první měsíc po zahájení léčby.
o Pak jednou měsíčně po dobu 6 měsíců.
o Jednou týdně první měsíc po každém zvýšení dávky.

V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o méně než trojnásobek horní hranice normálu, je třeba častější
sledování funkce jater a snížení denní dávky alespoň o 200 mg.

V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o trojnásobek horní hranice normálu nebo více je nutno podávání
ketokonazolu ihned zastavit a tuto léčbu již neobnovovat z důvodu rizika závažné jaterní toxicity. Podávání
ketokonazolu má být neprodleně přerušeno, pokud se objeví klinické příznaky hepatitidy.

V případě dlouhodobé léčby Ačkoliv hepatotoxicita se obvykle vyskytuje na počátku léčby a během prvních šesti měsíců léčby, je třeba
sledovat hladiny jaterních enzymů podle lékařských kritérií i nadále. Jako preventivní opatření se má po
zvýšení dávky po prvních šesti měsících obnovit režim sledování hladin jaterních enzymů jednou týdně po
dobu jednoho měsíce.

Dávkování v případě udržovací léčby
Následnou udržovací dávku lze podávat dvěma způsoby:
- Režim pouhého blokování: udržovací dávku ketokonazolu lze podávat tak, jak je popsáno výše.
- Režim blokování a náhrady: udržovací dávku ketokonazolu je třeba dále zvýšit o 200 mg a přidat
souběžnou léčbu kortikosteroidy
Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Údaje o užívání ketokonazolu u pacientů starších 65 let jsou omezené, ale neexistují důkazy o tom, že by pro
tyto pacienty byla potřeba specifická úprava dávky
Porucha funkce ledvin
Ačkoliv jsou dostupné údaje omezené, farmakokinetika ketokonazolu se u pacientů s poruchou funkce ledvin
v porovnání se zdravými subjekty nijak výrazně neliší, a proto se u těchto pacientů nedoporučuje žádná
specifická úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Ketokonazol je u pacientů s akutní nebo chronickou poruchou funkce jater kontraindikován zahajovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ketoconazole HRA u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Hypersenzitivita na jakékoliv antimykotikum imidazolového typu
- Akutní nebo chronické jaterní onemocnění a/nebo zvýšená hladina jaterních enzymů před zahájením
léčby o více než dvojnásobek horní hranice normálu - Těhotenství - Kojení - Vrozená nebo dokumentovaná získaná prolongace QTc
- Souběžná léčba některým z následujících léčivých přípravků, kdy by případná interakce mohla vést k
potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům o Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 lovastatino Eplerenon z důvodu zvýšeného rizika hyperkalemie a hypotenze;
o Látky, jejichž plasmatické koncentrace se mohou zvýšit a které mají potenciál prodloužení QT
intervalu: methadon, disopyramid, chinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir
o Dabigatran z důvodu zvýšeného rizika krvácení;
o Triazolam, perorálně podávaný midazolam a alprazolam z důvodu potenciální prolongované nebo
zvýšené sedace a respirační deprese;
o Námelové alkaloidy methylergometrin vazospastických nežádoucích účinků;
o Lurasidon;
o Quetiapin z důvodu zvýšeného rizika toxicity;
o Telithromycin a clarithromycin u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin z důvodu zvýšeného
rizika hepatotoxicity a prodloužení QT intervalu;
o Felodipin, nisoldipin z důvodu zvýšeného rizika otoků a kongestivního srdečního selhání;
o Kolchicin u pacientů s poruchou funkce ledvin z důvodu zvýšeného rizika závažných nežádoucích
účinků;
o Irinotekan z důvodu změny metabolismu tohoto léčivého přípravku;
o Everolimus, sirolimus koncentrací těchto léčivých přípravků;
o Vardenafil u mužů starších 75 let z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků;
o Paritaprevir/ombitasvir o Fesoterodin a solifenacin u pacientů s poruchou funkce ledvin;
o Tolvaptan užívaný v případě specifické poruchy, která se nazývá „syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu“.

Výše uvedený přehled nezahrnuje všechny látky, které mohou vstupovat do interakcí s ketokonazolem a vést
k potenciálně život ohrožujícím reakcím.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledování funkce jater

U všech pacientů užívajících ketokonazol se mají pravidelně sledovat hladiny jaterních enzymů. Pečlivé
sledování pacientů je nutné kvůli riziku závažné jaterní toxicity

Sledování funkce nadledvin

Funkci nadledvin je třeba sledovat pravidelně, protože adrenální insuficience může nastat v průběhu léčby při
relativním nedostatku kortizolu v důsledku zvýšené potřeby glukokortikoidů operace nebo infekceblokovánínáhradyv moči, a to hned během prvního týdne po zahájení léčby ketokonazolem a pak nadále v pravidelných
intervalech. Jakmile se hladiny volného kortizolu v moči/kortizolu v séru nebo plasmě normalizují nebo se
přiblíží cílové hodnotě a stanoví se účinná dávka ketokonazolu, stačí pak kontrolu provádět jednou za 3-měsíců
Všichni pacienti mají být sledováni a informováni o známkách a příznacích spojených s nízkou hladinou
kortizolu hyponatremie, hyperkalemie a/nebo hypoglykemie
Pokud klinické příznaky naznačují možnou adrenální insuficienci, je třeba změřit hladinu kortizolu a dočasně
přerušit podávání ketokonazolu nebo snížit dávkování a v případě potřeby zahájit substituci kortikosteroidy.
Pak je možno podávání ketokonazolu obnovit v nižší dávce
Režim blokování a náhrady

Pacienti léčení v režimu blokování a náhrady mají být poučeni o nutnosti úpravy dávky glukokortikoidové
náhradní léčby v případě stresu pohotovost a záchrannou sadu pro podání glukokortikoidů.

Sledování QTc intervalu

Doporučuje se sledovat vliv léčby na QTc interval. EKG vyšetření má být provedeno:

- Před zahájením léčby ketokonazolem
- Během prvního týdne po zahájení léčby
- A dále podle klinických indikací.

V případě současného podání léčivého přípravku se známými účinky na prodloužení QTc intervalu 4.5
Antikoncepce

Ženám musí být podány podrobné informace o prevenci těhotenství. Minimálním požadavkem pro ženy ve
fertilním věku je používání účinného způsobu antikoncepce
Snížená acidita žaludku

V případě snížené acidity žaludku se snižuje vstřebávání. Minimálně 2 hodiny po podání ketokonazolu se
nesmí užít žádné léčivé přípravky neutralizující žaludeční kyseliny absencí kyseliny chlorovodíkové v žaludeční šťávě, jako v případě některých pacientů s AIDS a pacientů
užívajících přípravky potlačující sekreci žaludečních kyselin pumpyPokud se k souběžně užívanému léčivému přípravku přidají nebo se odeberou supresory sekrece žaludečních
kyselin, je třeba upravit dávku ketokonazolu podle hladiny kortizolu.

Potenciální interakce s jinými léčivými přípravky

Ketokonazol se vyznačuje vysokým potenciálem klinicky významných interakcí s jinými léčivými přípravky.
Ketokonazol je především metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Současné podání silných enzymových
induktorů CYP3A4 může snížit biologickou dostupnost ketokonazolu. Při zahájení léčby ketokonazolem má
být provedena kontrola souběžné léčby, neboť ketokonazol je známý silný inhibitor CYP3A4. Je třeba si
prostudovat souhrny údajů o přípravku všech souběžně podávaných léčivých přípravků, zejména body, ve
kterých se hovoří o podávání společně se silnými inhibitory CYP3A4.
Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4: inhibice CYP3A4 ketokonazolem může zvýšit účinky řady léčivých
přípravků, které jsou metabolizovány tímto enzymovým systémem Ketokonazol je také silný inhibitor P-gp: inhibice P-gp ketokonazol může zvýšit účinky léčivých přípravků,
které jsou substráty P-gp Substráty metabolizované CYP3A4 a P-gp, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, mohou být
kontraindikovány nebo nedoporučeny v závislosti na pozorovaném nebo očekávaném účinku společně
s ketokonazolem terapeutických rozmezí léků. Některé kombinace mohou vést ke zvýšenému riziku komorové tachyarytmie,
včetně výskytu torsade de pointes, což je potenciálně fatální arytmie současné podání s jinými léčivy, bod 4.5
Podávání společně s hepatotoxickými léčivými přípravky
Společné podávání ketokonazolu s jinými léčivými přípravky se známým potenciálně hepatotoxickým
účinkem jater.

Podávání společně s pasireotidem

Souběžné užívání ketokonazolu a pasireotidu se nedoporučuje, protože tato kombinace může vést k
prodloužení QT intervalu u pacientů se známou poruchou srdečního rytmu
Souběžné zánětlivé/autoimunitní poruchy

Po remisi Cushingova syndromu jsou popsány exacerbace nebo vznik zánětlivých/autoimunitních poruch, a to
i při následné léčbě ketokonazolem. Pacienti s Cushingovým syndromem a souběžnou zánětlivou nebo
autoimunitní poruchou mají být po normalizaci hladiny kortizolu ketokonazolem pod lékařským dohledem.

Alkohol

Pacientům je třeba doporučit, aby se během léčby zdrželi konzumace alkoholických nápojů
Upozornění týkající se pomocných látek

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžná léčba léčivými přípravky, které jsou během léčby ketokonazolem kontraindikovány, což může vést
k potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům:

o Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 z důvodu zvýšeného rizika toxicity kosterního svalstva včetně rhabdomyolýzy
o Eplerenon kvůli zvýšenému riziku hyperkalemie a hypotenze
o Látky, jejichž plasmatické koncentrace se mohou zvýšit a které mají potenciál prodloužení QT intervalu:
methadon, disopyramid, chinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir 1000/100 mg dvakrát denněo Dabigatran kvůli zvýšenému riziku krvácení
o Triazolam, perorálně podávaný midazolam a alprazolam kvůli potenciální prolongované nebo zvýšené
sedaci a respirační depresi
o Námelové alkaloidy účinků
o Lurasidon
o Quetiapin kvůli zvýšenému riziku toxicity
o Telithromycin a clarithromycin u pacientů se závažným postižením funkce ledvin kvůli zvýšenému riziku
hepatotoxicity a prodloužení QT intervalu
o Felodipin, nisoldipin kvůli zvýšenému riziku otoků a kongestivního srdečního selhání
o Kolchicin u pacientů s poruchou funkce ledvin kvůli zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků
o Irinotekan kvůli změně metabolismu tohoto léčivého přípravku
o Everolimus, sirolimus léčivých přípravků
o Vardenafil u mužů starších 75 let kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků
o Paritaprevir/ombitasvir o Fesoterodin a solifenacin u pacientů s poruchou funkce ledvin
o Tolvaptan užívaný v případě specifické poruchy, která se nazývá „syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu“

Výše uvedený přehled nezahrnuje všechny léky, které mohou vstupovat do interakcí s ketokonazolem a vést
k potenciálně život ohrožujícím reakcím.

Léčivé přípravky ovlivňující vstřebávání ketokonazolu

Léčivé přípravky ovlivňující žaludeční aciditu zhoršují vstřebávání ketokonazolu
Účinky jiných léčivých přípravků na metabolismus ketokonazolu

Ketokonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4.
Léčivé přípravky indukující enzymy, jako je rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid, nevirapin, mitotan
a fenytoin, mohou významně snížit biologickou dostupnost ketokonazolu. Proto se užívání ketokonazolu a
silných enzymových induktorů nedoporučuje.
Silné inhibitory CYP3A4 fosamprenavir potencovaný ritonaviremtyto léčivé přípravky při podávání společně s ketokonazolem podávat opatrně a pacienty je třeba pečlivě
sledovat z hlediska známek a příznaků adrenální insuficience. Dávka ketokonazolu
má být odpovídajícím způsobem upravena.

Účinky ketokonazolu na metabolismus jiných léčivých přípravků

- Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4 a může proto inhibovat metabolismus léčivých přípravků, které
jsou metabolizovány tímto enzymem. To může vést ke zvýšení nebo prodloužení jejich účinku, včetně
nežádoucích účinků.
- Údaje in vitro naznačují, že ketokonazol je inhibitorem CYP1A2 a významně neinhibuje cytochromy CYP
2A6 a 2E1. V klinicky významných koncentracích nelze vyloučit inhibici CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 a 2Dzpůsobenou ketokonazolem.
- Ketokonazol může inhibovat transport léčivých přípravků pomocí P-gp, což může zvyšovat plasmatické
koncentrace těchto léčivých přípravků.
- Ketokonazol potlačuje BCRP ukazují, že nelze vyloučit riziko interakce se substráty BCRP na systémové úrovni u velmi vysokých dávek
ketokonazolu. Avšak ketokonazol může při klinicky významných koncentracích působit jako inhibitor
BCRP ve střevech. Vzhledem k rychlé absorpci ketokonazolu stačí podání substrátů BCRP odložit o hodiny po podání ketokonazolu.

Tabulka 1 Interakce a doporučení pro současné podání s jinými léčivými přípravky.

Tabulka níže uvádí interakce mezi ketokonazolem a jinými léčivými přípravky šipkou nahoru „↑“, snížení šipkou dolů „↓“, a vodorovná šipka „↔“ označuje, že nedochází k žádné změněNíže uvedené stupně interakce nejsou absolutní hodnoty a mohou záviset na podané dávce ketokonazolu, tj.
řada uváděných účinků je výsledkem dávky 200 mg ketokonazolu a v případě vyšší dávky nebo kratšího
intervalu mezi dávkami může být očekávána silnější interakce. Následující přehled není úplným přehledem
interakcí ketokonazolu s jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Analgetické opioidy
Methadon

Potenciál ↑ plasmatických koncentrací
methadonu
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku závažných kardiovaskulárních
příhod včetně prodloužení QT
intervalu a torsade de pointes, nebo
respirační deprese či deprese CNS
Buprenorfin podávaný
intravenózně nebo
sublinguálně
Buprenorfin:
AUC: ↑ 1,5krát
Cmax: ↑1,7krát
Pečlivé sledování.
Úprava dávky buprenorfinu podle
potřeby.
Alfentanil, fentanyl

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
alfentanilu a fentanylu
Doporučuje se pečlivé sledování
výskytu nežádoucích účinků
nutné snížení dávky alfentanilu a
fentanylu.
Oxykodon

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace oxykodonu

Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
oxykodonu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Antiarytmika
Disopyramid
Chinidin

Dronedaron


Potenciál ↑plasmatické koncentrace
disopyramidu a chinidinu

Opakované dávky 200 mg ketokonazolu
denně vedly k 17násobnému zvýšení
účinků dronedaronu
Kontraindikováno kvůli riziku
závažných kardiovaskulárních příhod
včetně prodloužení QT intervalu bod 4.3Digoxin

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
digoxinu
Doporučuje se pečlivé sledování
hladin digoxinu.
Antikoagulační
přípravky a
antiagregancia

Dabigatran Dabigatran
AUC: ↑ 2,6krát
Cmax: ↑2,5krát
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku krvácení Rivaroxaban

Rivaroxaban:
AUC: ↑ 2,6krát
Cmax: ↑1,7krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku krvácení.
Apixaban Apixaban
AUC: ↑ 2krát
Cmax: ↑ 1,6krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku krvácení.
Cilostazol

Cilostazol:
AUC: ↑ 2,2krát

Celková farmakologická aktivita
cilostazolu se při současném podání s
ketokonazolem zvyšuje o 35 %.
Pečlivé sledování
V kombinaci s ketokonazolem se
doporučuje dávka 50 mg cilostazolu
dvakrát denně.
Warfarin a jiná
kumarinová léčiva
Potenciál ↑plasmatické koncentrace
warfarinu
Pečlivé sledování
Doporučuje se sledovat INR
Edoxaban AUC: ↑ 1,8krát
Cmax: ↑ 1,8krát
Je třeba snížit dávku edoxabanu,
pokud je podáván souběžně,
prostudujte si souhrn údajů o
přípravku pro edoxaban.
Antikonvulziva
Karbamazepin
Fenytoin

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
karbamazepinu a fenytoinu

Předpokládá se potenciální ↓ plasmatické
koncentrace ketokonazolu.
Nedoporučuje se.
přípravků na metabolismus přípravku
Ketoconazole HRA”Antidiabetika
Repaglinid

Repaglinid:
AUC: ↑ 1,2krát
Cmax: ↑ 1,2krát
Pečlivé sledování.
Může být potřeba úprava dávky
repaglinidu.
Saxagliptin Saxagliptin:
AUC: ↑2,5krát
Cmax: ↑ 1,6krát
Souvisí se snížením odpovídajících
hodnot aktivního metabolitu
Pečlivé sledování.
Může být potřeba úprava dávky
saxagliptinu.

Tolbutamid Tolbutamid:
AUC: ↑ 1,7krát
Pečlivé sledování.
Může být potřeba úprava dávky
tolbutamidu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Antiinfektiva
Rifabutin
Rifampicin
Isoniazid
Potenciál ↑ plasmatické koncentrace
rifabutinu.
Předpokládá se potenciální ↓ plasmatické
koncentrace ketokonazolu.
Nedoporučuje se. jiných léčivých přípravků na
metabolismus přípravku Ketoconazole
HRA”Telithromycin
Clarithromycin


Telithromycin:
AUC: ↑ 2krát
Cmax: ↑ 1,5krát
Potenciál ↑plasmatické koncentrace
clarithromycinu

Nedoporučuje se.
Kontraindikováno u pacientů se
závažnou poruchou funkce ledvin
kvůli riziku prodloužení QT intervalu
a závažných nežádoucích účinků na
játra Isavukonazol AUC: ↑ 5krát
Cmax: ↑ 1,1krát
Nedoporučuje se z důvodu zvýšeného
rizika nežádoucích účinků
isavukonazolu, prostudujte si souhrn
údajů o přípravku pro isavukonazol.
Praziquantel

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace praziquantelu
Pečlivé sledování.
Úprava dávky praziquantelu
může být nutná.
Antimigrenózní léčiva
Námelové alkaloidy
jako je
dihydroergotamin,
ergometrin ergotamin,
methylergometrin
Potenciál ↑plasmatických koncentrací
námelových alkaloidů
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku ergotismu a dalších závažných
vazospastických nežádoucích účinků
Eletriptan

Eletriptan:
AUC: ↑ 5,9krát
Cmax: ↑ 2,7krát
Nedoporučuje se.

Antineoplastika
Irinotekan

Irinotekan:
AUC: ↑ 2,1krát
Kontraindikováno kvůli změně
metabolismu tohoto léčivého
přípravku Sunitinib
Dasatinib
Lapatinib
Nilotinib
Erlotinib
Dabrafenib
Kabozantinib

Sunitinib
AUC: ↑ 1,5krát
Cmax: ↑ 1,5krát
Lapatinib:
AUC: ↑ 3,6krát
Nilotinib:
AUC: ↑ 3krát
Erlotinib:
AUC: ↑ 1,9krát
Cmax: ↑1,7krát
Dasatinib
Bylo pozorováno↑plasmatické
koncentrace
dasatinibu
Dabrafenib
AUC: ↑ 1,7krát
Cmax: ↑ 1,3krát
Kabozantinib
AUC: ↑ 1,4krát
Cmax: ↔
Nedoporučuje se kvůli zesílení účinku
těchto léků a prodloužení QT
intervalu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Ibrutinib Ibrutinib:
AUC: ↑ 24krát
Cmax: ↑ 29krát
Nedoporučuje se, protože může
zvyšovat toxicitu spojenou
s ibrutinibem
Krizotinib Krizotinib
AUC: ↑ 3,2krát
Cmax: ↑ 1,4krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu a
závažným nežádoucím účinkům na
játra.

Monitorování prodloužení QT
intervalu, pokud je podáván souběžně.
Bortezomib
Busulfan
Docetaxel
Imatinib
Kabazitaxel
Bortezomib:
AUC: ↑ 1,4krát
Imatinib:
AUC: ↑ 1,4krát
Cmax: ↑ 1,3krát
Bylo pozorováno↑plasmatické
koncentrace
docetaxelu
Potenciál ↑plasmatické koncentrace
busulfanu
Kabazitaxel
AUC: ↑ 1,3krát
Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
každého z těchto přípravků.

Paklitaxel

Paklitaxel:
Nebyly pozorovány žádné změny
plasmatické koncentrace koncentrátu
paklitaxelu. Studie s nanočásticemi
vázanými na bílkoviny nebyly provedeny.
Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
paklitaxelu.

Vinkristin, vinblastin
Potenciál ↑plasmatických koncentrací
vinka-alkaloidů.
Pečlivé sledování, mohou způsobit
časnější nástup nebo zvýšenou
závažnost nežádoucích účinků.
Antipsychotika,
anxiolytika a hypnotika

Triazolam
Alprazolam
Midazolam perorálně
AUC: bylo pozorováno ↑
Cmax: bylo pozorováno ↑
Kontraindikováno kvůli riziku
prodloužení nebo zvýšení sedace a
respirační deprese Lurasidon

Lurasidon:
AUC: ↑ 9krát
Cmax: ↑ 6krát
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku nežádoucích účinků bod 4.3Pimozid

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
pimozidu.
Kontraindikováno kvůli riziku
závažných kardiovaskulárních příhod
včetně prodloužení QT intervalu bod 4.3Sertindol

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
sertindolu.
Kontraindikováno kvůli riziku
prodloužení QT intervalu bod 4.3Quetiapin

Quetiapin:
AUC: ↑ 6,2krát
Cmax: ↑ 3,4krát
Kontraindikováno, protože může
zvýšit toxicitu související
s quetiapinem Haloperidol Potenciál ↑plasmatické koncentrace
haloperidolu.

Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodlouření QT intervalu
a extrapyramidovým příznakům.
Může být nutné snížení dávky
haloperidolu.
Reboxetin

Reboxetin:
AUC: ↑ 1,5krát pro oba enanciomery
Nedoporučuje se kvůli úzkému
terapeutickému rozmezí reboxetinu.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Midazolam i.v.

Midazolam:
AUC: ↑ 1,6krát

Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
intravenózně podávaného
midazolamu.
Buspiron

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
buspironu.
Pečlivé sledování.
Může být potřeba úprava dávky
buspironu.
Aripiprazol Aripiprazol
AUC: ↑ 1,6krát
Cmax: ↑ 1,4krát
Pečlivé sledování.
Dávkování aripiprazolu má být
sníženo asi na polovinu předepsané
dávky.
Risperidon

Potenciál ↑AUC risperidonu:

Pečlivé sledování. Může být nutná
úprava dávky risperidonu.
Antivirotika
Sachinavir
1000/100 mg BID
Sachinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ketokonazol
AUC: ↑ 2,7krát
Cmax:↑ 1,5krát
Kontraindikováno kvůli riziku
prodloužení QT intervalu bod 4.3Paritaprevir/ombitasvir
Paritaprevir:
AUC: ↑ 2,2krát
Cmax: ↑ 1,7krát

Ombitasvir:
AUC: ↑ 1,3krát
Cmax: ↔

Ketokonazol:
AUC: ↑ 2,1krát
Cmax: ↑ 1,1krát
t1/2: ↑ 4krát

Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku nežádoucích účinků bod 4.3Nevirapin

Ketokonazol:
AUC: ↓0,28krát
Cmax: ↓0,56krát
Nevirapin: plasmatické koncentrace:
↑1,15-1,28krát ve srovnání s historickými
kontrolními hodnotami

Nedoporučuje se.
Maravirok

Maravirok:
AUC: ↑ 5krát
Cmax: ↑ 3,4krát
Pečlivé sledování. Dávka maraviroku
má být snížena na 150 mg dvakrát
denně.
Indinavir

Indinavir AUC= 0,8krát
Cmin: ↑ 1,3krát
800 mg TIDPečlivé sledování. Je třeba zvážit
snížení dávky indinaviru na 600 mg
po 8 hodinách.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Ritonavir
Ketokonazol:
AUC: ↑3,4krát
Cmax: ↑ 1,6krát

Má být zváženo snížení dávky
ketokonazolu při souběžném podání s
ritonavirem dávkovaným jako
antiretrovirotikum nebo jako
přípravek k optimalizaci
farmakokinetiky. jiných léčivých přípravků na
metabolismus přípravku Ketoconazole
HRA”Beta blokátory
Nadolol

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace nadololu
Pečlivé sledování. Může být potřeba
úprava dávky nadololu.
Blokátory kalciového
kanálu

Felodipin
Nisoldipin

AUC: Bylo pozorováno↑
Cmax: Bylo pozorováno↑

Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku otoků a kongestivního
srdečního selhání Jiné dihydropyridiny
Verapamil
Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto
léčiv
Pečlivé sledování. Může být nutná
úprava dávky dihydropyridinů a
verapamilu.
Kardiovaskulární
léčiva, různá

Ranolazin

Ranolazin:
AUC: ↑ 3,0 až 3,9krát
Kontraindikováno kvůli potenciálu
závažných kardiovaskulárních příhod
včetně prodloužení QT intervalu bod 4.3Bosentan

Bosentan:
AUC: ↑ 2krát
Cmax: ↑ 2krát
Nedoporučuje se kvůli potenciálu
jaterní toxicity Aliskiren

Aliskiren:
AUC: ↑ 1,8krát

Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
aliskirenu.
Diuretika
Eplerenon

Eplerenon:
AUC: ↑ 5,5krát
Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku hyperkalemie a hypotenze bod 4.3Gastrointestinální léky
Aprepitant

Aprepitant:
AUC: ↑ 5krát
Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
aprepitantu.
Domperidon

Domperidon:
AUC: ↑ 3krát
Cmax: ↑ 3krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu.
Naloxegol Naloxegol
AUC ↑ 12,9krát
Cmax ↑ 9,6krát
Nedoporučuje se
Imunosupresiva
Everolimus
Sirolimus
Everolimus:
AUC: ↑ 15,3krát
Cmax: ↑ 4,1krát
Sirolimus AUC: ↑ 10,9krát
Cmax: ↑ 4,4krát
Kontraindikováno kvůli velkému
zvýšení koncentrací těchto léčiv bod 4.3Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Temsirolimus


Takrolimus
Cyklosporin
Budesonid
Cyklesonid
Temsirolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Aktivní metabolit cyklesonidu:
AUC: ↑ 3,5krát

Ostatní léčiva
Bylo pozorováno↑plasmatické
koncentrace
těchto léků
Nedoporučuje se, pokud není nutné.
Může být nutné pečlivé sledování a
úprava dávek těchto léků.
Dexamethazon,
flutikason,
methylprednisolon
Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto
léčiv

Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
těchto léků.
Léky snižující hladinu
lipidů

Lovastatin, simvastatin,
atorvastatin*

Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto
léčiv

Kontraindikováno kvůli zvýšenému
riziku toxicity kosterního svalstva
včetně rhabdomyolýzy Léky k léčbě
respiračních
onemocnění

Salmeterol Salmeterol
AUC: ↑ 15krát
Cmax: ↑ 1,4krát
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu.
Urologické léky
Fesoterodin
Tolterodin
Solifenacin

Aktivní metabolit fesoterodinu:
AUC: ↑ 2,3krát
Cmax: ↑ 2krát

Solifenacin:
AUC: ↑ 3krát

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace tolterodinu
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu.
Fesoterodin a solifenacin jsou
kontraindikovány u pacientů s
poruchou funkce ledvin Inhibitory
fosfodiesterázy
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Tadalafil:
AUC: ↑ 4krát
Cmax: ↑ 1,2krát

Vardenafil:
AUC: ↑ 10krát
Cmax: ↑ 4krát

Potenciál ↑plasmatické koncentrace
sildenafilu
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku nežádoucích účinků.

Vardenafil je kontraindikován u mužů
nad 75 let věku Ostatní léky
Tolvaptan

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace tolvaptanu
Kontraindikováno kvůli zvyšování
plasmatických koncentrací bod 4.3Mizolastin
Halofantrin
Potenciál ↑plasmatické koncentrace těchto
léčiv
Kontraindikováno kvůli potenciálu
závažných kardiovaskulárních příhod
včetně prodloužení QT intervalu bod 4.3Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Očekávaný účinek na hladinu léků Doporučení pro současné podávání
Kolchicin

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace kolchicinu

Nedoporučuje se kvůli potenciálnímu
zvýšení toxicity související s
kolchicinem.
Kontraindikováno u pacientů s
poruchou funkce ledvin Cinakalcet

Cinakalcet
AUC: ↑ 2krát
Cmax: ↑ 2krát
Pečlivé sledování.
Může být nutná úprava dávky
cinakalcetu.
Ebastin

Bylo pozorováno ↑plasmatické
koncentrace ebastinu
Nedoporučuje se kvůli zvýšenému
riziku prodloužení QT intervalu.

* Rosuvastatin není substrát CYP 3A4. Ketokonazol nezpůsobuje žádnou změnu farmakokinetiky rosuvastatinu, proto
není příliš pravděpodobné, že by souběžné podávání ketokonazolu a rosuvastatinu zvyšovalo riziko toxicity rosuvastatinu.
Ostatní statiny, které nejsou substráty CYP3A4
Jiné interakce

Při požívání alkoholu během léčby ketokonazolem byly hlášeny výjimečné případy reakcí podobných jako při
podání disulfiramu charakterizované zrudnutím, vyrážkou, periferními otoky, nauzeou a bolestí hlavy.
Všechny příznaky během několika hodin odezněly.

Souběžné podávání ketokonazolu a pasireotidu se nedoporučuje, protože tato kombinace může vést k
prodloužení QT intervalu u pacientů se známou poruchou srdečního rytmu.

Neexistují doklady o existenci interakcí mezi ketokonazolem a jinými inhibitory steroidogeneze metyrapon

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání ketokonazolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu teratogenní. Ketokonazol je proto během těhotenství kontraindikován a nemají ho užívat ani ženy ve fertilním
věku nepoužívající účinnou antikoncepční metodu
Kojení

Protože ketokonazol se vylučuje do mateřského mléka, matky, které jsou přípravkem Ketoconazole HRA
léčeny, po dobu léčby nesmějí kojit
Fertilita

Studie na zvířatech ukazují účinky na samčí i samičí reprodukční parametry

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ketokonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba varovat před možností
závratí a somnolence těchto příznaků objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky zahrnují adrenální insuficienci, nauzeu, zvracení, bolest břicha, průjem, pruritus,
vyrážku a zvýšení hladiny jaterních enzymů.
Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou hepatotoxicita, primárně se projevující jako akutní hepatocelulární
toxicita, která však může také vést k cholestatickému poškození nebo ke smíšené toxicitě. Během léčby je
nutno v krátkých intervalech pravidelně sledovat hodnoty AST, ALT, gamaglobulintransferázy, bilirubinu a
alkalické fosfatázy
Tabulka nežádoucích účinků

Bezpečnost ketokonazolu byla vyhodnocena na základě údajů publikovaných v literatuře pro použití
ketokonazolu v rámci antimykotické léčby.

Nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce 2 jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. Frekvence výskytu
je definována podle následujících zvyklostí: velmi časté nelze určit.
V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit uváděných v literatuře u dospělých a
dospívajících pacientů

Třída orgánových
systémů
Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a
lymfatického systému
Méně časté Trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Méně časté Alergické stavy včetně anafylaktického
šoku, anafylaktoidní a anafylaktické reakce
a angioedému
Endokrinní poruchy Časté Adrenální insuficience
Poruchy
metabolismu a
výživy
Není známo

Intolerance alkoholu, anorexie, zvýšená
chuť k jídlu
Psychiatrické
poruchy
Není známo Nespavost, nervozita
Poruchy nervového
systému
Méně časté Bolest hlavy, závrať, somnolence
Není známo

Zvýšení intrakraniálního tlaku zduření mezikostního vazivaPoruchy oka Není známo Fotofobie
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Není známo Epistaxe
Gastrointestinální
poruchy
Časté Nauzea, bolest břicha, zvracení, průjem
Není známo Dyspepsie, flatulence, změna barvy jazyka,
sucho v ústech, dysgeuzie
Poruchy jater a
žlučových cest
Velmi časté Abnormální jaterní testy
Vzácné Závažná hepatotoxicita, včetně žloutenky,
hepatitidy, hepatické nekrózy, cirhózy jater,
jaterního selhání včetně případů
vyžadujících transplantaci nebo fatálních
případů.
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Časté Pruritus, vyrážka
Méně časté Urtikarie, alopecie
Není známo Fotosenzitivita, erythema multiforme,
dermatitida, erytém, xeroderma
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Není známo

Myalgie, artralgie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Není známo

Menstruační poruchy, azoospermie,
poruchy erekce, gynekomastie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Méně časté Astenie
Velmi vzácné Pyrexie
Není známo Periferní edém, malátnost, návaly horkosti
Vyšetření Velmi časté Zvýšení hladiny jaterních enzymů
Méně časté Snížení hladiny trombocytů
Není známo Přechodné snížení koncentrace testosteronu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hepatotoxicita
Závažná jaterní toxicita způsobená ketokonazolem je vzácná primárně pozorováno v podobě cholestatického poškození nebo smíšené toxicity. Fatální případy jsou hlášeny
převážně tehdy, když je s léčbou pokračováno bez ohledu na zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Zvýšené
hladiny jaterních enzymů prvních 6 měsíců léčby. Hodnoty jaterních enzymů se vrátily do normálu během 2-12 týdnů po snížení dávky
nebo vysazení ketokonazolu. Hepatotoxicita se nejeví jako závislá na dávce. Všechny faktory potenciálně
související s hepatotoxicitou a abnormální hladiny jaterních enzymů před zahájením léčby ketokonazolem mají
být vzaty v úvahu už při rozhodování o léčbě ketokonazolem. Ketokonazol nemá být podáván pacientům s
hodnotami jaterních enzymů více než dvojnásobně vyššími, než je horní hranice normálu nebo ve spojení s
jinými hepatotoxickými léčivými přípravky. Sledování hladiny jaterních enzymů má být prováděno během
prvního měsíce léčby jednou týdně a pak jednou měsíčně po dobu 6 měsíců. V případě zjištění hladiny jaterních
enzymů zvýšené o méně než trojnásobek horní hranice normálu, je třeba pečlivě sledovat jaterní funkci a denní
dávku snížit nejméně o 200 mg. V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o více než trojnásobek horní
hranice normálu je třeba ketokonazol ihned vysadit a znovu nezavádět kvůli riziku závažné jaterní toxicity.

Adrenální insuficience
Adrenální insuficience může nastat u pacientů léčených ketokonazolem bez substituce kortikosteroidů blokováníblokování a náhradyhladinou kortizolu hyponatremie nebo hypoglykemiehodnocením a sledováním hladiny kortizolu v plasmě, séru nebo slinách. V případě adrenální insuficience má
být léčba přípravkem Ketoconazole HRA dočasně přerušena nebo snížena dávka a v případě potřeby nasazena
léčba kortikosteroidy.

Pediatrická populace

Frekvence hepatotoxicity může být u dospívajících vyšší než u dospělých. V literatuře se uvádí, že z pediatrických pacientů léčených ketokonazolem se u dvou vyskytla závažná hepatotoxicita. Čtrnáctiletá dívka
trpící Cushingovou chorobou a léčená ketokonazolem v dávce 200 mg dvakrát denně přišla za měsíc s příznaky
žloutenky, horečky, anorexie, nauzey a zvracení. Ketokonazol byl vysazen, ale dívčin stav se rychle zhoršoval
a dívka nakonec zemřela. Sedmnáctiletá dívka byla léčena ketokonazolem v dávce 1 200 mg denně z důvodu
karcinomu nadledvin s metastázou v játrech a za 22 dní se změnily hodnoty jejích jaterních testů. Po vysazení
ketokonazolu se jaterní testy během 3 týdnů vrátily do normálu
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V.

4.9 Předávkování

Antidotum ketokonazolu není známé. Maximální dávka použitá k léčbě Cushingova syndromu je 1 600 mg
denně.
V případě náhodného předávkování spočívá léčba v podpůrných opatřeních. Během první hodiny po požití
nadměrné dávky lze provést výplach žaludku. V případě potřeby je možno podat aktivní uhlí.
V případě známek adrenální insuficience je kromě obecných opatření pro eliminaci léčivého přípravku a
snížení jeho vstřebávání nutno podat jednorázovou dávku 100 mg hydrokortisonu společně s infuzí
fyziologického roztoku a glukózy. Pak je nutné pečlivé sledování pacienta: Několik dní je třeba hlídat krevní
tlak a rovnováhu tělesných tekutin a elektrolytů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: KORTIKOSTEROIDY PRO SYSTÉMOVÉ POUŽITÍ, antikortikosteroidy,
ATC kód: H02CA
Mechanismus účinku

Ketokonazol je inhibitor steroidogeneze. Ketokonazol je derivát imidazolu, který je silným inhibitorem
syntézy kortizolu vyplývající z jeho schopnosti inhibovat několika enzymů cytochromu P450 v nadledvinách.
Ketokonazol inhibuje primárně aktivitu 17−α−hydroxylázy, ale také inhibuje kroky 11-hydroxylace a ve
vyšších dávkách aktivitu enzymu štěpícího vedlejší cholesterolový řetězec. Tím je ketokonazol inhibitorem
syntézy kortizolu a aldosteronu. Ketokonazol je rovněž silným inhibitorem syntézy androgenů, protože
potlačuje aktivitu C17-20 lyázy v nadledvinách a také v Leydigových buňkách.
Kromě blokovacího účinku na nadledviny může mít ketokonazol také přímé účinky na kortikotropní nádorové
buňky u pacientů s Cushingovou chorobou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost ketokonazolu při léčbě Cushingova syndromu vzniklého z různých příčin byly popsány
v několika publikovaných zprávách o retrospektivních studiích, grafických přehledech a kazuistikách. Pro
hodnocení účinnosti léčby se používá kontrola hladiny kortizolu v séru, plasmě nebo moči společně s
hodnocením klinických příznaků Cushingova syndromu. Ketokonazolem bylo léčeno v různých režimech a po
různě dlouhou dobu už víc než 800 pacientů. Asi 200 těchto pacientů bylo léčeno déle než 6 měsíců a někteří
byli léčeni i několik let.

Hladina volného kortizolu v moči pacientů s odpovědí na léčbu se v provedených studiích pohyboval od 43 do 80 % podle typu studie a kritérií
definujících odpověď na léčbu. Asi 75 % pacientů dosáhlo při léčbě ketokonazolem snížení koncentrace UFC
o víc než 50 % v porovnání s výchozím stavem.

Kombinovaná léčba
Ketokonazol se používá jak v monoterapii tak v kombinaci s jinými léčivými přípravky, především s
metyraponem, u pacientů se závažnějším stupněm choroby nebo u těch, jejichž odpověď na samotnou léčivou
látku není dostatečná či u pacientů, kteří potřebují snížení dávky alespoň jednoho léčivého přípravku pro
zlepšení snášenlivosti léčby. Ketokonazol se také používá v kombinaci s jiným než farmakologickým
způsobem léčby, jako je operace nebo ozařování hypofýzy. Celkově se ketokonazol jeví jako účinný způsob
normalizace hladiny kortizolu u Cushingova syndromu ze všech příčin, a pokud je dobře snášen, může se
podávat i dlouhodobě.

„Escape“ fenomén
Asi u 10 až 15 % pacientů léčených ketokonazolem je pozorován tzv. "escape“ fenomén který vyvolává
potřebu dlouhodobého klinického a biochemického sledování těchto pacientů. Pokud nastane, může být
potřeba dalšího zvýšení dávky pro udržení normální hladiny kortizolu.

Použití k léčbě Cushingovy choroby
V literatuře jsou k dispozici údaje o 535 pacientech s Cushingovou chorobou léčených ketokonazolem spolu s
13 individuálními kazuistikami. V retrospektivní multicentrické studii provedené v několika centrech ve
Francii bylo v letech 1995-2012 sledováno 200 pacientů s Cushingovou chorobou. Při poslední kontrolní
návštěvě v rámci studie dosáhlo normálního stavu 78 pacientů částečného zlepšení v podobě nejméně 50% snížení UFC
Použití v léčbě ektopického syndromu adrenokortikotropního hormonu Byly zhodnoceny údaje od 91 pacientů s ektopickým syndromem ACTH léčených ketokonazolem spolu s individuálními kazuistikami. V kanadské studii provedené u 12 hodnotitelných pacientů 15400 až 1 200 mg denně k úplnému vyléčení. Ke klinickému zlepšení hypokalemie, metabolické alkalózy,
diabetu mellitu a hypertenze došlo i bez úplné hormonální odpovědi.

Použití v léčbě Cushingova syndromu nezávislého na ACTH
V literatuře jsou k dispozici data od 17 pacientů s nádory nadledvin a 2 pacientů s primární adrenokortikální
hyperplazií lymfatických uzlin pacientů s benigními nebo maligními tumory nebo NAH a 2 pediatrickými případy McCune Albrightova
syndromu. Po zahájení léčby bylo u většiny pacientů zaznamenáno zlepšení klinických příznaků. Avšak u
pacientů s karcinomem kůry nadledvin bylo v některých případech snížení hladiny kortizolu po léčbě
ketokonazolem omezené.

Pediatrická populace

V literatuře jsou k dispozici data od 24 pediatrických pacientů s endogenním Cushingovým syndromem
léčených ketokonazolem, z nichž 16 bylo starších 12 let a 8 mladších 12 let.
Léčba ketokonazolem u pediatrických pacientů umožnila ve většině případů normalizaci hladiny volného
kortizolu v moči a zlepšení klinického stavu, včetně obnovení rychlosti růstu a pohlavních funkcí, normalizace
krevního tlaku, projevů Cushingova syndromu a úbytku tělesné hmotnosti. Dávky používané u dospívajících
pacientů starších 12 let byly podobné dávkám používaným u dospělých pacientů s endogenním Cushingovým
syndromem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ketokonazol je slabě dvojsytná léčivá látka, a proto potřebuje pro rozpuštění a vstřebání do organismu kyselé
prostředí. Průměrné maximální plasmatické koncentrace přibližně 3,5 μg/ml je dosaženo do 1-2 hodin po
perorálním podání jedné 200 mg dávky užívané s jídlem.
Hodnoty Cmax a AUC se zvyšují více než proporcionálně s dávkou. V rovnovážném stavu byly průměrné
maximální koncentrace v rozmezí 1,7 μg/ml-15,6 μg/ml pro celkové denní dávky 200 až 1 200 mg.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je in vitro přibližně 99 %, především na albuminovou frakci. Ketokonazol je
široce distribuován do tkání, do mozkomíšního moku se však dostává pouze jeho zanedbatelný podíl.

Biotransformace

Ketokonazol je extenzivně metabolizován na velký počet neaktivních metabolitů. Studie in vitro ukázaly, že
hlavní enzym, který se podílí na metabolismu ketokonazolu je CYP3A4.
Hlavní identifikované metabolické cesty jsou oxidace a rozklad řetězců imidazolu a piperazinu, oxidační O-
dealkylace a aromatická hydroxylace.
Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4 a P-gp. Nebylo prokázáno, že by ketokonazol indukoval vlastní
metabolismus.

Eliminace

Eliminace z plasmy je bifázická s poločasem 2 hodiny během prvních 10 hodin a poté s poločasem 8 hodin.
Poločas ketokonazolu se zvyšuje s dávkou a délkou léčby. Při dávkách >400 mg/den jsou hlášeny poločasy
eliminace od 3 do 10 hodin. Asi 13 % dávky se vylučuje močí, z toho 2-4 % představuje nezměněný léčivý
přípravek. Hlavní cestou eliminace je vylučování žlučí do trávicího traktu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Na základě omezených údajů jsou farmakokinetické parametry až 10 mg/kg/den, odpovídající přibližně dávkám 200-800 mg, podobné u pediatrické populace i dospělých.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika ketokonazolu nebyla výrazně odlišná u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se
zdravými subjekty.

Starší pacienti
Nebylo provedeno žádné formální vyhodnocení účinků věku na farmakokinetiku ketokonazolu. Nejsou k
dispozici údaje, které by naznačovaly potřebu specifické úpravy dávky pro starší pacienty.

Údaje in vitro naznačují, že ketokonazol je silný inhibitor OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 a OCT2 a
v menším rozsahu také molekul OAT1 a BSEP. Nelze vyloučit inhibici těchto různých transportérů při
klinicky významných dávkách ketokonazolu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologický profil ketokonazolu byl stanoven na základě dlouhodobých studií na potkanech a psech.
U potkanů byla pozorována křehkost kostí a zlomené končetiny, ale u žádných jiných druhů tento následek
pozorován nebyl.
V souladu s farmakologickým účinkem ketokonazolu byly pozorovány účinky na nadledviny a pohlavní žlázy
u potkanů a psů.
Po opakovaném podání ketokonazolu byly u potkanů a psů hlášeny zvýšené hladiny jaterních enzymů a
histologické změny v játrech spočívající v akumulaci lipofuscinu v hepatocytech v souvislosti s dávkou.
Elektrofyziologické studie ukázaly, že ketokonazol inhibuje rychle se aktivující složku usměrňovače aktivity
draslíkového kanálu, prodlužuje potenciální trvání tohoto působení a může prodloužit QT interval. U psů však
nebyly zaznamenány žádné změny na EKG při denních dávkách až 40 mg/kg po dobu 12 měsíců,
Nebyla prokázána genotoxicita ketokonazolu in vitro ani in vivo. Avšak genotoxický potenciál nebyl řádně
stanoven pro navrhované dávkování při léčbě endogenního Cushingova syndromu. Ketokonazol není
karcinogenní.
V reprodukčních studiích ketokonazol zhoršil fertilitu jak samců, tak i samic. Dávky 25 mg/kg u samců
potkanů a psů způsobovaly abnormality spermií a sníženou fertilitu potkanů. Ketokonazol v dávkách do mg/kg neměl vliv na fertilitu samic potkanů, avšak dávky 75 mg/kg a vyšší snižovaly míru březosti u potkanů
a počet implantací. Dávky 80 a 160 mg/kg potlačovaly ovulaci u nedospělých samic potkanů. Ketokonazol v
dávkách 40 mg/kg/den a vyšších prokázal embryotoxicitu a teratogenitu u potkanů a králíků. Pozorované
teratogenní účinky převážně zahrnovaly deformace kostry, včetně rozštěpu patra, brachydaktylie,
ektrodaktylie a syndaktylie. Podávání přípravku mladým potkanům po 30 dní od 21. dne věku zpomalilo nástup
puberty. Nelze proto vyloučit vliv na lidskou reprodukci.
Studie prováděné na březích samicích potkanů a morčat s 3H-ketokonazolem prokázaly, že ketokonazol
prochází placentou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob
Monohydrát laktózy
Povidon
Mikrokrystalická celulóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Alu blistr s 10 tabletami
Balení obsahuje 60 tablet
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/14/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.




















PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU



A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78 avenue du Midi
63800 Courron d‘Auvergne
Francie

nebo

Polfarmex S.A.
ul. Jozefow 99-300 Kutno
Polsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie
zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské lékové agentury
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou
vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik


• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín
splnění
Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti zemích na sběr klinických informací o pacientech s Cushingovým syndromem
vystavených účinkům ketokonazolu registru Cushingova syndromu způsobů užívání léčivého přípravku a dokumentování jeho bezpečnosti hlediska hepatotoxicity, prolongace QTKaždoroční
předkládání




















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ketoconazole HRA 200 mg tablety
ketoconazolum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje ketoconazolum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu.
Další údaje viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO
DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ



10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/14/965/001


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Ketoconazole HRA


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.



18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ketoconazole HRA 200 mg tablety
ketoconazolum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HRA Pharma Rare Diseases


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Ketoconazole HRA 200 mg tablety
ketoconazolum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti.
Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak hlásit nežádoucí
účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoliv další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to
i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako vy.
- Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Ketoconazole HRA a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ketoconazole HRA užívat
3. Jak se přípravek Ketoconazole HRA užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ketoconazole HRA uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Ketoconazole HRA a k čemu se používá


Ketoconazole HRA je lék obsahující léčivou látku ketokonazol s antikortikosteroidním účinkem. Používá se k
léčbě endogenního Cushingova syndromu dospívajících starších 12 let.

Cushingův syndrom je způsoben nadměrnou produkcí hormonu, který se nazývá kortizol a který produkují
nadledviny. Ketoconazole HRA je schopen potlačit aktivitu enzymů odpovědných za syntézu kortizolu, a tím
je schopen snížit nadměrnou produkci kortizolu organismem a následně zlepšit příznaky Cushingova
syndromu.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ketoconazole HRA užívat

Neužívejte přípravek Ketoconazole HRA

- jestliže jste alergickýkteroukoli další složku tohoto přípravku - pokud máte jaterní potíže
- pokud jste žena a jste těhotná
- pokud kojíte
- pokud jste v minulosti měl- pokud užíváte kterýkoliv z následujících léků:
- určité léky na snížení hladiny cholesterolu: simvastatin, atorvastatin, lovastatin
- určité léky k léčbě srdečních potíží: epleronon, dronedaron, disopyramid, felodipin, nisoldipin,
ranolazin
- určité léky používané k léčbě malárie: chinidin, halofantrin
- určité léky používané v případě závažných duševních poruch nebo těžkých depresí: pimozid,
sertindol, lurasidon, quetiapin
- určité protialergické léky: mizolastin
- dabigatran – lék užívaný pro zamezení tvorby krevních sraženin
- určité léky na spaní a proti úzkosti: triazolam, alprazolam, midazolam - určité léky proti záchvatům migrény: dihydroergotamin, ergometrin methylergometrin - určité léky k léčbě rakoviny: irinotekan, everolimus
- sirolimus: používaný k zabránění odmítnutí transplantované ledviny
- tolvaptan používaný v případě specifické poruchy, která se nazývá „syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu“
- vardenafil u mužů nad 75 let věku – lék užívaný k léčbě poruch erekce u dospělých mužů
- určité léky k léčbě HIV: sachinavir/ritonavir, sachinavir
- určité léky k léčbě dlouhodobé játra a je způsobeno virem hepatitidy C- methadon: lék užívaný k léčbě drogové závislosti
- V případě pacientů s poruchou funkce ledvin:
▪ kolchicin: lék k léčbě dny
▪ fesoterodin a solifenacin: léky používané k léčbě příznaků hyperaktivního močového
měchýře
▪ telithromycin a clarithromycin: léky používané k léčbě infekcí

Ketoconazole HRA neužívejte, pokud se na Vás vztahuje cokoliv z výše uvedeného. Pokud si nejste něčím
jistýlékárníkem.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Ketoconazole HRA se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Onemocnění jater
Pokud jste v minulosti prodělalpravidelně sledovány hladiny jaterních enzymů, a to před zahájením léčby, jednou týdně po dobu prvního
měsíce podávání přípravku Ketoconazole HRA a pak jednou měsíčně po dobu půl roku. Důvodem je riziko
závažného poškození jater. Jaterní testy budou provedeny znovu, pokud se lékař rozhodne pro zvýšení denní
dávky ketokonazolu. Okamžitě přerušte užívání přípravku a kontaktujte svého lékaře v případě, že se
nebudete cítit dobře, nebo v případě výskytu příznaků jako je nechutenství, pocit na zvracení, zvracení,
pocit silné únavy, žloutenka, bolest břicha nebo tmavá moč.

Speciální režim dávkování
Pokud současně s přípravkem Ketoconazole HRA užíváte náhradní léčbu glukokortikoidy, lékař Vás bude
informovat, jak upravit dávku glukokortikoidů v případě stresu, operace nebo infekce. Kromě dostanete
kartičku s informacemi pro lékařskou pohotovost a záchrannou sadu pro podání glukokortikoidů.

Funkce nadledvin
Funkce nadledvin bude pravidelně sledována v rámci standardní péče během léčby Cushingova syndromu,
protože během léčby může nastat její porucha. Ihned kontaktujte svého lékaře v případě výskytu příznaků jako
je slabost, nadměrná únava, nechutenství, pocit na zvracení, zvracení nebo nízký krevní tlak.

Srdeční poruchy
Ketoconazole HRA může změnit srdeční rytmus - což může být vážné. Pokud během léčby pocítíte bušení
srdce nebo si všimnete nepravidelného srdečního rytmu, ihned kontaktujte svého lékaře.


Současné zánětlivé / autoimunitní poruchy
Pokud trpíte autoimunitní poruchou, informujte svého lékaře, budete pečlivě sledován
Děti a dospívající
Tento lék se nedoporučuje dětem do 12 let věku z důvodu nedostatku informací týkající se této skupinu
pacientů.

Další léčivé přípravky a přípravek Ketoconazole HRA
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalkteré možná budete užívat. Existují určité léčivé přípravky, které se nemají užívat současně s přípravkem
Ketoconazole HRA požádejte svého lékaře nebo lékárníka o další informace.

Léčivé přípravky, které mohou vzájemně působit s přípravkem Ketoconazole HRA:
- pasireotid, jiný lék používaný k léčbě určitého druhu Cushingova syndromu, protože tato kombinace může
způsobit závažné nežádoucí účinky u pacientů, kteří trpí onemocněním srdce
- léčivé přípravky podávané ústy, které brání tvorbě krevních sraženin: rivaroxaban, apixaban, edoxaban,
cilostazol, warfarin a další kumarinová léčiva
- léky k léčbě HIV jako je maravirok, indinavir, nevirapin, ritonavir
- určité léky užívané k léčbě rakoviny jako jsou vinka-alkaloidy, busulfan, docetaxel, erlotinib, imatinib,
dasatinib, sunitinib, lapatinib, nilotinib, bortezomib, paklitaxel, vinkristin, vinblastin, cabozantinib,
dabrafenib, kabazitaxel, crizotinib, ibrutinib
- určité léky k léčbě infekcí: rifabutin, telithromycin, rifampicin, isoniazid, clarithromycin, isavukonazol
- určité léky k léčbě cukrovky: repaglinid, saxagliptin, tolbutamid
- určité léky k léčbě duševních poruch: buspiron, aripipazol, halope ridol, reboxetin, risperidon
- určité léky k léčbě onemocnění srdce – verapamil, digoxin, nadolol, aliskiren
- určité léky k léčbě křečí: karbamazepin, fenytoin
- určité glukokortikoidy – jako např. budesonid, fluticason, dexamethazon, methylprednisolon, cyklezonid
- určité silné léky k léčbě bolesti nebo pod jazyk- určité léky užívané k léčbě nauzey - naloxegol - solifenacin, fesoterodin u pacientů s poruchou funkce ledvin
- další léky: sildenafil, tolterodin, mitotan, praziquantel, eletriptan, salmeterol, bosentan, midazolam

Nejméně 2 hodiny po užití přípravku Ketoconazole HRA nemáte užít žádné léky na překyselení žaludku
opatření
Ketoconazole HRA a alkohol
Během užívání ketokonazolu nepijte alkohol.

Těhotenství, kojení a plodnost
Tento léčivý přípravek se nesmí užívat během těhotenství. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že
můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento přípravek užívat.
Během užívání přípravku Ketoconazole HRA nesmíte kojit

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Během léčby přípravkem Ketoconazole HRA byly hlášeny závratě a ospalost. Pokud pociťujete tyto
příznaky, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Ketoconazole HRA obsahuje laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý
přípravek užívat.


3. Jak se přípravek Ketoconazole HRA užívá

Zahájení léčby a sledování během léčby musí provádět specialista endokrinolog.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýlékařem nebo lékárníkem.

Než zahájíte léčbu a pak pravidelně v jejím průběhu bude lékař provádět krevní testy, aby zjistil případné
abnormality a také aby měřil hladinu kortizolu. Dávka léčiva bude upravována podle Vašeho stavu s cílem
obnovit normální hladinu kortizolu.

Doporučená počáteční dávka je obvykle 600 mg denně užívaných ústy jedné

Jestliže jste užilJestliže jste užillékaře.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradildávku, užijte tuto dávku hned, jakmile si vzpomenete. Pak pokračujte tak, jak máte předepsáno. Sám předepsanou dávku neměňte.

Jestliže jste přestalPokud léčbu přípravkem Ketoconazole HRA přerušíte, může se hladina kortizolu zase zvýšit a příznaky se
mohou vrátit. Proto nepřestávejte přípravek Ketoconazole HRA užívat, pokud Vám lékař neřekne.

Máte-li jakékoliv další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u
každého.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Vzácně se mohou vyskytnout jaterní potíže postihnout maximálně 1 pacienta z 1 000Jakmile zaznamenáte cokoliv z následujícího, přestaňte Ketoconazole HRA užívat a ihned to oznamte svému
lékaři:
- dlouhotrvající bolest hlavy nebo rozmazané vidění
- závažné nechutenství - úbytek tělesné hmotnosti
- pocit na zvracení nebo zvracení
- neobvyklá únava nebo zimnice
- bolest žaludku
- svalová slabost
- žlutavé zabarvení kůže nebo očního bělma
- neobvykle tmavá moč nebo bledá stolice

Často se vyskytuje porucha funkce nadledvin a může být závažným nežádoucím účinkem. Ketoconazole HRA
může dočasně snížit množství hormonů produkovaných nadledvinami bude tento stav upravovat podáním vhodných hormonálních léků nebo úpravou dávky přípravku Ketoconazole
HRA. Okamžitě kontaktujte svého lékaře, pokud se u
Vás vyskytnou příznaky jako slabost, nadměrná únava, nechutenství, pocit na zvracení, zvracení, či nízký
krevní tlak.

Velmi časté nežádoucí účinky
• Zvýšená hladina jaterních enzymů v krvi

Časté nežádoucí účinky
• Pocit na zvracení
• Bolest břicha
• Zvracení
• Průjem
• Kožní reakce
Méně časté nežádoucí účinky
• Alergické reakce, které mohou vzácně být
závažné
• Změna laboratorních markerů
• Snížení hladiny krevních destiček
• Bolesti hlavy
• Závrať
• Ospalost
• Kožní reakce • Vypadávání vlasů
• Nadměrná únava


Velmi vzácné nežádoucí účinky
• Pyrexie
Nežádoucí účinky, jejichž frekvence není známa
• Nespavost
• Nervozita
• Nesnášenlivost alkoholu
• Ztráta chuti k jídlu nebo naopak větší chuť
k jídlu
• Bolest hlavy
• Pocit mravenčení
• Světloplachost
• Krvácení z nosu
• Dyspepsie • Nadýmání
• Abnormální zbarvení jazyka
• Sucho v ústech
• Ztráta chuťových vjemů
• Zrudnutí, vysychání, svědění kůže
• Fotosenzitivita sluneční záření: zrudnutí, svědění,
vyrážka• Myalgie • Artralgie • Poruchy menstruačního cyklu
• Azoospermie • Poruchy erekce
• Gynekomastie • Periferní otoky • Malátnost
• Návaly horkosti
• Přechodné snížení hladiny testosteronu,
mužského hormonu vytvářeného tělem, především ve varlatech

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte v případě
jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete
hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Ketoconazole HRA uchovávat

- Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
- Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za označením
EXP.
- Datum použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni daného měsíce.
- Tento léčivý přípravek nevyžaduje zvláštní podmínky uchovávání.
- Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již neužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ketoconazole HRA obsahuje
- Léčivou látkou je ketoconazolum. Jedna tableta obsahuje ketoconazolum 200 mg.
- Dalšími složkami jsou kukuřičný škrob, monohydrát laktózy celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Jak přípravek Ketoconazole HRA vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Ketoconazole HRA se dodává v baleních po 60 tabletách.
Tableta je téměř bílá až světle krémová, kulatá, o průměru 10 mm, bikonvexní.

Držitel rozhodnutí o registraci
HRA Pharma Rare Diseases
200 avenue de Paris
92320 CHATILLON
Francie
Tel : + 33 1 40 33 93
Výrobce
Centre Spécialités Pharmaceutiques
76-78 avenue du Midi
63800 Courron d‘Auvergne
Francie

nebo

Polfarmex S.A.
ul. Józefów 9,
99-300 Kutno
Polsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována v


Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete také odkazy na další webové
stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.