Ezetimibe/simvastatin teva cr

Při podávání ezetimibu spolu se simvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce.

Absorpce

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR představuje biologický ekvivalent současně
podávanému ezetimibu a simvastatinu.

Ezetimib
Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci s
farmakologicky aktivním fenolovým glukuronidem (ezetimib-glukuronid). Průměrných
maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-
glukuronidu a 4 až 12 hodin u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze
stanovit, protože uvedená látka je ve vodných médiích vhodných pro injekční podání
prakticky nerozpustná.

Při perorálním podávání ezetimibu ve formě 10 mg tablet neměla současná konzumace jídla
(s vysokým obsahem tuku a bez obsahu tuku) žádný vliv na biologickou dostupnost
ezetimibu.

Simvastatin
Zjistilo se, že dostupnost účinné beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorálním
podání jedné dávky simvastatinu je nižší než 5 % dávky, což je v souladu s rozsáhlým
vylučováním po prvním průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v
lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a další čtyři účinné metabolity.

Ve srovnání se stavem nalačno nebyly plazmatické profily jak aktivních, tak i celkových
inhibitorů ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.

Distribuce

Ezetimib
Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z 99,7 % a ezetimib-glukuronid z 88 až 92%.

Simvastatin
Jak simvastatin, tak i beta-hydroxykyselina se vážou na proteiny lidské plazmy (95 %).

Vyšetření farmakokinetiky simvastatinu po jednotlivých i opakovaných dávkách neprokázalo
hromadění léčivé látky po opakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených
farmakokinetických studiích bylo maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo
1,3 až 2,4 hodin po podání dávky.

Biotransformace

Ezetimib
Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s
glukuronidem (reakce II. fáze) s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační
metabolizmus (reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů.
Hlavními látkami tvořícími se z léčivé látky a přítomnými v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-
glukuronid, představující přibližně 10 až 20 % a 80 až 90 % z celkového obsahu léčivé látky v
plazmě (v uvedeném pořadí). Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s
prokazatelně významnou enterohepatální recyklací. Poločas ezetimibu i ezetimib-glukuronidu
je přibližně 22 hodin.

Simvastatin
Simvastatin je neaktivní lakton, který se in vivo snadno rozkládá na příslušnou beta-
hydroxykyselinu, která je účinným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází
hlavně v játrech; rychlost hydrolýzy v lidské plazmě je velmi nízká.

U lidí se simvastatin dobře vstřebává a dochází k jeho rozsáhlému vylučování při prvním
průchodu játry. Vylučování játry závisí na průtoku krve játry. Játra jsou hlavním místem
účinku s následným vylučováním ekvivalentů jednotlivých léčivých látek do žluči.
Dostupnost účinné látky v systémovém oběhu je proto malá.

Po nitrožilní aplikaci beta-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas v průměru
1,9 hodiny.

Eliminace

Ezetimib
Po perorálním podání 14C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně
93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu
10denního sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v
plazmě přítomny zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Simvastatin
Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1.

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.

Po perorálním podání dávky radioaktivního simvastatinu lidem se do 96 hodin 13 %
radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zjištěné ve stolici představuje vstřebané
ekvivalenty léčivé látky vyloučené žlučí i nevstřebané látky. Po nitrožilní aplikaci metabolitu
beta-hydroxykyseliny se v průměru pouze 0,3 % i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Vstřebávání a metabolizmus ezetimibu u dětí, dospívajících (10 až 18 let) a dospělých jsou si
podobné. Na základě celkového ezetimibu, neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly
ve farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k
dispozici. Zkušenosti z klinické praxe s dětmi a dospívajícími jsou omezeny na pacienty s
HoFH, HeFH nebo sitosterolemií (viz bod 4.2.).

Starší populace
Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát
vyšší než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrací LDL-C a profil bezpečnosti u
starších a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné (viz bod 4.2.).

Porucha funkce jater
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu u
pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se
zdravými jedinci zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami
(10 mg denně) podávanými pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-
Pughovo skóre 7 až 9) se průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se
zdravými jedinci v den 1 a v den 14 přibližně 4násobně. U pacientů s lehkou poruchou funkce
jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k tomu, že účinky zvýšené expozice
ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou (Child-Pughovo skóre > 9) poruchou
funkce jater nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin pacientů používat
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Ezetimib
Po jednorázové 10 mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n=8;
průměrná CrCl ≤ 30 ml/min) se ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) průměrná hodnota
AUC celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně (viz bod 4.2.).

U dalšího pacienta v uvedené studii (po transplantaci ledvin a užívající několik léčiv včetně
cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.

Simvastatin
Ve studii s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) byly
plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru
HMG-CoA reduktázy přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u
mužů. U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil
bezpečnosti srovnatelné.

Polymorfismus SLCO1BNosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice
(AUC) hlavnímu aktivnímu metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních
nosičů alely C (CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají
nejčastěji se vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu
18 %. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což
může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).