Ezetimibe/simvastatin teva cr

K potenciálním interakcím inhibitorů HMG-CoA reduktázy může přispět více mechanismů.
Léčivé nebo rostlinné přípravky, které inhibují některé enzymy (např. CYP3A4) a/nebo
transportní dráhy (např. OATP1B) mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci simvastatinu a
kyseliny simvastatinové, což může vést ke zvýšenému riziku myopatie/rhabdomyolýzy.
Konzultujte informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků
pro bližší informace o možných interakcích se simvastatinem a/nebo o jejich potenciálu
ovlivnit enzymy či transportéry a o možných úpravách dávky a režimů.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání simvastatinu s
fibráty. Navíc dochází k farmakokinetické interakci simvastatinu s gemfibrozilem, která vede
ke zvýšení plazmatických koncentrací simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a
body 4.3 a 4.4). Vzácné případy myopatie / rhabdomyolýzy se vyskytly při současném
podávání simvastatinu s niacinem v lipidy modifikujících dávkách (≥1 g/den) (viz bod 4.4).

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluče s následným rozvojem cholelitiázy. V
preklinické studii se psy zvýšil ezetimib cholesterol ve žlučníkové žluči (viz bod 5.3). I když
význam tohoto preklinického zjištění pro člověka není znám, současné podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR a fibrátů se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Doporučení pro předepisování pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie / rhabdomyolýzy

Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP 3A4, např.:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV proteázy (např.
nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Jiné fibráty
Kyselina fusidová
Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ g/den)

Nedoporučuje se podávat s přípravkem
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR u asijských pacientů
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Niacin (≥ 1 g/den)
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 10/20 mg přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR denně
Lomitapid U pacientů s HoFH, nesmí být překročena dávka
10/40 mg přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
denně
Daptomycin Je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR u pacientů užívajících
daptomycin s výjimkou případů, kdy přínosy souběžné
léčby převáží nad potenciálními riziky (viz bod 4.4).
Tikagrelor Nedoporučuje se podávat dávky vyšší než 10/40 mg
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR denně.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití grapefruitové šťávy během
podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR

Působení jiných léků na přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR

Přípravek Ezetimibe/Simvastatin Teva CR
Niacin: ve studii na 15 zdravých dospělých způsobilo souběžné podávání
ezetimibu/simvastatinu (10/20 mg denně po dobu 7 dní) mírný vzestup středních hodnot
plochy pod křivkou AUC niacinu (22 %) a nikotinylglycinu (19 %) podávaných v přípravku
NIASPAN tablety s prodlouženým uvolňováním (1 000 mg po dobu 2 dní a 2000 mg po dobu
dní po nízkotučné snídani). Ve stejné studii současně podávaný přípravek NIASPAN lehce
zvyšoval střední hodnoty plochy pod křivkou AUC ezetimibu (9 %), celkového ezetimibu
(26 %), simvastatinu (20 %) a kyseliny simvastatinové (35 %) (viz bod 4.2 a 4.4).

Studie lékových interakcí s vyššími dávkami simvastatinu nebyly provedeny.

Ezetimib
Antacida: současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný
vliv na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za
klinicky významnou.

Kolestyramin: současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod
křivkou (area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid)
přibližně o 55 %. Postupné snížení LDL-C při přidávání ezetimibu/simvastatinu k
kolestyraminu se může touto interakcí zpomalit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu ≥ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10 mg dávky
ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3-7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového
ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib
samostatně, z jiné studie (n=17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou
poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila
12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními
skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou obdobích, která
se provedla se 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému
15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s
jednorázovým podáním 100 mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu
současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin
nebyla dosud provedena. Současné podávání přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR a
cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fibráty: současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrace celkového
ezetimibu přibližně 1,5násobně a přibližně 1,7násobně v tomto pořadí. I když se uvedená
zvýšení nepovažují za klinicky významná, současné podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR s gemfibrozilem je kontraindikováno a s jinými fibráty se
nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).

Simvastatin
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Účinné inhibitory cytochromu P450 3Azvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy tím, že zvyšují plazmatickou koncentraci inhibitorů
HMG CoA reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol,
ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin,
inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé
přípravky obsahující kobicistat. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než
10násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (aktivní metabolit beta
hydroxykyseliny). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory
HIV-proteázy (např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem,
klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími
kobicistat je kontraindikována, stejně tak s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz
bod 4.3). Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti-
nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je nutno během této léčby podávání přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR dočasně přerušit (a zvážit podávání jiného statinu).
Opatrnosti je třeba při podávání kombinace přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR s
některými jinými, méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem,
diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4).

Tikagrelor: Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC
simvastatinu o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinové o 64 %,
resp. 52 % s individuálním zvýšením až na 2-3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a
simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat nežádoucí účinky
simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv
simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné podávání
tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Flukonazol: V souvislosti se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny
vzácné případy rhabdomyolýzy. (viz bod 4.4).

Cyklosporin: riziko rozvoje myopatie / rhabdomyolýzy se při současném podávání
cyklosporinu a přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR zvyšuje. Proto je podávání spolu s
cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože není mechanismus zcela
objasněn, zdá se, že cyklosporin zvětšuje AUC inhibitorů HMG CoA reduktázy. Zvětšení
velikosti AUC kyseliny simvastatinové, je nejspíše zčásti v důsledku inhibice CYP3Aa/nebo OATP1B1.

Danazol: riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání
danazolu s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR, proto je podávání danazolu
kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil: gemfibrozil zvětšuje velikost AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, nejspíše
v důsledku blokády dráhy glukuronidace a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné
podávání s gemfibrozilem je kontraindikováno.

Kyselina fusidová: riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém
podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o
interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U
pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika smrtelných
případů). Současné podávání této kombinace může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím obou látek. Pokud je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu
léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR. Viz
také bod 4.4.

Amiodaron: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání
amiodaronu se simvastatinem (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášena u 6 %
pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg a amiodaronem. Proto nesmí dávka
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR u pacientů současně léčených amiodaronem
přesáhnout 10/20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu
• Verapamil: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním verapamilu se
simvastatinem v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické
studii vedlo současné podávání simvastatinu a verapamilu k 2,3násobnému zvýšení
expozice kyselině simvastatinové, zčásti nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.
Dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR proto nesmí překročit hodnotu
10/20 mg denně u pacientů užívajících současně verapamil.
• Diltiazem: riziko myopatie a rhabdomyolýzy je současným podáváním diltiazemu se
simvastatinem v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii
vyvolalo současné podávání diltiazemu a simvastatinu 2,7násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka
přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR proto nesmí překročit hodnotu 10/20 mg
denně u pacientů současně užívajících diltiazem.

• Amlodipin: pacienti, kterým se podává amlodipin, léčení současně simvastatinem jsou
vystaveni vyššímu riziku myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo současné
podání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto u
pacientů současně léčených amlodipinem nesmí dávka přípravku
Ezetimibe/Simvastatin Teva CR přesáhnout 10/20 mg denně.

Lomitapid: při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a
rhabdomyolýzy zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně
lomitapid, nesmí dávka přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR překročit 10/40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: pacienti užívající spolu s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin
Teva CR, zejména s přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR obsahujícím vyšší dávky,
jiná léčiva, u nichž je uvedeno, že mají středně silný inhibiční účinek na CYP3A4, mohou být
vystaveni vyššímu riziku myopatie (viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1: kyselina simvastatinová je substrát
transportního proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých přípravků, které jsou
inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP): Současné podávání léčivých přípravků
inhibujících BCRP, včetně přípravků obsahujících elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke
zvýšení koncentrací simvastatinu v plazmě a ke zvýšení rizika myopatie (viz bod 4.2 a 4.4).

Grapefruitová šťáva: grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná
konzumace velkých množství (nad 1 litr denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedla k
7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy
ráno a podání simvastatinu večer také vedlo k 1,9násobnému zvýšení. Konzumaci
grapefruitové šťávy v průběhu léčby přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR je proto
nutno se vyvarovat.

Kolchicin: při současném podávání kolchicinu a simvastatinu se objevila hlášení myopatie a
rhabdomyolýzy, a to u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto
kombinaci se doporučuje pečlivé klinické sledování.

Rifampicin: jelikož je rifampicin silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů
dlouhodobě léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinku
simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla při současném
podání rifampicinu plocha pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové v
plazmě (AUC) snížena o 93 %.

Niacin: byly pozorovány případy myopatie/rhabdomyolýzy při současném podávání
simvastatinu a lipidy modifikujících dávek (≥1 g/den) niacinu (viz bod 4.4).

Daptomycin: Riziko myopatie/rhabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání
inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinu a ezetimib/simvastatinu) a daptomycinu
(viz bod 4.4).

Účinky přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR na farmakokinetiku jiných léčivých
přípravků

Ezetimib
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu Pmetabolizující léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují
cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia: ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání
ezetimibu (10 mg jednou denně) žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost
warfarinu a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o
zvýšených hodnotách International Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib
přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek Ezetimibe/Simvastatin
Teva CR přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno
INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Simvastatin
Simvastatin nemá na cytochrom P450 3A4 inhibiční účinek. Neočekává se tedy, že by
simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem
P450 3A4.

Perorální antikoagulancia: ve dvou klinických studiích, jedné se zdravými dobrovolníky a
druhé s pacienty s hypercholesterolemií, simvastatin v dávkách 20-40 mg/denně mírně
potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako
International Normalised Ratio (INR), se prodloužil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s
dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšení
INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je třeba před zahájením léčby
přípravkem Ezetimibe/Simvastatin Teva CR stanovit protrombinový čas a poté ho stanovovat
dostatečně často v počátcích léčby, aby byla jistota, že nedochází k významným změnám
protrombinového času. Po stabilizaci protrombinového času jej lze sledovat v intervalech
obvykle doporučovaných pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Tento postup je
třeba opakovat při změně dávky přípravku Ezetimibe/Simvastatin Teva CR nebo jeho
vysazení. U pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, nebyla léčba simvastatinem spojována s
krvácením nebo se změnami protrombinového času.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.