Emtricitabine/tenofovir disoproxil mylan

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na
tenofovir, nukleosidový monofosfátový tak tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience hepatitidy B.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány,
jsou-li společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují
reverzní transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.

Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a
in vitro ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro

Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy a
s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

Rezistence

In vitro: Rezistence byla pozorována in vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla
způsobena vznikem mutace M184V/I s emtricitabinem nebo mutací K65R s tenofovirem. Viry
rezistentní k emtricitabinu s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly
si citlivost na didanosin, stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována
abakavirem nebo didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a
tenofovir. Pacienti s HIV-1 obsahujícím mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají
užívat tenofovir-disoproxil. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována
substituce K70E, která vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.
HIV-1, který exprimoval tři nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy analogue associated mutations, TAMsnebo L210W, vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.

Léčba infekce HIV-1 in vivo: V otevřené randomizované klinické studii neléčených antiretrovirotiky byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-všech pacientů s potvrzenou HIV RNA > 400 kopií/ml ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při
předčasném přerušení studijní léčby. Ve 144. týdnu byly nálezy následující:

• Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a u 10/29 u pacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu test porovnávající všechny pacienty ze skupiny emtricitabinu+tenofovir-disoproxilu se všemi ze
skupiny lamivudinu/zidovudinu• Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru
u 13/19 u 21/29
Preexpoziční profylaxe in vivo: Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců
neinfikovaných HIV-1 byly analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin K65R, K70E, M184V a M184IV klinické studii iPrEx nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo
M184I v době sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do studie.
U 3 z 10 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace M184I
a M184V viru HIV, u 2 ze 2 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil
a u 1 z 8 jedinců ve skupině užívající placebo.

V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E,
M184V nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie. U 2 ze
14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R viru
HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV
emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Klinické údaje

Léčba infekce HIV­1: V otevřené randomizované klinické studii infikovaní HIV-1 a dosud neléčení antiretrovirotiky buď emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz
v dávkovacím režimu jednou denně denně a efavirenzu jednou denně disoproxilu byl podáván od 96. do 144. týdne emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz.
Randomizované skupiny měly podobné výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA 5,00 log10 kopií/mlúčinnosti této studie bylo dosažení a udržení potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po
dobu 48 týdnů. Analýzy sekundární účinnosti po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů
s koncentracemi HIV-1 RNA < 400 nebo < 50 kopií/ml a změny v počtu buněk CD4 v porovnání
s výchozí hodnotou.

Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu,
tenofovir-disoproxilu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s fixní kombinací
lamivudinu a zidovudinu s efavirenzem, jak je uvedené v tabulce 4. Údaje týkající se sekundárního
cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Údaje účinnosti ve 48. a 144. týdnu, získané ze studie GS-01-934, ve které
pacientis infekcí HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-
disoproxil a efavirenz

GS-01-Léčba po dobu 48 týdnů
GS-01-Léčba po dobu 144 týdnů
Emtricitabin+
tenofovir-
disoproxil+efavirenz
Lamivudin+
zidovudin+efavirenz
Emtricitabin+
tenofovir-
disoproxil
+efavirenz*
Lamivudin+
zidovudin+efavirenz
HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml 84 %
71 % p-hodnota 0,002** 0,004**
rozdíl v %
11 % HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml 80 %
64 % p-hodnota 0,021** 0,082**
rozdíl v %
% Průměrná změna v počtu
buněk CD4 v porovnání
s výchozí hodnotou
+190 +158 +312 +p-hodnota 0,002a 0,089a
Rozdíl * Pacientům užívajícím emtricitabin, tenofovir-disoproxil- a efavirenz byly od 96. do 144. týdne podávány
kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz.
** p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk CDTLOVR = Time to Loss of Virologic Response a Van Elterenův test

V randomizované klinické studii podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil v kombinaci s lopinavirem/ ritonavirem
podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 % pacientů prokázáno
< 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným
lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly
+185 buněk/mm3, resp. +196 buněk/mm3.

Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole
HIV infekce vede k redukci HBV DNA
Preexpoziční profylaxe
Studie iPrEx u 2 499 mužů předpokládá vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4 237 osoboroků. Základní
charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104-0288
Placebo
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Věk Rasa, N Černoch/Afroameričan 97 Běloch 208 Míšenec/jiné 878 Asiat 65 Hispánci/Latinoameričané, N Sexuální rizikové faktory při screeningu
Počet partnerů za uplynulých 12 týdnů, průměr URAI za uplynulých 12 týdnů, N URAI s partnerem infikovaným HIV+ za uplynulých 6 měsíců, N 009 Účast na transakčním sexu za posledních 6 měsíců, N Partner s potvrzenou infekcí HIV+ za posledních 6 měsíců,
N 32 Syfilis – séroreaktivita, N Infekce virem herpes simplex 2 v séru, N Pozitivní na leukocytární esterázu v moči, N URAI = nechráněný receptivníanální styk
Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním
análním stykem jsou uvedeny v tabulce 6. Účinnost významně souvisela s dodržováním léčby při
vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol
Tabulka 6: Účinnost ve studii CO-US-104-0288
Placebo Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
p-hodnotaa,b
Analýza účinnosti mITT
Sérokonverze/N 83/1 217 48/1 224 0,Relativní snížení rizika URAI během 12 týdnů před screeningem, analýza
mITT

Sérokonverze/N 72/753 34/732 0,Relativní snížení rizika a P-hodnoty podle logrank testu. P-hodnoty pro URAI se vztahují k nulové hypotéze, že se účinnost lišila mezi vrstvami
podskupiny b Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na počátku léčby až
po první návštěvu po léčbě
Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104-0288 vyvážená studie případů a kontrol
Skupina
Lék
zjištěn
Lék nezjištěn Relativní snížení rizika
HIV-pozitivní jedinci 4 HIV-negativní jedinci s vyváženou
kontrolou
63 a Relativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, léčby až po období 8týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických nebo intracelulárních
hladin léků tenofovir-disoproxilu-DP byly použity pouze vzorky subjektů randomizovaných do skupiny užívající
emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Klinická studie Partners PrEP tenofovir-disoproxil 245 mg nebo placebo u 4 758 jedinců neinfikovaných HIV z Keni a Ugandy
v sérodiskordantních heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7 830 osoboroků.
Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104-0380

Placebo
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Věk Pohlaví, N muži 963 ženy 621 Klíčové párové charakteristiky, N Vdaná/ženatý za partnera účastnícího se
studie
552 Doba účastnícím se studie
7,1 Doba diskordantní stav
0,4
Incidence sérokonverze HIV je uvedena v tabulce 9. Míra sérokonverze HIV-1 u mužů byla
0,24/100 osoboroků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a míra sérokonverze HIV-1 u žen
byla 0,95/100 osoboroků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu. Účinnost významně souvisela
s dodržováním léčby vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno
v tabulce 10.

Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104-0380
Placebo
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sérokonverze/Na 52/1 578 17/1 579 13/1 Výskyt na 100 osoboroků Relativní snížení rizika a Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze aktivní skupiny vs. placebo.

Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO-US-104-0380
Kvantifikace
léku
Počet se zjištěným tenofovirem / celkový počet
vzorků Odhad rizika k ochraně před HIV-
1: Zjištěný tenofovir oproti
nezjištěnému tenofoviru
Případ Skupina
Relativní snížení
rizika Skupina FTC/tenofovir-
disoproxila 3/12 disoproxila 6/17 Účastníci podstudie adherenceb
Placebo
Tenofovir-disoproxil 245 mgemtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Relativní snížení
rizika P-hodnota
Sérokonverze/Nb 14/404 245 mg a s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem. K vyhodnocení detekovatelné plazmatické hladiny tenofoviru byly
použity pouze vzorky ze skupin Případ nebo Kohorta od subjektů randomizovaných buď do skupiny užívající tenofovir-
disoproxil 245 mg, nebo do skupiny užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
b Účastníci podstudie byli aktivně sledováni ohledně adherence, např. prováděním nečekaných návštěv v domácnosti
a počítáním prášků, a bylo jim poskytováno poradenství za účelem dodržování studijní léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir disoproxilu u dětí mladších než 12 let nebyly
stanoveny.

Léčba infekce HIV-1 u pediatrické populace
U pediatrické populace s infekcí HIV-1 nebyly provedeny žádné klinické studie
s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem.

Klinická účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byly stanoveny na základě studií
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem podávanými samostatně.

Studie s emtricitabinem
U kojenců a dětí starších 4 měsíců dosáhla, nebo si udržela, většina pacientů užívajících emtricitabin
kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě po dobu 48 týdnů dosáhlo ≤ 50 kopií/ml
Studie s tenofovir-disoproxilem
V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV­1 ve věku až < 18 let tenofovir-disoproxil základním režimem studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-
disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace
údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z­skóre
BMD bederní páteře −1,004 a −0,809 a průměrné výchozí Z­skóre BMD celého těla −0,866 a −0,584.
Průměrná změna ve 48. týdnu bederní páteře a −0,254 a −0,179 pro Z­skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil, resp. ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem, došlo k poklesu Z-skóre BMD bederní
páteře o −0,341 a Z­skóre BMD celého těla o −0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí a léčených režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno, buď na nahrazení
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem disoproxil a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV­1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl v poměru pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po
vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV­1 RNA
< 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem, nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z­skóre BMD bederní
páteře −1,034 a −0,498 a průměrné výchozí Z­skóre BMD celého těla −0,471 a −0,386. Průměrné
změny v 48. týdnu páteře a −0,184 a −0,027 pro Z­skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve
skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve
48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z­skóre BMD pokleslo o −0,012 pro
bederní páteř a o −0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu
96 týdnů. Hodnoty BMD Z­skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Preexpoziční profylaxe u pediatrické populace
Předpokládá se, že účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu při preexpoziční
profylaxi u dospívajících, kteří dodržují denní dávkovací schéma, budou podobné jako u dospělých,
kteří dodržují stejné denní dávkovací schéma. Možné účinky dlouhodobého užívání
emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu na ledviny a kosti při preexpoziční profylaxi u dospívajících jsou
nejisté