Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil krka

Ke zjištění farmakokinetiky kombinace efavirenz, emtricitabin atenofovir-disoproxil byly použity
samostatné lékové formy efavirenzu, emtricitabinu atenofovir-disoproxilupodávané jednotlivým
pacientům infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177-0105 byla stanovena bioekvivalence jedné
potahované tabletyobsahující fixní kombinaciefavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil sjednou
600mg potahovanou tabletou efavirenzu plus jednou tvrdou tobolkou s 200mg emtricitabinu plus
jednou potahovanou tabletou s 245mg tenofovir-disoproxilu, podávaných společně, po jednorázovém
podání subjektům nalačno Tabulka6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177-Efavirenz
GMR GMR GMR Cmax105,2130,93,325,98,AUC0-posl
125623,101,10682,101,1948,108,AUCin
146074,102,10854,101,2314,108,T180,Reference: jednorázové podání 600mg tablety efavirenzu, 200mg tobolky emtricitabinu a245mg tablety tenofovir-
disoproxilu užité nalačno.
Hodnoty pro test areferencejsou průměrné hodnoty GMR =geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI=interval spolehlivosti
Absorpce
Upacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do 5hodin
austálený stav byl dosažen za 6 až 7dní. U35pacientů dostávajících 600mg efavirenzujednou denně
byl vrchol koncentrace vustáleném stavu Emtricitabin je rychle absorbován ajeho vrchol plazmatické koncentrace sevyskytuje 1 až 2hodiny
po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20pacientům infikovaným HIVbyla
maximální koncentrace vustáleném stavu Cmax1,8±0,7μg/ml koncentrace vustáleném stavu Cminbyla0,09±0,07μg/ml Po perorálním podání jedinédávky 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV-nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny aCmaxaAUC
biodostupnost tenofoviru ztenofovir-disoproxiluu pacientů nalačno byla přibližně 25%.
Účinek jídla
Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilnebylahodnocena při podávání spolu sjídlem.
Podání efavirenzuve formě tobolkysvelmi tučným jídlem zvýšilo průměrné hodnotyAUC aCmax
efavirenzu o28% a 79% ve srovnání spodáním nalačno. Ve srovnání spodáním nalačno zvýšilo
podání tenofovir-disoproxiluaemtricitabinu vkombinaci svelmi tučným jídlem průměrné hodnoty
AUC tenofoviru o43,6 % a Cmaxtenofoviru o16%, vkombinaci slehkým jídlem se zvýšila průměrné
hodnotyAUC tenofoviru o40,5 % aCmaxtenofoviru o13,5% ve srovnání spodáním nalačno,
expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny.
Doporučuje se podávat kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, protože jídlo
může zvýšit expozici efavirenzu amůže vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilunalačno ve srovnání spodánímsamotného
tenofovir-disoproxilu, když je podán s jídlem Distribuce
Efavirenz se silně váže na proteiny vlidské plazmě Vazba emtricitabinu invitrona proteiny vlidské plazmě je <4% aje nezávislá na koncentracích
vrozsahu 0,02 až 200μg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně
1,4l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrnýpoměr
koncentrace vplazmě ke koncentraci vkrvi byl přibližně 1,0 aprůměrnýpoměr koncentrace ve
spermatu ke koncentraci vplazmě byl přibližně4,Vazba tenofoviru invitrona proteiny lidské plazmy nebo séra je <0,7% a7,2% vcelém rozsahu
koncentrace tenofoviru 0,01 až 25μg/ml. Po intravenózním podání byl objem distribuce tenofoviru
přibližně 800ml/kg. Po perorálním podání se tenofovir rozsáhle distribuuje do celého těla.
Biotransformace
Studie ulidí a invitrosvyužitím mikrozómů lidských jater demonstrovaly, že efavirenz je
principiálně metabolizován systémem CYPna hydroxylované metabolity snáslednou glukuronidací
těchto hydroxylovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou vpodstatě neúčinné proti HIV-1. Studie
invitronaznačují, že CYP3A4 aCYP2B6 jsou hlavními izozymy odpovědnými za metabolismus
efavirenzu aže efavirenz inhibuje izozymy CYP 2C9, 2C19 a 3A4. Ve studiích invitroefavirenz
neinhiboval CYP2E1 ainhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze vkoncentracích mnohem vyšších, než
jaké byly dosaženy klinicky.
Expozice efavirenzu vplazmě se může zvýšit upacientů shomozygotní genetickou variantou G516T
izozymu CYP2B6. Klinické implikace takového spojení jsou neznámé; avšak potenciál pro zvýšenou
frekvenci a závažnost nežádoucích účinků spojovaných s efavirenzem nelze vyloučit.
Ukázalo se, že efavirenz indukuje CYP3A4 a CYP2B6, což vede k indukci jeho vlastního
metabolismu, který může být u některých pacientů klinicky relevantní. Uneinfikovaných
dobrovolníků mělo opakované podávání dávky 200 až 400mg denně po 10dnů za následeknižší
rozsah kumulace než se předpokládalo 55hodin UGT1A
1. Expozice raltegraviru tabulka1protichůdné zprávy o snížení i zvýšení expozic substrátů těchto enzymů, když jsou podávány in vivo

spolu sefavirenzem. Výsledný efekt společného podávání není jasný.
Metabolismus emtricitabinu je limitován. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu atvorbu 3’-sulfoxid diastereomerů tvoří 2’-O-glukuronid tenofovir není substrátem pro enzymy CYP. Ani emtricitabin, ani tenofovir neinhiboval invitro
metabolismus léčivé látky zprostředkovaný kteroukoli hlavní lidskou izoformou CYPpodílející se na
biotransformaci léčivé látky. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronylovou
transferázu, enzym odpovědný za glukuronidaci.
Eliminace
Efavirenz má relativně dlouhý terminální poločas nejméně 52hodin po jednorázové dávce údaje zbioekvivalenční studie popsané výše34% radioaktivně označené dávky efavirenzu bylo zjištěno vmoči améně než 1% dávky bylo
vyloučeno vmoči jako nezměněný efavirenz.
Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10hodin. Emtricitabin je primárně
vylučován ledvinami sdosažením úplného vyloučení vmoči 14%clearance emtricitabinu byla vprůměru 307ml/min.
Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18hodin. Tenofovir je primárně
vylučován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem spřibližně 70 až
80% dávky vyloučenými beze změny vmoči po intravenózní aplikaci. Zjevná clearance tenofoviru
byla průměrně přibližně 307ml/min. Renální clearance se odhaduje na přibližně 210ml/min, což
přesahuje míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí
eliminace tenofoviru.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Věk
Farmakokinetické studie sefavirenzem, emtricitabinem ani tenofovirem nebyly provedeny ustarších
pacientů Pohlaví
Farmakokinetika emtricitabinu atenofoviru je podobná umužských iženských pacientů. Ikdyž
omezená data naznačují, že ženy mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře
snášely.
Etnický původ
Ikdyž omezená data naznačují, že pacienti z Asie atichomořských ostrovů mohou mít vyšší expozice
efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášeli.
Pediatrická populace
Farmakokinetické studie sefavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem nebyly provedeny
u dětía dospívajícíchmladších 18 let Poruchy funkce ledvin
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu atenofovir-disoproxilu po společném podávání oddělených
farmaceutických forem nebo jako kombinace efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxilu nebyla
studována upacientů infikovaných HIV sporuchami funkce ledvin.
Farmakokinetické parametry byly zjišťovány po jednorázovém podání jednotlivých přípravků
obsahujících 200mg emtricitabinu nebo 245mg tenofovir-disoproxilu pacientůmneinfikovaným HIV
srůzným stupněm poruchy ledvin. Stupeň poruchy ledvin byl definován podle výchozí clearance
kreatininu funkcepři clearance kreatininu =50 až 79ml/min; středně těžká porucha funkcepři clearance
kreatininu =30 až 49ml/min atěžká porucha funkcepři clearance kreatininu =10 až 29ml/minPrůměrná ledvin na 20μg•hod/ml těžkoua34μg•hod/ml Průměrná funkcí ledvin na 3,064ng•hod/ml 6,009ng•hod/ml ledvin.
Upacientů sonemocněním ledvin vterminálním stádiuexpozice léčivé látkymezi dialýzami podstatně zvýšila po 72hodinách na 53μg•hod/ml emtricitabinu apo 48hodinách na 42,857ng•hod/ml Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována upacientů sporuchou funkce ledvin. Avšak méně než
1% dávky efavirenzu je vyloučeno beze změny vmoči, takže dopad poruchy ledvin na expozici
efavirenzu je pravděpodobně minimální.
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně těžkou až těžkou
poruchou ledvin ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu atenofovir-disoproxilu, kterou nelze
dosáhnout kombinovanou tabletou Porucha funkce jater
Farmakokinetika kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxilnebyla studována upacientů
infikovaných HIV sporuchou funkce jater. Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
musí být podávána sopatrností pacientům slehkou poruchoufunkcejater Kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí používat upacientů s těžkou
poruchou funkce jater jater. Během studie hodnotící jednorázové podání efavirenzu byl poločas u jednoho pacienta s těžkou
poruchou funkce jater mnohem větší stupeň kumulace. Studie hodnotící opakované podávání efavirenzu neprokázala žádný
významný účinek na farmakokinetikuefavirenzu u pacientů s lehkou poruchoufunkceTurcotte třída Astanovení, zdali má středně těžká až těžká porucha funkce jater nějaký vliv na farmakokinetiku efavirenzu.
Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována upacientů neinfikovaných HBV srůzným stupněm
nedostatečnosti jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu upacientů infikovaných HBV
podobná farmakokinetice zdravých osob aosob infikovaných HIV.
Jednorázovádávka 245mg tenofovir-disoproxilubyla podána pacientům neinfikovaným
HIVsrůzným stupněm poruchy jater definované podle klasifikace CPT. Farmakokinetika tenofoviru
se uosob sporuchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že utěchto osob není třeba
žádná úprava dávky tenofovir-disoproxilu.