Asacol 400

Absorpce:
Tablety přípravku Asacol jsou pokryty enterosolventní potahovou vrstvou, která umožní
uvolnění mesalazinu pouze při pH vyšším než 7, k čemuž intraluminálně dochází v průběhu
terminálního ilea a v tlustém střevě, tedy v místech zánětlivých projevů indikovaných
onemocnění. Po prvotním porušení potahové vrstvy dochází k uvolňování mesalazinu bez
závislosti na pH. Tablety přípravku Asacol jsou komponovány s ohledem na minimalizaci
absorpce mesalazinu v zažívacím traktu.
Po podání jednotlivé dávky 2,4 g mesalazinu (6 tablet přípravku Asacol 400 mg) zdravým
dobrovolníkům na lačno byly za 4,5 hodiny (medián tlag) pozorovány v plazmě měřitelné
hladiny mesalazinu (> 2,00 ng/ml). Geometrický průměr Cmax pro mesalazin byl 722,11 ng/ml
s mediánem tmax zhruba 9,5 h, zatímco stejné charakteristiky pro N-acetyl mesalazin byly
1437,90 ng/ml s mediánem tmax 12,0 hodin.
Zhruba 25% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání na lačno vyloučeno v nezměněné
formě a ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu ledvinami v moči během 60 h (z
toho více než 95% ve formě metabolitu).
Po podání stejné jednotlivé dávky 2,4 g mesalazinu ve stejné studii spolu s potravou byly
měřitelné hladiny mesalazinu pozorovány v plazmě za 9,0 hodin (medián tlag). Geometrický
průměr Cmax pro mesalazin byl 1725,93 ng/ml s mediánem tmax zhruba 22 h, zatímco stejné
charakteristiky pro N-acetylmesalazin byly 2235,32 ng/ml s mediánem tmax 24,0 hodin.
Zhruba 30% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání s potravou vyloučeno v nezměněné
formě a ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu ledvinami v moči během 60 h (z
toho více než 90% ve formě metabolitu).
Při podání s potravou došlo ke zvýšení hladin Cmax mesalazinu 2,39 krát a míra vystavení
účinkům léčiva (AUC0-tlast) se zvýšila 1,57 krát. U N-acetylmesalazinu se hodnota Cmax
zvýšila při podání s potravou 1,55 krát, zatímco míra vystavení účinkům léčiva se zvýšila
pouze 1,1 krát.

Distribuce:
Absorbovaný mesalazin je zhruba ze 43% a N-acetylmesalazin ze 78% vázán na plazmatické
bílkoviny. Zhruba 75% podané dávky zůstává ve střevním lumen a ve střevní sliznici.
Průměrný zdánlivý distribuční objem na kg tělesné hmotnosti (Vdw) po podání 2,4 g
mesalazinu (6 tablet přípravku Asacol 400 mg) zdravým dobrovolníkům na lačno byl
59,07 l/kg (geometrický průměr: 48,86 l/kg). Jelikož je absorbováno 24,8% podané dávky,
odpovídá tento parametr 14,65 l/kg (geometrický průměr: 12,12 l/kg).

Nízké koncentrace mesalazinu a N-acetylmesalazinu byly detekovány v mateřském mléce.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl stanoven.

Biotransformace
Mesalazin je metabolizován jak ve střevní sliznici, tak v játrech na neaktivní metabolit (N-
acetylmesalazin). Nejméně 90% léčiva vyloučeného po perorálním podání močí je nalezeno
ve formě hlavního metabolitu N-acetylmesalazinu.

Eliminace
Mesalazin je vylučován převážně močí a stolicí v nezměněné formě a ve formě svého N-
acetylovaného metabolitu. Geometrický průměr clearance mesalazinu po podání 2,40 g
Stránka 10 z mesalazinu (6 tablet přípravku Asacol 400 mg) zdravým dobrovolníkům na lačno byl zhruba
135 l/h (geometrický průměr: CV% = 61,43%, interindividuální). Medián eliminačního
poločasu byl 20 h a pohyboval se od 5 do 77 h.
Zhruba 25% dávky mesalazinu bylo po perorálním podání na lačno vyloučeno ledvinami v
moči během 60 h zejména ve formě N-acetylmesalazinu a v nezměněné formě (zhruba jen
1%).

Linearita/nelinearita
Ve studii se zkříženým uspořádáním se 3 periodami, která hodnotila 3 vzestupné dávky
přípravku Asacol 400 mg podané 4x za sebou v šestihodinových intervalech (celková denní
dávka mesalazinu: 3200, 4800, 6400 mg) bylo prokázáno, že kinetika absorpce a eliminace
mesalazinu jsou nezávislé na dávce u všech 3 hodnocených dávek. U každé dávky byly
zhruba ¾ dostupné pro léčbu v tlustém střevě. Pouze asi ¼ každé dávky byla absorbována a
vyloučena močí, převážně ve formě metabolitu. Na základě exkrece močí, plazmatické Cmax a
kombinované plazmatické AUC byla pro 3 podané dávky přípravku Asacol 400 mg zjištěna
lineární závislost. Klinické výsledky pro přípravek Asacol 400 mg by měly být obdobné jako
pro dávky hodnocené ve studii.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Specifické studie nebyly provedeny.