Adtralza

Farmakoterapeutická skupina: Látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů,
ATC kód: D11AH07.

Mechanismus účinku

Tralokinumab je plně humánní monoklonální protilátka IgG4, která se specificky váže na cytokin
typu 2 nazvaný interleukin-13 Tralokinumab neutralizuje biologickou aktivitu IL-13 blokováním jeho interakcí s receptorovým
komplexem IL-13Rα1/IL-4Rα. IL-13 je hlavním spouštěčem lidského zánětlivého onemocnění typu 2,
jako je atopická dermatitida, a inhibicí dráhy IL-13 tralokinumabem se u pacientů snižuje mnoho
mediátorů zánětu typu 2.

Farmakodynamické účinky

V klinických hodnoceních vedla léčba tralokinumabem ke sníženým hladinám biomarkerů zánětu
typu 2 v narušené kůži pacientů byly v krvi pozorovány podobné výsledky pro CCL17 a IgE. V narušené kůži vedla léčba
tralokinumabem také ke snížení epidermální tloušťky a ke zvýšení markeru integrity epiteliální bariéry
snížena více než 10násobně. Podobné výsledky týkající se bakterie Staphylococcus aureus byly
pozorovány u dospívajících. U těchto pacientů vedla léčba tralokinumabem také k posunu lipidového
profilu stratum corneum z lézí na kůži bez lézí, což poukazuje na zlepšení integrity bariéry kůže.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Účinnost a bezpečnost tralokinumabu v monoterapii a při současném podávání lokálních
kortikosteroidů byly vyhodnoceny ve třech pivotních randomizovaných, dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích 18 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou definovanou podle hodnoty skóre globálního
hodnocení zkoušejícího hodnoty skóre indexu plochy a závažnosti ekzému výchozím stavu a minimálním postižením plochy povrchu těla Způsobilí pacienti zařazení do těchto tří studií měli dříve nedostatečnou odpověď na topické léky.

Ve všech třech studiích pacienti dostali 1150 mg16. týdne, nebo 2kortikosteroidy na aktivní léze podle potřeby. Tralokinumab byl ve všech studiích podáván subkutánní

Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi ve studiích ECZTRA 1 a ECZTRA 2, pacienti, kteří
reagovali na úvodní 16týdenní léčbu tralokinumabem opětovně randomizováni k podávání 1každé čtyři týdny placeba Q2W po dobu až 52 týdnů. Hlavní cílové parametry k vyhodnocení udržení odpovědi byly
hodnoty IGA 0 nebo 1 a EASI-75 v 52. týdnu. Pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu
placebem, dále dostávali placebo. Subjekty, které v 16. týdnu nedosáhly IGA 0 nebo 1 ani EASI-75,
a subjekty, které si neudržely odpověď během udržovacího období, byly převedeny na otevřenou léčbu
tralokinumabem 300 mg Q2W s volitelným použitím topických kortikosteroidů. Léčebné období ve
studiích trvalo 52 týdnů.

Ve studii ECZTRA 3 byli pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu tralokinumabem + TCS
300 mg Q2W + TCS, nebo 2a placebo Q2Whodnoty IGA 0 nebo 1 a EASI-75 v 32. týdnu. Pacienti, kteří reagovali na úvodní 16týdenní léčbu
placebem + TCS, dále dostávali placebo + TCS. Pacienti, kteří v 16. týdnu nedosáhli IGA 0 nebo nebo EASI-75, pokračovali v léčbě tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS bez ohledu na úvodní léčbu.
Léčebné období ve studii trvalo 32 týdnů.

Do studie ECZTRA 1 bylo zařazeno 802 pacientů tralokinumabu 300 mg Q2W
Do studie ECZTRA 2 bylo zařazeno 794 pacientů tralokinumabu 300 mg Q2W
Do studie ECZTRA 3 bylo zařazeno 380 pacientů tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS
Cílové parametry
Ve všech třech pivotních studiích představovaly primární cílové parametry dosažení IGA 0 nebo 16. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly snížení svědění definované nejméně 4bodovým
poklesem na číselné hodnoticí stupnici výchozího stavu do 16. týdne, snížení na stupnici hodnocení atopické dermatitidy Dermatitis, SCORADv dermatologickém indexu kvality života sekundární cílové parametry zahrnovaly snížení EASI nejméně o 50 % o 90 % do 16. týdne. Další cílové parametry zahrnovaly změnu v měřítku ekzému z hlediska pacienta Oriented Eczema Measure, POEMPOEM a NRS spánku vzhledem k ekzému.

Výchozí charakteristiky
Ve studiích monoterapie věk 37,8 roku, 5,0 % pacientů bylo starších 65 let, průměrná tělesná hmotnost byla 76,0 kg, 40,7 %
byly ženy, 66,5 % byli běloši, 22,9 % byli Asijci a 7,5 % byli černoši. V těchto studiích mělo 49,9 %
pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3 výchozí hodnotu skóre IGA 4 systémovou léčbu imunosupresivy výchozí hodnota skóre EASI byla 32,3, průměrná výchozí hodnota pro NRS nejhoršího denního
pruritu byla 7,8, průměrná výchozí hodnota pro DLQI byla 17,3, průměrná výchozí hodnota pro skóre
SCORAD byla 70,4, průměrná výchozí hodnota pro skóre POEM byla 22,8 a průměrná výchozí
hodnota pro fyzickou a duševní složku SF-36 byla 43,4, resp. 44,3.

Ve studii souběžné léčby lokálními kortikosteroidy skupinami průměrný věk 39,1 roku, 6,3 % pacientů bylo starších 65 let, průměrná tělesná hmotnost
byla 79,4 kg, 45,0 % byly ženy, 75,8 % byli běloši, 10,8 % byli Asijci a 9,2 % byli černoši. V této
studii mělo 53,2 % pacientů výchozí hodnotu skóre IGA 3, 46,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu
skóre IGA 4 a 39,2 % pacientů dostalo předchozí systémovou léčbu imunosupresivy. Průměrná
výchozí hodnota skóre EASI byla 29,4, výchozí hodnota pro NRS nejhoršího denního pruritu byla 7,7,
průměrná výchozí hodnota pro DLQI byla 17,5, průměrná výchozí hodnota pro skóre SCORAD byla
67,6 a průměrná výchozí hodnota pro skóre POEM byla 22,3.

Klinická odpověď

Studie monoterapie
Ve studii ECZTRA 1 a ECZTRA 2 dosáhl v období od výchozího stavu do 16. týdne významně vyšší
podíl pacientů, kteří byli randomizováni a byl jim podán tralokinumab, hodnot IGA 0 nebo 1, EASI-a/nebo zlepšení o ≥ 4 body na NRS nejhoršího denního pruritu ve srovnání s placebem
Tabulka 2: Výsledky účinnosti tralokinumabu v monoterapii v 16. týdnu ve studii ECZTRA a ECZTRA 2 Monoterapie 
ECZTRATýdenPlaceboPlaceboPočet pacientů, kteří byli
randomizováni a byla jim
podána dávka 197 601 201 IGArespondérůa,bEASIEASISCORAD, průměrná změna
od výchozího stavu
metodou LS –17,–24,9§
–13,–26,9§
NRS pro pruritus
respondérů
20,0#
9,25,0§
DLQI, průměrná změna od
výchozího stavu metodou
LS –5,–7,5#
–5,–8,6§
LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba, FAS = celý soubor analýz – zahrnuje všechny pacienty, kteří
byli randomizováni a byla jim podána dávka.
Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou
léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.
abcchybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba.
de*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.

V obou studiích monoterapie procentuální změnou oproti výchozí hodnotě u nejhoršího denního pruritu NRS, již v 1. týdnu ve
srovnání s placebem. Snížení svědění bylo pozorováno souběžně se zlepšením objektivních známek a
příznaků atopické dermatitidy a kvality života.

V těchto dvou studiích potřebovalo záchrannou léčbu kortikosteroidy, nesteroidní imunosupresivaAdtralza 300 mg Q2W ve srovnání s pacienty randomizovanými k používání placeba 45,3 %, napříč oběma studiemitěžkou atopickou dermatitidu 56,7 % ve skupině s placebem
Studie monoterapie
Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi, 185 subjektů ze studie ECZTRA 1 a 227 subjektů ze
studie ECZTRA 2 léčených tralokinumabem 300 mg Q2W po dobu 16 týdnů, které dosáhly IGA nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, bylo opětovně randomizováno k podávání dodatečné 36týdenní
léčby ve formě 1tralokinumabu 300 mg a placeba Q2W 52týdenní studijní léčby. Míry odpovědi byly 56,2 %, resp. 50 % pro tralokinumab 300 mg Q2W a tralokinumab 300 mg Q4W u subjektů,
které dosáhly klinické odpovědi v 16. týdnu.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti dosáhly odpovědi na tralokinumab 300 mg Q2W v 16. týdnu
ECZTRA Léčebný režim vVyhodnocení 
v 52. týdnu
Tralokinumab
300 mg
Q2W
Tralokinumab 
Q4W
PlaceboQ2W
Tralokinumab 
Q4W
Placebo 
IGA 0/1a% respondérůfG

9G


F

9G



% respondérůg
6G

49,1d33,55,8b51,㐀c21,㐀 
Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou
léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.
aProcento se počítá vzhledem k počtu subjektů s odpovědí v 16. týdnu.
bcdefg
Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 či EASI-v 16. týdnu a byly převedeny na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W + volitelné TCS,
dosáhlo 20,8 % ve studii ECZTRA 1 a 19,3 % ve studii ECZTRA 2 skóre IGA 0 nebo 1 v 52. týdnu
a 46,1 % ve studii ECZTRA 1 a 39,3 % ve studii ECZTRA 2 dosáhlo skóre EASI-75 v 52. týdnu.
Klinická odpověď byla vyvolána převážně pokračující léčbou tralokinumabem spíše než volitelnou
léčbou topickými kortikosteroidy.

Studie 32týdenní souběžné léčby TCS
Ve studii ECZTRA 3 dosáhl v období od výchozího stavu do 16. týdne významně vyšší podíl
pacientů, kteří byli randomizováni k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, hodnoty skóre
IGA 0 nebo 1, EASI-75 a/nebo zlepšení o ≥ 4 body na NRS pro nejhorší denní pruritus ve srovnání
s placebem + TCS
Tabulka 4: Výsledky účinnosti kombinované léčby tralokinumabem plus TCS v 16. týdnu ve
studii ECZTRA 3 Kombinovaná léčba 
ECZTRATýdenPlaceboPočet pacientů, kteří byli
randomizováni a byla jim
podána dávka 126 IGA─EASIEASISCORAD, průměrná změna
od výchozího stavu
metodou LS –26,–37,5§
NRS pro pruritus
% UHVSRQGpU
$DG

45,4*
DLQI, průměrná změna od
výchozího stavu metodou
LS –8,–11,6§
LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba, FAS = celý soubor analýz – zahrnuje všechny pacienty, kteří
byli randomizováni a byla jim podána dávka.
Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou
léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Podávané TCS nepředstavovaly záchrannou léčbu.
abcchybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba.
de*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.

Ve studii ECZTRA 3 bylo zjištěno, že subjekty, které dostávaly tralokinumab 300 mg Q2W od 0. do
16. týdne, užily v 16. týdnu o 50 % méně vydaných topických kortikosteroidů v porovnání se subjekty,
které dostávaly placebo.

V souběžné studii TCS změnou oproti výchozí hodnotě u nejhoršího denního pruritu NRS již ve 2. týdnu ve srovnání
s placebem + TCS. Snížení svědění bylo pozorováno souběžně se zlepšením objektivních známek
a příznaků atopické dermatitidy a kvality života.

Studie 32týdenní souběžné léčby TCS
Aby bylo možné zhodnotit udržení odpovědi, subjekty léčené tralokinumabem 300 mg + TCS po dobu
16 týdnů ve studii ECZTRA 3, které dosáhly skóre IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, byly
opětovně randomizovány k podávání dodatečné 16týdenní léčby ve formě 1každé dva týdny každé dva týdny úroveň udržení klinické účinnosti ve 32. týdnu napříč skupinami používajícími tralokinumab 300 mg
Q2W + TCS a tralokinumab 300 mg Q4W + TCS u subjektů, které dosáhly klinické odpovědi
v 16. týdnu
Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve 32. týdnu u subjektů, které dosáhly klinické odpovědi
v 16. týdnu a používaly kombinaci tralokinumab 300 mg + TCS Q2W
Tralokinumab儀㉗Tralokinumab儀㑗IGA 0/1 ve 32. týdnua% respondérůb







%\OR-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou
léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.
aProcento se počítá vzhledem k počtu subjektů s odpovědí v 16. týdnu.
bc
U všech subjektů, které dosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, činilo průměrné procento
zlepšení ve skóre EASI od výchozího stavu 93,5 % ve 32. týdnu při používání udržovací léčby
tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS a 91,5 % ve 32. týdnu u subjektů, které používaly
tralokinumab 300 mg Q4W + TCS.

Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W + TCS, které nedosáhly IGA nebo 1 nebo EASI-75 v 16. týdnu, 30,5 % dosáhlo IGA 0/1 a 55,8 % dosáhlo EASI-75 ve 32. týdnu
při nepřetržité léčbě tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS po dobu dodatečných 16 týdnů.

Bylo pozorováno pokračující zlepšování u subjektů, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 nebo EASI-v 16. týdnu, spolu se zlepšením NRS pro nejhorší denní pruritus a zlepšením objektivních známek
atopické dermatitidy včetně skóre SCORAD.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti léčby tralokinumabem plus souběžné léčby TCS v 16. a 32. týdnu
ve studii ECZTRA 3 u pacientů zpočátku léčených tralokinumabem Q2W + TCS
Léčebný režim vRespondéři vvRandomizovaní pacienti

Q2W + TCS Q4W + TCS Q2W + TCS
n = 69 n = 69 n = Číslo týdne T16 T32 T16 T32 T16 TEASImetodou LS –

–93,–89,–91,–46,–73,NRS pro pruritus zlepšení, % respondérů63,
70,6Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou
léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.
anon-respondéry.
bcdléčeni tralokinumabem 300 mg Q2W + TCS nebo Q4W + TCS.
e
Výsledky hlášené pacienty

V obou studiích monoterapie zlepšoval tralokinumab příznaky atopické dermatitidy hlášené pacienty měřené podle ukazatele POEM
a vliv atopické dermatitidy na spánek měřený podle ukazatele hodnocení spánku vzhledem k ekzému
pomocí NRS v 16. týdnu ve srovnání s placebem. U vyššího podílu pacientů léčených tralokinumabem
bylo zjištěno klinicky významné snížení ukazatele POEM body
Dospívající

Účinnost a bezpečnost tralokinumabu v monoterapii u dospívajících pacientů byly vyhodnoceny
v multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u 289 dospívajících pacientů ve věku 12 až 17 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou
definovanou podle hodnoty skóre IGA ≥ 3 v celkovém hodnocení lézí atopické dermatitidy na škále
závažnosti od 0 do 4, skóre EASI ≥ 16 ve výchozím stavu a minimálním postižením BSA ≥ 10 %.
Způsobilí pacienti zařazení do této studie měli dříve nedostatečnou odpověď na topické léky.

Pacienti dostávali úvodní dávku 600 mg tralokinumabu nebo 300 mg 1. den a následně 300 mg Q2W
pro dávku 600 mg nebo 150 mg Q2W pro dávku 300 mg až do 16. týdne. Pro vyhodnocení udržení
odpovědi až do 52. týdne pacienti reagující 16týdenní období léčby tralokinumabem 150 mg Q2W nebo 300 mg Q2W, bez použití záchranné
léčby, byli randomizováni k podávání Q2W nebo Q4W 300 mg byly opětovně randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání tralokinumabu 300 mg Q2W nebo
tralokinumabu 300 mg Q4W; subjekty původně léčené tralokinumabem 150 mg byly opětovně
randomizovány v poměru 1 : 1 k podávání tralokunumabu 150 mg Q2W nebo tralokinumabu 150 mg
Q4Wodpověď během období udržovací léčby a ti, kteří během úvodního období použili záchrannou léčbu,
byli převedeni na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W s volitelným použitím topických
kortikosteroidů. Pacienti randomizovaní k používání placeba během úvodního období léčby, kteří
dosáhli klinické odpovědi v 16. týdnu, pokračovali během období udržovací léčby v podávání placeba
Q2W.

V této studii byl průměrný věk 14,6 roku, průměrná tělesná hmotnost byla 61,5 kg, 48,4 % byly ženy,
56,7 % byli běloši, 24,6 % byli Asijci a 11,1 % byli černoši. 53,3 % pacientů mělo výchozí hodnotu
skóre IGA 3 předchozí systémovou léčbu imunosupresivy Průměrná výchozí hodnota skóre EASI byla 31,7, průměrná výchozí hodnota pro NRS nejhoršího
denního pruritu byla 7,6, průměrná výchozí hodnota pro skóre SCORAD byla 67,8, průměrná výchozí
hodnota pro skóre POEM byla 20,4 a průměrná výchozí hodnota pro index CDLQI Dermatology Life Quality Indexalergický stav; 68,2 % mělo alergickou rýmu, 50,9 % astma a 57,1 % potravinové alergie. Primární
cílové parametry představovaly podíl pacientů s IGA 0 nebo 1 a podíl pacientů s EASI-75 cílové parametry zahrnovaly snížení svědění měřené podílem subjektů s ≥ 4bodovým poklesem na
číselné hodnoticí stupnici NRS pro nejhorší denní pruritus od výchozího stavu do 16. týdne, absolutní
změnu na stupnici hodnocení atopické dermatitidy SCORAD od výchozího stavu do 16. týdne
a absolutní změnu od výchozího stavu do 16. týdne v indexu CDLQI. Doplňující sekundární cílové
parametry zahrnovaly podíl subjektů s EASI-50 a EASI-90. Další cílové parametry zahrnovaly podíl
pacientů s ≥ 6bodovým zlepšením v indexu CDLQI a v měřítku POEM do 16. týdne.

Klinická odpověď

Výsledky účinnosti v 16. týdnu u dospívajících pacientů jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti tralokinumabu v monoterapii u dospívajících pacientů
v 16. týdnu ECZTRA Placebo儀㉗ 
Tralokinumab
Počet pacientů, kteří byli
randomizováni a byla jim
podána dávka 94 98 IGA─EASIEASISCORAD, průměrná změna
od výchozího stavu
metodou LS −9,−23,5§
−26,0§
NRS pro pruritus
≥ 4bodové zlepšení,
% UHVSRQGpU
$a,d
3,23,2§
25,0§
CDLQI, průměrná změna
od výchozího stavu
metodou LS −3,−5,−6,2#
LS = nejmenší čtverce; SE = směrodatná chyba; FAS = celý soubor analýz – zahrnuje všechny pacienty, kteří
byli randomizováni a byla jim podána dávka.
Bylo-li nutné zvládnout nesnesitelné příznaky atopické dermatitidy, pacientům bylo dovoleno užívat záchrannou
léčbu dle rozhodnutí zkoušejícího lékaře.
anon-respondéry.
bcchybějící. Vícenásobná imputace chybějících údajů na základě placeba.
de*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001.

Vyšší podíl pacientů dosáhl hodnoty skóre EASI-90 v 16. týdnu ve skupině s tralokinumabem 150 mg

Větší zlepšení příznaků hlášených pacienty a dopadů na kvalitu života v 16. týdnu ve skupině s tralokinumabem 150 mg a s tralokinumabem 300 mg ve srovnání s placebem,
měřeno podílem pacientů se zlepšením ≥ 6bodovým v měřítku POEM a podílem pacientů se
zlepšením ≥ 6bodovým v indexu CDLQI.

V souladu s výsledky monoterapie u dospělých naznačují údaje o účinnosti u dospívajících, že
klinický přínos dosažený v 16. týdnu přetrvává až do 52. týdne.

Ze subjektů randomizovaných k podávání tralokinumabu, které nedosáhly IGA 0 nebo 1 nebo
EASI-75 v 16. týdnu nebo kterým byla podána záchranná léčba během úvodního období léčby a byly
převedeny na otevřenou léčbu tralokinumabem 300 mg Q2W + volitelné TCS, 33,3 % dosáhlo skóre
IGA 0 nebo 1 v 52. týdnu a 57,8 % dosáhlo skóre EASI‑75 v 52. týdnu. Klinická odpověď byla
vyvolána převážně pokračující léčbou tralokinumabem spíše než volitelnou léčbou topickými
kortikosteroidy.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tralokinumabem u atopické dermatitidy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace