Torisel

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz;ATC kód: L01E GMechanismus účinku
Temsirolimus je selektivní inhibitor mTOR váže na intracelulární protein mTOR, který kontroluje buněčné dělení. Temsirolimus in vitrove vysokých koncentracích může vázat a inhibovat mTOR při absenci FKBP-12. Byla pozorována dvojfázová odpověď na dávku
jako inhibice růstu buněk. Vysoké koncentrace vedly kúplné inhibici růstu buněk in vitro, přičemž
inhibice ovlivňovaná samotnýmkomplexem FKBP-12/temsirolimus vedla kpřibližně 50% snížení
proliferace buněk. Inhibice aktivity mTOR vede k opožděnému růstu buněk ve fázi Gvnanomolárních koncentracích, a kzastavení růstu v mikromolárních koncentracíchvdůsledku
selektivního narušení translace regulačních proteinů buněčného cyklu, jako jsou např. D-cykliny, c-
myc aornitin dekarboxyláza. Když je inhibován účinek mTOR, jeho schopnost fosforylovat, atím
kontrolovat aktivitu translačních proteinůsměrem dolů od mTORKromě regulace proteinů buněčného cyklu, mTOR umí regulovat translaci hypoxií indukovatelných
faktorů, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tyto transkripční faktory regulují schopnost nádoru adaptovat se na
hypoxické mikroprostředí aprodukovat angiogenní faktory, jako např. vaskulární endoteliální růstový
faktor HIF aVEGF vnádoru ajeho mikroprostředí, čímž se zpomaluje tvorba nových cév.
Klinická účinnosta bezpečnost
Renálníkarcinom
Bezpečnost aúčinnost temsirolimuvléčbě pokročilého RCC byla studována vedvou následujících
randomizovaných klinických studiích:
Klinická studie 1 u RCC
Klinická studie 1 byla studie fáze 3, multicentrická, 3ramenná, randomizovaná, otevřená na předtím
neléčených pacientech spokročilým RCC ase3 nebo více zcelkem 6 předem vybraných
prognostických rizikových faktorů randomizace, Karnofsky index 60 nebo 70, hemoglobin pod spodní hranicí normy, hladiny
přepočteného vápníku více než 10 mg/dl, laktátdehydrogenáza 1,5 násobek horní hranice normy,
více než 1 orgán s přítomnou metastázoupřežití progrese míra klinického přínosu, doba do selhání léčby života. Pacienti byli rozděleni podle primárního indexu nefrektomie ve3geografických oblastech
anásledně byli randomizovaně přiděleni do skupin samotný IFN-kombinaci IFN-a temsirolimusV klinické studii 1 u RCC při sledování primárního cílového parametru celkového přežitíbylo
podávání 25 mg temsirolimuspojeno se statisticky významným zlepšením vporovnání s IFN-ve2.
pre-specifické interim analýze mediánu vOS o49% vporovnání se skupinou léčenou IFN-. Temsirolimusbyl taktéž spojen se
statisticky signifikantním zlepšením vsekundárních cílových parametrech, tedy vPFS, TTF
avpoměru klinického přínosuoproti IFN-.
Kombinace 15 mg temsirolimu a IFN-neměla za následek signifikantní zvýšení celkové doby přežití
vporovnání se samotným IFN-v interim analýze 0,6965kombinací temsirolimua IFN-α vedla ke statistickysignifikantnímu zvýšení výskytu některých
nežádoucích účinkůstupně 3-4 zánět sliznicα a temsirolimem.
Souhrn výsledků účinnosti temsirolimuv klinické studii 1 u RCC
Parametrtemsirolimus
N = IFN-
n = P-hodnotaaPoměrrizik
Pre-specifická
interim analýza
Medián celkové
doby přežití
Měsíce 10,9 analýza
Medián celkové
doby přežití
Měsíce 10,9 bez progrese -
nezávislé
hodnocení
Měsíce 5,6 bez progrese -
hodnocení
zkoušejícím
Měsíce 3,8 odpovědi –
nezávislé
hodnocení
% 9,1 CI = interval spolehlivosti; NA = neuplatňuje se
aZaloženo na dlouhodobé stratifikaci předcházející nefrektomie a oblasti.
bZaloženo na stratifikaci Cox proporčního modelu rizika předcházející nefrektomie a oblasti je pouze deskriptivnícZaloženo na stratifikaci Cochran-Mantel-Hansel testu předcházející nefrektomie a oblasti.
V klinické studii 1 u RCC, 31% pacientů léčených temsirolimembylo ve věku 65 let nebo starších. U
pacientů mladších než 65 let byl medián celkové doby přežití 12 měsíců rizika 0,67CI 0,78, 1,68Klinická studie 2 u RCC
Klinická studie 2 u RCCbyla randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie
unehospitalizovaných pacientů,která měla zhodnotit účinnost, bezpečnost afarmakokinetiku tří
hladin dávek temsirolimu, podávaného pacientům, kteří již předtím byli léčeni propokročilý RCC.
Primárním cílovým parametremúčinnosti byla ORR atakébyl hodnocen OS. Sto jedenáct pacientů bylo randomizovaně rozděleno vpoměru 1:1:1 adostávali 25 mg, 75 mg nebo 250 mg
temsirolimu intravenózně jednou týdně. Při 25 mg léčbu, a15 pacientů 75%Cooperative Oncology GroupORR byla5,6% Lymfom z plášťových buněk
Bezpečnost a účinnost intravenózně podávaného temsirolimu v léčběMCL, u kterého došlo krelapsu
a/nebo který je refrakterní na léčbu, byly studovány vnásledujících klinických studiích fázeKlinická studie u MCL
Klinická studie u MCL je kontrolovaná, randomizovaná, otevřená, multicentrická studie
unehospitalizovaných pacientů,porovnávající 2rozdílné dávkovací režimy temsirolimu svýběrem
terapie zkoušejícím u pacientů sMCL v relapsu a/nebo refrakterním na léčbu. Pro studii byli vhodní
pacienti sMCL absolvovali 2-7 předchozích terapií, zahrnujících antracykliny a alkylační látky, a rituximab obsahovat transplantaci krvetvorných kmenových buněkrefrakterní na léčbu. Pacienti byli náhodně rozděleni vpoměru 1:1:1 a léčeni intravenózně
temsirolimem vdávkách 175 mg intravenózně temsirolimem vdávkách 175 mg za týden vprotokolu; n=54alemtuzumab parametremstudie bylo PFS, stanovené nezávislým radiologickým a onkologickým vyšetřením.
Sekundární cílový parametrúčinnosti představovalo OS a ORR.
Výsledky klinické studie u MCL jsou sumarizovány vnásledující tabulce. Temsirolimus vdávkách
175/75statistickysignifikantnímu zlepšení PFS vporovnání spacienty sMCL vrelapsu a/nebo refrakterním
na léčbu,a kteří byli léčenipodle výběru zkoušejícího mediánve skupině pacientů,která dostávaladávkytemsirolimu 175/75mgprodloužen o 2,9 měsíců vporovnání se skupinou léčenou podle výběru zkoušejícího bylo podobné.
Temsirolimus byl také spojen se statisticky významnými výhodami oprotiléčbězvolenézkoušejícím
vsekundárním cílovémparametru ORR. Hodnocení PFS a ORR bylo založeno na nezávislém
zaslepeném radiologickém hodnocení odpovědi tumoru při použití kritérií International Workshop
Criteria.
Souhrn výsledků účinnosti temsirolimuv klinické studii u MCL
ParametrTemsirolimus
175/75mg
n = Výběr
zkoušejícího
n = P-hodnotaPoměrrizika
Medián přežití
bez progreseb
Měsíce CI)
4,8 odpovědib
% 22,2 Celková doba
přežití
Měsíce 12,8 jednoho roku
Měsíce 0,47 bHodnocení nemoci je založeno na radiografickém posouzení nezávislým radiologem
aposouzení klinických údajů nezávislým onkologem.
cPorovnání s výběrem zkoušejícího založené na log-rank testu.
dPorovnání se samotným výběrem zkoušejícíhozaložené na Fisherově exaktním testu.
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; NA = neuplatňuje se
Vrameni,kde byl podáván temsirolimus 175 mg zkoušejícího Vklinické studii u MCL nebyl rozdíl vúčinnosti u pacientů sohledem na věk, pohlaví, rasu,
zeměpisnou oblast, nebo na úvodní hodnoty onemocnění.
Pediatrickápopulace
V ověřovací studiibezpečnosti a účinnostifáze 1/2byl 71 pacientům jednou týdně ve třech týdenních cyklech. Včásti 1dostávalo14 pacientů ve věku od 1 do 17 let
spokročilými, recidivujícími/refrakterními solidními nádory temsirolimus vdávkách od10 mg/m2do
150mg/m2. Včásti 2byl podáván45 pacientům ve věku od 1 do 17 let srecidivujícím/relabujícím
rabdomyosarkomem, neuroblastomem nebo s gliomemvysokého stupně malignity gliomybyly pozorovány u dospělých Temsirolimus byl shledán neúčinným u pediatrických pacientů sneuroblastomem,
rabdomyosarkomem a u pacientů sgliomem vysokého stupně malignity neuroblastomem byla míra objektivní odpovědi5,3% nebyla pozorována žádná odpověď na léčbu u pacientů s rabdomyosarkomem nebo sgliomem
vysokého stupně malignity. Žádná ze 3 skupin nesplnila kritérium postupu do druhé fáze2-fázového
plánu dle Simona.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Toriselu všech podskupin pediatrické populaceslymfomem zplášťových buněk