Orencia

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresivum: selektivní imunosupresivum, ATC kód: L04AA
Abatacept je fúzní protein skládající se z extracelulární domény humánního cytotoxického
antigenu 4 souvisejícího s T-lymfocytem imunoglobulinu G1 vaječníkových buňkách křečka.

Mechanizmus účinku

Abatacept selektivně moduluje klíčový kostimulační signál potřebný pro plnou aktivaci T lymfocytů
exprimujících CD28. Plná aktivace T lymfocytů vyžaduje dva signály předané buňkami, které jsou
nositeli antigenu buněk CD80 a CD86,přítomných na povrchu buněk prezentujících antigen, na receptor CD28 na T
lymfocytech na CD80 a CD86. Studie naznačují, že odpověď naivních T lymfocytů je ovlivněna abataceptem více
než odpověď paměťových T lymfocytů.

Studie in vitro a studie na zvířecích modelech prokázaly, že abatacept moduluje protilátkovou
odpověď závislou na T lymfocytech a zánět. In vitro abatacept zeslabuje aktivaci humánních T
lymfocytů, měřeno nižší proliferací a produkcí cytokinu. Abatacept snižuje tvorbu antigen-
specifického TNFα, interferonu-γ a interleukinu-2 v T lymfocytech.

Farmakodynamické účinky

U abataceptu bylo pozorováno na dávce závislé snížení sérové hladiny receptoru rozpustného
interleukinu-2, markeru aktivace T lymfocytů; sérového interleukinu-6, produktu aktivovaných
synoviálních makrofágů a synoviocytů podobných fibroblastům při revmatoidní artritidě;
revmatoidního faktoru, autoprotilátky produkované plazmatickými buňkami; a C-reaktivního proteinu,
reaktantu akutní fáze zánětu. Kromě toho se snížily sérové hladiny matrix metaloproteinázy-3, která
vyvolává destrukci chrupavky a remodelaci tkáně. Rovněž bylo pozorováno snížení sérového TNFα.

Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých s revmatoidní artritidou

Účinnost a bezpečnost intravenózního abataceptu podávaného intravenózně byla hodnocena
v randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem u dospělých
pacientů s aktivní revmatoidní artritidou diagnostikovanou podle kritérií ACR Rheumatologya 10 oteklých kloubů. Ve studii IV nebyl stanoven žádný konkrétní počet citlivých či oteklých kloubů.

Ve studiích I, II a V byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu v porovnání s placebem
u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, kteří nadále užívali stabilní dávku methotrexátu.
Studie V navíc zkoumala bezpečnost a účinnost abataceptu nebo infliximabu v porovnání s placebem.
Ve studii III byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu u pacientů s nedostatečnou odpovědí na
inhibitor TNF, přičemž před randomizací byla léčba inhibitorem TNF vysazena; jiné léky typu
DMARD byly povoleny. Studie IV primárně hodnotila bezpečnost u pacientů s aktivní revmatoidní
artritidou vyžadující další zásah i přes stávající terapii pomocí nebiologických a/nebo biologických
léků typu DMARD; všechny léky typu DMARD používané při zařazení do studie byly dále podávány
i v průběhu studie. Ve studii VI byla hodnocena účinnost a bezpečnost abataceptu u pacientů dosud
neléčených methotrexátem, s pozitivním revmatoidní faktorem citrulinovaným peptidům 2 onemocněnís methotrexátem plus placebo. Studie SC-II zkoumala relativní účinnost a bezpečnost abataceptu
a adalimumabu, v obou případech při subkutánním podání bez úvodní intravenózní dávky
a v kombinaci s MTX, u pacientů se středně závažnou až závažnou aktivní RA a nedostatečnou
odpověd na předchozí léčbu MTX. Ve studii SC-III byl subkutánní abatacept hodnocen v kombinaci
s methotrexátem nebo v monoterapii ve srovnání s monoterapií methotrexátem v indukci remise po
12měsíční léčbě a případném udržení remise bez léčby po jejím úplném vysazení u dospělých
MTX-naivních pacientů s vysoce aktivní časnou revmatoidní artritidou průměrná doba trvání příznaků méně než 6,7 měsícůanticitrulinové protilátky [ACPA+] měřené anti-CCP2 testem a/nebo RF+, kloubní eroze na počátku
studie
Pacienti ze studie I byli randomizováni do skupiny s abataceptem v dávce 2 nebo 10 mg/kg anebo do
skupiny s placebem po dobu 12 měsíců. Pacienti ve studii II, III, IV a VI byli randomizováni do
skupiny s fixní dávkou abataceptu přibližně 10 mg/kg nebo do skupiny s placebem po dobu 12 měsíců
do 60 kg, 750 mg u pacientů s hmotností od 60 kg do 100 kg a 1 000 mg u pacientů s hmotností vyšší
než 100 kg. Pacienti ve studii V byli randomizováni do skupiny se stejnou fixní dávkou abataceptu
nebo do skupiny s dávkou 3 mg/kg infliximabu nebo do placebové skupiny po dobu 6 měsíců. Studie
V poté pokračovala dalších 6 měsíců pouze se skupinou abatacept a infliximab.

Ve studii I, II, III, IV, V, VI, SC-II a SC-III bylo hodnoceno 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646 a dospělých pacientů.

Klinická odpověď

Odpověď ACR
V tabulce č. 3 je uvedeno procento pacientů léčených abataceptem, kteří ve studii II s nedostatečnou odpovědí na methotrexátTNF
Ve studii II a III bylo u pacientů léčených abataceptem pozorováno statisticky významné zlepšení
odpovědi ACR 20 v porovnání s placebem již po podání první dávky významné po celou dobu trvání studie. Ve studii VI bylo statisticky signifikantní zlepšení odpovědi
ACR 20 u pacientů léčených abataceptem plus methotrexát oproti pacientům ve skupině
s methotrexátem plus placebo pozorováno ve 29. dni, a toto zlepšení se udrželo po celou dobu léčby.
Ve studii II 43 % pacientů, kteří nedosáhli odpověď ACR 20 v 6 měsících, dosáhlo této odpovědi ve
12 měsících.

Tabulka č. 3: Klinické odpovědi v kontrolovaných studiích

Procento pacientů
Dosud neléčení
methotrexátem Nedostatečná odpověď
na methotrexát Nedostatečná odpověď
na inhibitor TNF
Studie VI Studie II Studie III
Míra odpovědi
Abatacepta
+MTX
n = Placebo
+MTX
n = Abatacepta
+MTX
n = Placebo
+MTX
n = Abatacepta
+DMARDb
n = Placebo
+DMARDb
n = ACR 20
ACR 50
ACR 70
Velká klinická
odpověďc 27 %‡ 12 % 14 %*** 2 % NAd NAd
DAS28-CRP
remisee
Měsíc 6⨠瀀** p < 0,01; abatacept v porovnání s placebem.
*** p < 0,001; abatacept v porovnání s placebem.
† p < 0,01, abatacept plus MTX v porovnání s MTX plus placebo
‡ p < 0,001, abatacept plus MTX v porovnání s MTX plus placebo
†† p < 0,05, abatacept plus MTX v porovnání s MTX plus placebo
a Fixní dávka přibližně 10 mg/kg b Souběžná medikace DMARD zahrnovala jeden nebo několik z následujících léků: methotrexát,
chlorochin/hydroxychlorochin, sulfasalazin, leflunomid, azathioprin, zlato a anakinru.
c Velká klinická odpověď je definována jako dosažení odpovědi ACR 70 po souvislou dobu 6 měsíců.
d Po 6 měsících dostali pacienti možnost vstoupit do otevřené studie.
e DAS28-CRP remise je definována jako DAS28-CRP skóre < 2,
V otevřené, prodloužené fázi studie I, II, III a VI byla pozorována trvalá a pokračující odpověď
ACR 20, 50 a 70 na léčbu abataceptem během 7 let, 5 let, 5 let a 2 let. Ve studii I byla po 7 letech
u 43 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 72 % pacientů, ACR 50 u 58 % pacientů a ACR u 44 % pacientů. Ve studii II byla po 5 letech u 270 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 84 %
pacientů, ACR 50 u 61 % pacientů a ACR 70 u 40 % pacientů. Ve studii III byla po 5 letech
u 91 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 74 % pacientů, ACR 50 u 51 % pacientů a ACR u 23 % pacientů. Ve studii VI byla po 2 letech u 232 pacientů hodnocena odpověď ACR 20 u 85 %
pacientů, ACR 50 u 74 % pacientů a ACR 70 u 54 % pacientů.

Větší zlepšení bylo pozorováno u abataceptu než u placeba u ostatních kritérií aktivity revmatoidní
artritidy nezařazených do kritérií odpovědi ACR, jako je například ranní ztuhlost.

Odpověď DASAktivita onemocnění byla hodnocena také podle skóre DAS28 ESR studiích II, III, V a VI bylo zjištěno signifikantní zlepšení DAS ve srovnání s placebem nebo
komparátorem.

Ve studii VI, zahrnující pouze dospělé, signifikantně vyšší procento pacientů ve skupině
s abataceptem plus methotrexát skupině s methotrexátem plus placebo udržela po dobu 2. roku.

Vhodnými pacienty pro zařazení do podstudie studie VI byli ti, kteří dosáhli remise ve 2. roce 28 ESR < 2,6podstudii bylo randomizováno 108 pacientů v poměru 1:1, kterým byl podáván abatacept v dávkách
přibližně 10 mg/kg pomocí opětovného návratu aktivity onemocnění návratu aktivity onemocnění a podíl pacientů s relapsem onemocnění byly v obou skupinách
srovnatelné.

Studie V: abatacept nebo infliximab oproti placebu
Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie hodnotící bezpečnost a účinnost abataceptu nebo
infliximabu v porovnání s placebem byla provedena u pacientů s nedostatečnou odpovědí na
methotrexát skupině pacientů léčených abataceptem v porovnání s pacienty léčenými placebem po 6 měsících
s následným dvojitě zaslepeným hodnocením bezpečnosti a účinnosti abataceptu a infliximabu po
12 měsících. Větší zlepšení placebem pozorováno ve skupině s abataceptem a infliximabem než v placebové skupině; výsledky ve
skupině s abataceptem a skupině s infliximabem byly podobné. Odpovědi ACR ve studii V byly
v souladu se skóre DAS28. Další zlepšení bylo pozorováno po 12 měsících u abataceptu. V 6 měsících
byla incidence infekčních nežádoucích účinků 48,1 % závažných infekčních nežádoucích účinků byla 1,3 % s abataceptem, infliximabem, resp. placebem. Ve 12 měsících byl výskyt infekčních nežádoucích
účinků 59,6 % a 8,5 % schopnost abataceptu zachovat účinnost u subjektů původně randomizovaných na abatacept a účinnost
odpovědi u těch subjektů, kteří byli převedeni na léčbu abataceptem následující po léčbě
infliximabem. Snížení z výchozí hodnoty ve středním skóre DAS28 ve dni 365 až do dne 729 původně užívali infliximab a poté byli převedeni na abatacept, bylo snížení středního skóre DASz výchozí hodnoty 3,29 ve dni 729 a 2,48 ve dni 365.

Studie SC-II: abatacept oproti adalimumabu
Randomizovaná, jednoduše vyhodnotit bezpečnost a účinnost abataceptu podávaného subkutánně intravenózní obojí v kombinaci s MTX, u pacientů s nedostatečnou odpovědí na methotrexát Primární cílový parametr ukázal non-inferioritu 12 měsících léčby, 64,8 % a 63,4 % 1,8 % [95% interval spolehlivosti Příslušné hodnoty pro ACR 20 za 24 měsíců byly 59,7 % a 60,1 % 12 měsíců a 24 měsíců byly konzistentní a podobné pro abatacept i adalimumab. Upravené průměrné
změny 2,51, -2,19] pro skupinu léčenou abataceptem a -2,33 léčenou adalimumabem, po dobu 24 měsíců, s podobnými změnami v průběhu času. Po 24 měsících
50,6 % 47,0 , 59,5] pacientů léčených adalimumabem dosáhlo DAS 28 < 2,6. Zlepšení oproti výchozí
hodnotě, měřené HAQ-DI po 24 měsících a v průběhu studie, bylo také podobné pro obě léčené
skupiny pacientů se subkutánně podávaným abataceptem a adalimumabem.

Hodnocení bezpečnosti a strukturálního poškození byla provedena po prvním a druhém roce. Celkový
bezpečnostní profil, pokud jde o nežádoucí účinky, byl podobný u obou skupin pacientů po celou dobu
24 měsíců. Po 24 měsících byly nežádoucí účinky hlášeny u 41,5 % abataceptem a u 50 % hlášeny u 3,5 % adalimumabem. Po 24 měsících 20,8 % pacientů léčených adalimumabem ukončilo léčbu.

V SC-II byly závažné infekce hlášeny u 3,8 % jednou týdně , přičemž žádná z nich nevedla k přerušení léčby, a u 5,8 % adalimumabem subkutánně jednou za dva týdny , přičemž 9 těchto infekcí vedlo k přerušení léčby ve
sledovaném 24měsíčním období.

Četnost lokálních reakcí v místě aplikace injekce byla 3,8 % abataceptem resp. adalimumabem. V průběhu dvou let trvání studie, byla u 3,8 % autoimunitní onemocnění
Studie SC-III: Indukce remise u methotrexát naivních RA pacientů
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie hodnotila SC podávaný abatacept v kombinaci
s methotrexátem skupinau dospělých MTX-naivních pacientů s vysoce aktivní časnou revmatoidní artritidou s prognózou
rychle progredující choroby. Úplné vysazení léčby vedlo k ukončení remise onemocněnímethotrexát v monoterapii
Tabulka č. 4: Míra remise na konci léčby a ve fázích s vysazenou léčbou ve studii SC-III

Počet pacientů
Abatacept SC + MTX
n = MTX
n = Abatacept SC
n = Podíl randomizovaných pacientů s indukcí remise po 12 měsících léčby
DAS28-remisea
Poměr pravděpodobnosti vs. MTX
p-hodnota
60,9 %
2,01
0,45,2 %
N/A

N/A
42,5 %
0,92
N/A
SDAI klinická remiseb
Odhad rozdílu 42,0 %
17,02 25,0 %
N/A
29,3 %
4,31 Boolean klinická remise
Odhad rozdílu 37,0 %
14,56 22,4 %
N/A
26,7 %
4,31 Počet pacientů
Abatacept SC + MTX
n = MTX
n = Abatacept SC
n = Podíl randomizovaných pacientů s indukcí remise po 12 měsících a 18DAS28-remise a
Poměr pravděpodobnosti vs. MTX
p-hodnota
14,8 %
2,51
0,7,8 %
N/A

N/A
12,4 %
2,04
N/A
a DAS28-definovaná remise b SDAI kritérium
Ve studii SC-III byly bezpečnostní profily všech tří léčebných ramen abataceptem, skupina MTXu 44,5 % infekce byly hlášeny u 0,8 %
Radiografická odpověď

Ve studiích II a VI bylo ve dvouletém období radiograficky hodnoceno strukturální poškození kloubů.
Výsledky byly měřeny pomocí celkového Sharpova skóre modifikovaného podle Genanta a jeho komponent, erozního skóre a skóre zúžení kloubní štěrbiny
Ve studii II byl medián výchozí hodnoty TSS 31,7 u pacientů léčených abataceptem a 33,4 u pacientů
léčených placebem. Jak je uvedeno v tabulce č. 5, po 12 měsících léčby snížil abatacept/methotrexát
rychlost progrese strukturálního poškození v porovnání s placebem/methotrexátem. U pacientů
randomizovaných do skupiny s abataceptem byla rychlost progrese strukturálního poškození v roce signifikantně nižší než v roce 1 studie po 1 roce dvojitě zaslepené léčby, byli všichni léčeni abataceptem a radiografický vývoj byl
hodnocen až do 5.roku. Údaje byly analyzovány z pozorované analýzy užívající střední změnu
v celkovém skóre od předchozí roční návštěvy. Střední změna byla 0,41 a 0,74 od roku 1 do roku randomizovaných do skupiny s abataceptem v kombinaci s MTX, resp.do skupiny s placebem
v kombinaci s MTX.

Tabulka č. 5: Střední radiografické změny v průběhu 12 měsíců ve studii II

Parametr
Abatacept/MTX
n = Placebo/MTX
n =
P-hodnotaa
Celkové Sharpovo
skóre
1,21 2,32 0,Erozní skóre 0,63 1,14 0,JSN skóre 0,58 1,18 0,a Na základě neparametrické analýzy.

Ve studii VI byla střední změna TSS ve 12. měsíci signifikantně nižší u pacientů léčených
abataceptem plus methotrexát ve srovnání se skupinou léčenou methotrexátem plus placebo. Ve
12. měsíci nemělo 61 % pacientů léčených methotrexátem plus placebo žádnou progresi poškození byla nižší u pacientů, kteří dostávali nepřetržitě abatacept plus methotrexát 24 měsícůa poté byli převedeni na abatacept plus methotrexát po dobu dalších 12 měsíců. Mezi pacienty, kteří
vstoupili do otevřené 12měsíční periody, nemělo žádnou progresi 59 % léčených abataceptem plus methotrexátem a 48 % methotrexát a poté byli převedeni na kombinaci s abataceptem.

Strukturální poškození kloubů bylo ve studii SC-III hodnoceno pomocí MRI. Skupina abatacept +
MTX vykazovala menší progresi ve strukturálním poškození ve srovnání se skupinou MTX, což se
odrazilo v průměrném léčebném rozdílu mezi skupinou abatacept + MTX a skupinou MTX č. 6
Tabulka č. 6: Strukturální a zánětlivé MRI hodnocení ve studii SC-III

Průměrný léčebný rozdíl mezi Abatacept SC+MTX vs. MTX po 12MRI skóre erozí -1,22 MRI skóre osteitidy/kostního edému -1,43, MRI skóre synovitidy -1,60, * n = 119 u Abataceptu SC + MTX; n = 116 u MTX

Odpověď fyzické funkce

Ve studiích II, III, IV, V a VI bylo zlepšení fyzické funkce měřeno indexem HAQ-DI Assessment Questionnaire Disability Indexstudií II, III a VI jsou uvedeny v tabulce č.7.

Tabulka č. 7: Zlepšení fyzické funkce ve studiích kontrolovaných placebem

Methotrexátem dosud
neléčení pacienti
Nedostatečná odpověď
na methotrexát
Nedostatečná odpověď
na inhibitor TNF
Studie VI Studie II Studie III
Index invalidity
HAQc
Abatacepta
+MTX
Placebo
+MTX
Abatacepta
+MTX
Placebo
+MTX
Abatacepta
+DMARDb
Placebo
+DMARDb
Výchozí hodnota
1,1,1,1,1,1,Střední zlepšení
oproti výchozí
hodnotě

Měsíc 6 0,85 Měsíc 12 0,96 Procento pacientů
s klinicky
významným
zlepšenímd

Měsíc 6 72 %† 63 % 61 %*** 45 % 47 %*** 23 %
Měsíc 12 72 %† 62 % 64 %*** 39 % NAe NAe
*** p < 0,001, abatacept v porovnání s placebem.
† p < 0,05, abatacept plus MTX v porovnání s MTX plus placebo
a Fixní dávka přibližně 10 mg/kg b Souběžná medikace DMARD zahrnovala jeden nebo několik z následujících léků: methotrexát,
chlorochin/hydroxychlorochin, sulfasalazin, leflunomid, azathioprin, zlato a anakinru.
c Dotazník HAQ a sebeobsluha, vstávání, jídlo, chůze, hygiena, dosah, úchop a aktivity.
D Snížení HAQ-DI o ≥ 0,3 jednotek oproti výchozí hodnotě.
e Po 6 měsících měli pacienti možnost vstoupit do otevřené studie.

Ve studii II si 88 % pacientů s klinicky významným zlepšením v měsíci 12 udrželo odpověď v měsíci
18 a 85 % si udrželo odpověď v měsíci 24. V průběhu otevřených období studií I, II a III a VI se
zlepšení fyzické funkce udrželo po dobu 7 let, 5 let, 5 let a 2 let.

Podíl pacientů s HAQ odpovědí jakožto měřítkem klinicky významného zlepšení fyzických funkcí
12 měsících větší ve skupině abatacept + MTX ve srovnání se skupinou MTX léčebný rozdíl proti skupině MTX byl 21,6 % [95% CI: 8,3; 34,9]
Zdravotní výsledky a kvalita života

Kvalita života související se zdravím byla hodnocena ve studiích I, II a III po 6 měsících a ve
studiích I a II po 12 měsících pomocí dotazníku SF-36. V těchto studiích bylo pozorováno klinicky
a statisticky významné zlepšení ve skupině s abataceptem ve srovnání s placebovou skupinou ve všech
sférách SF-36 a 4 mentální sféry: vitalita, sociální funkce, emocionální role, mentální zdravífyzických komponent a souhrnu mentálních komponent a Mental Component Summary - MCSskupině s abataceptem plus methotrexát v porovnání se skupinou s methotrexátem plus placebo jak
u PCS, tak u MCS, a toto zlepšení se udrželo po dobu 2 let.

Studie VII: Bezpečnost abataceptu u pacientů s nebo bez washout po předchozí léčbě inhibitorem TNF

Otevřená studie s abataceptem na pozadí s nebiologickými léky typu DMARD byla provedena
u pacientů s aktivním RA, kteří neměli dostatečnou odpověď na předchozí léčbu inhibitorem TNF
periody; n = 597nežádoucích účinků a přerušení léčby kvůli nežádoucím účinkům během 6 měsíců léčby, byl podobný
u obou skupin s předchozí léčbou nebo současnou léčbou inhibitorem TNF při zařazení, stejně jako
četnost závažných infekcí.

Klinická účinnost a bezpečnost u dospělých s psoriatickou artritidou

Účinnost a bezpečnost abataceptu byla hodnocena ve dvou randomizovamých dvojitě zaslepených
placebem kontrolovaných studiích a starších. Pacienti měli aktivní PsA DMARD a měli jednu psoriatickou kožní lézi s průměrem alespoň 2 cm.

Ve studii PsA-I dostávalo 170 pacientů placebo nebo abatacept intravenózně v den 1, 15, 29 a poté
každých 28 dní po dobu 24 týdnů ve dvojitě zaslepeném režimu; pak následovala otevřená fáze
s 10 mg/kg abataceptu intravenózně každých 28 dní. Pacienti byli randomizováni k placebu nebo
abataceptu v dávce 3 mg/kg, 10 mg/kg nebo dvěma dávkám 30 mg/kg, následovaným 10 mg/kg bez
přerušení po dobu 24 týdnů. Dále následovalo otevřená fáze s abataceptem 10 mg/kg měsíčně
intravenózně každý měsíc. Pacientům bylo dovoleno užívat stabilní dávky souběžného methotrexátu,
nízké dávky kortikosteroidů
Ve studii PsA-II bylo 424 pacientů randomizováno v poměru 1:1 k podávání týdenních subkutánních
dávek placeba nebo abataceptu 125 mg v dvojitě zaslepeném režimu bez nasycovací dávky podobu
24 týdnů; pak následovala otevřená fáze se 125 mg abataceptu subkutánně týdně. Pacientům bylo
během studie dovoleno současně užívat stabilní dávky methotrexátu, sulfasalzinu, leflunomidu,
hydroxychorochinu, nízkých dávek kortikosteroidů NSAID. Pacienti, kteří nedosáhli alespoň 20% zlepšení ve srovnání se vstupem do studie v počtu
oteklých a bolestivých kloubů do týdne 16, přešli do otevřené fáze s 125 mg abataceptu subkutánně
týdně.

Primárním cílovým parametrem studie byl jak v PsA-I, tak v PsA-II podíl pacientů, kteří dosáhli
odpovědi ACR 20 v týdnu 24
Klinická odpověď

Známky a příznaky
Procento pacientů, kteří dosáhli odpovědi ACR 20, 50 nebo 70 při doporučeném dávkování abataceptu
ve studiích PsA-I
Tabulka č. 8: Podíl pacientů s odpovědí ACR ve 24. týdnu ve studii PsA-I a PsA-II

PsA-,D Abatacept
10 mg/kg
i.v.
N = Placebo
N = Odhad rozdílu
Abatacept
125 mg s.c.
N = Placebo
N = Odhad rozdílu
ACR 20$&5$&5* p < 0,05 vs placebo, p-hodnoty nebyly zkoumány pro ACR 50 a ACR 70.
a 37 % pacientů bylo léčeno předchozí léčbou TNF inhibitory.
b 61 % pacientů bylo léčeno předchozí léčbou TNF inhibitory.
c Pacienti, kteří měli méně než 20% zlepšení bolestivých a oteklých kloubů v 16. týdnu, splnili kritérium k vyřazení a byli
považováni za non-respondéry.

Ze všech pacientů zařazených do studií dosáhl odpovědi ACR 20 ve 24. týdnu významně vyšší podíl
pacientů po léčbě abataceptem v intravenózní dávce 10 mg/kg ve studii PsA-I nebo v subkutánní
dávce 125 mg ve studii PsA-II ve srovnání s placebem. Vyššího počtu odpovědí ACR 20 bylo v obou
studiích dosaženo ve skupině abataceptu vs. placebo bez ohledu na předchozí léčbu TNF inhibitory.
V menší studii PsA-I 35,6], odhad rozdílu [95% CI]
Vyšší odpovědi ACR 20 ve studii PsA-II byly pozorovány u abataceptu 125 mg subkutánně vs.
placebo bez ohledu na souběžnou nebiologickou léčbu DMARD. Odpovědi ACR 20 u abataceptu
125 mg subkutánně vs. placebo u pacientů bez souběžné nebiologické léčby DMARD byly 27,3 %
souběžnou nebiologickou léčbou DMARD byly 44,9 % vs. 26,9 %, rozdílu [95% CI]setrvalé nebo se dále zlepšovaly.

Strukturální odpověď

Ve studii PsA-II byl podíl pacientů bez radiografické progrese z celkového počtu pacientů s PsA modifikovaným SHS skóre na RTG snímku v týdnu 24 vyšší
u abataceptu 125 mg subkutánně [95% CI]
Odpověď z hlediska fyzických funkcí

Ve studii PsA-I byl podíl pacientů se snížením ze základní hodnoty skóre HAQ-DI ≥ 0,30 ve 24. týdnu
45,0 % u intravenózního abataceptu vs. 19,0 % u placeba Ve studii PsA-II byl podíl pacientů se snížením ze základní hodnoty skóre HAQ-DI ≥ 0,35 ve
24. týdnu 31,0 % u abataceptu vs. 23,7 % u placeba Zlepšení HAQ-DI skóre bylo při pokračující léčbě abataceptem v obou studiích PsA-I a PsA-II
zachováno či zlepšeno po dobu až 1 roku.

Během 24týdenního dvojitě zaslepeného období léčby abataceptem nebyly pozorovány žádné
významné změny ve skóre PASI. Pacienti, kteří vstupovali do obou PSA studií, měli mírnou až
středně těžkou psoriázu s mediánem PASI skóre ve výši 8,6 u studie PsA-I a 4,5 u PsA-II. Ve studii
PsA-I byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 50, 28,6 % u abataceptu a 14,3 % u placeba
u abataceptu a 4,8 % u placeba pacientů, kteří dosáhli odpovědi PASI 50, 26,7 % u abataceptu a 19,6 % u placeba odhad rozdílu [95% CI]a 10,1 % u placeba
Pediatrická populace s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou

Do studie byly zařazeny děti a dospívající se středně těžkou až těžkou aktivní pJIA, ve věku 6 až
17 let, které měly nedostatečnou odpověď nebo netolerovaly alespoň jeden lék typu DMARD, které
mohly zahrnovat biologické léky. Bezpečnost a účinnost intravenózního abataceptu byla hodnocena ve
studii sestavené ze tří částí. Perioda A byla 4měsíční otevřená úvodní část navržená, aby vyvolala
odpověď ACR Pedi 30. Pacienti, kteří dosáhli odpovědi ACR Pedi 30 alespoň na konci Periody A,
byli randomizováni do dvojitě zaslepené, rozřazovací fáze placebo po 6 měsíců nebo po dobu, než došlo ke vzplanutí onemocnění pJIA, jak bylo ve studii
definováno. Pokud pacienti nepřerušili léčbu z důvodu bezpečnosti, bylo všem pacientům, kteří
dokončili Periodu B nebo měli vzplanutí onemocnění během Periody B nebo neodpovídali na léčbu
v Periodě A, nabídnuto vstoupit do Periody C, otevřené prodloužené části, která hodnotila
dlouhodobou bezpečnost a účinnost.

V Periodě A dostávali všichni pacienti abatacept v dávce 10 mg/kg ve dnech 1, 15, 29, 57 a a v den 113 byli hodnoceni. Během Periody A 74 % pacientů užívalo methotrexát začátku studie 13,2 mg/m2/týdenA. Ze 190 pacientů zařazených do studie bylo 57
Pacienti s odpovědí ACR Pedi 30 na konci Periody A byli randomizováni do Periody B, dvojitě
zaslepené, rozřazovací fáze, kdy užívali buď abatacept nebo placebo po 6 měsíců, nebo dokud nedošlo
ke vzplanutí JIA.

Vzplanutí bylo definováno jako:
 ≥ 30% zhoršení u alespoň 3 ze 6 základního souboru proměnných pJIA
 ≥ 30% zlepšení u ne více než 1 ze 6 základního souboru proměnných pJIA
 ≥ 2 cm nebo rodiče  zhoršení u ≥ 2 kloubů muselo být přítomno, jestliže počet aktivních kloubů nebo kloubů
s omezenou mírou pohybu bylo použito k definování vzplanutí.

Pacienti zařazení do studie byly v průměru 12,4 roků staří se střední dobou trvání onemocnění
4,4 roky. Měli aktivní onemocnění s výchozí střední hodnotou počtu aktivních kloubů a průměrným počtem kloubů se ztrátou hybnosti 16; a zvýšenou hladinou C-reaktivního proteinu
onemocnění byly: oligoartikulární pozitivní revmatoidní faktor
Ze 190 zařazených pacientů 170 dokončilo Periodu A, 65 % 30, a 122 bylo randomizováno do Periody B. Odpovědi byly podobné u všech subtypů zkoumané pJIA
a pro pacienty užívající nebo neužívající methotrexát. Ze 133 inhibitorem TNF jich 101 užívali inhibitor TNF, 22
Během Periody B byla doba do vzplanutí onemocnění u pacientů randomizovaných do skupiny
s placebem signifikantně kratší než u pacientů randomizovaných do skupiny s abataceptem cílový parametr, p = 0,0002; log-rank testvzplanutí onemocnění během Periody B 20 %; chi-square p< 0,001onemocnění méně než jedna třetina oproti pacientům ve skupině s placebem rizika = 0,31; 95% CI 0,16; 0,59
Většina randomizovaných pacientů v Periodě B byla zařazena do Periody C léčených pacientů v Periodě B; 59/62 pacientů ve skupině s placebem v Periodě B47 pacientů, kteří neodpovídali na léčbu v Periodě A
Výskyt odpovědí na konci Periody A, na konci Periody B a po 5 letech expozice v Periodě C je shrnut
v tabulce 9:

Tabulka č. 9: Procento onemocněním

Konec
Periody A
Konec Periody Ba
GHQ 169Perioda Cb
Abatacept Abatacept Placebo Skupina
s abataceptem
vSkupina
v 3HULRG
1HRGSRYtGDMtFt
pacienti
vACR90onemocnění 
nebylo
hodnoceno 
31b Jak bylo pozorováno

V Periodě C bylo ke dni 1765 zahrnuto 33 z 58 pacientů léčených abataceptem v Periodě B, 30 z
59 pacientů v Periodě B léčených placebem a 13 ze 36 pacientů v Periodě A, kteří neodpovídali na
léčbu. Střední doba trvání léčby abataceptem v Periodě C byla 1815 dnů téměř 61 měsícův Periodě A.

Abatacept v subkutánní formě byl u pacientů s pJIA hodnocen i u dětí a dospívajících ve věku 2 až
17 let se středně těžkou až těžkou aktivní pJIA, kteří odpovídali nepřiměřeně nebo trpěli
nesnášenlivostí alespoň jednoho léku typu DMARD, včetně biologických léků. Bezpečnost a účinnost
abataceptu v probíhající s.c. studii byla konzistentní s výsledky zaznamenanými u abataceptu v i.v.
studii v předplněné stříkačce