Dasatinib mylan

Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet dasatinibu nebo ve formě prášku pro perorální
suspenzi. Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné
hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů
se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky se doporučuje na základě
individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib Mylan u dětí
do 1 roku věku nejsou zkušenosti.

Dasatinib ve formě potahovaných tablet a dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi nejsou
bioekvivalentní. Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z lékové formy prášek
pro perorální suspenzi na tablety, nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít
z tablet na perorální suspenzi, tak mohou učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro
správné dávkování příslušné lékové formy.

Doporučená úvodní denní dávka přípravku Dasatinib Mylan ve formě tablet u pediatrických pacientů je
uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování přípravku Dasatinib Mylan ve formě tablet u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP nebo Ph+ ALL
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat
prášek pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované,
myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilá fáze) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese onemocnění nebo do doby, kdy ji pacient přestal
tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo
molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi
(MMR) a MR4,5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem u pediatrických pacientů s Ph+ ALL podávala kontinuálně,
přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let. U pacientů,
kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok po
transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je přípravek Dasatinib Mylan dostupný jako potahované tablety
o síle 20 mg, 50 mg a 70 mg. Zvýšení či snížení dávky se doporučuje na základě odpovědi pacienta na
léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg
jednou denně (v případě chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilé fáze
CML nebo Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická
odpověď při podávání doporučené úvodní dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)
Úvodní dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo vysazením
zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní
myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci pod těmito tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází
CML (úvodní dávka 100 mg
jednou denně)
ANC < 0,5 × 109/l
a/nebo počet
trombocytů
< 50 × 109/l
• Přerušte léčbu, dokud nebude ANC
≥ 1,0 × 109/l a počet trombocytů
≥ 50 × 109/l.

• Opětovně zahajte léčbu původní úvodní
dávkou.

• Jestliže je počet trombocytů < 25 × 109/l
a/nebo se opět objeví ANC < 0,5 × 109/l po
dobu > 7 dnů, opakujte krok 1 a opětovně
zahajte léčbu sníženou dávkou 80 mg
jednou denně (druhá příhoda). V případě
třetí příhody dále snižte dávku na 50 mg
jednou denně (u nově diagnostikovaných
pacientů) nebo léčbu přerušte (u pacientů
s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě
včetně imatinibu).
Dospělí s akcelerovanou
a blastickou fází CML a Ph+
ALL (úvodní dávka 140 mg
jednou denně)
ANC < 0,5 × 109/l
a/nebo počet
trombocytů
< 10 × 109/l
• Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí
s leukemií (aspirace či biopsie kostní
dřeně).

• Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud nebude ANC
≥ 1,0 × 109/l a počet trombocytů
≥ 20 × 109/l, a poté opět zahajte léčbu
původní úvodní dávkou.

• Jestliže se opět objeví cytopenie, opakujte
krok 1 a opětovně zahajte léčbu sníženou
dávkou 100 mg jednou denně (druhá
příhoda) nebo 80 mg jednou denně (třetí
příhoda).

• Pokud cytopenie souvisí s leukemií, zvažte
zvýšení dávky na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP
• Jestliže cytopenie přetrvává déle
než 3 týdny, zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí s leukemií
(aspirace či biopsie kostní dřeně).

• Jestliže cytopenie nesouvisí
s leukemií, přerušte léčbu, dokud
nebude ANC ≥ 1,0 × 109/l a počet
trombocytů ≥ 75 × 109/l a poté
opětovně zahajte léčbu původní
úvodní dávkou.

• Jestliže se opět objeví cytopenie,
znovu proveďte aspiraci/biopsii
kostní dřeně a opětovně zahajte
léčbu sníženou dávkou.
Dávka (maximální denní dávka)
Původní
úvodní
dávka
Snížení
dávky
o jednu
úroveň
Snížení
dávky o dvě
úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů
* nižší dávka tablet není dostupná

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP během kompletní hematologické odpovědi (CHR)
znovu objeví neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba přípravkem Dasatinib Mylan se má
přerušit a poté může být opětovně zahájena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky z důvodu
cytopenie středního stupně závažnosti a odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje úprava dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dnů, má se léčba přípravkem Dasatinib Mylan přerušit, a jakmile
začíná další léčebný cyklus, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvávají a následující léčebný cyklus je opožděn o dalších 7 dnů, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
< 10 %, léčba přípravkem Dasatinib Mylan se má přerušit, dokud nebude ANC > 500/μl (0,5 × 109/l),
kdy může být léčba opětovně zahájena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit
pokračování v léčbě přípravkem Dasatinib Mylan.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí či návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud se jedná o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce. Pokud se jedná o recidivující nežádoucí účinek, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou závažné nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být léčba podle potřeby opětovně zahájena
sníženou dávkou v závislosti na původní závažnosti nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází
CML, kteří užívali dávku 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně,
a to s dalším snížením dávky, je-li to potřeba, z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou
fází CML nebo Ph+ ALL, kteří užívali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na
100 mg jednou denně, a to s dalším snížením dávky, je-li to potřeba, ze 100 mg na 50 mg jednou denně.
U pediatrických pacientů s CML-CP s nehematologickými nežádoucími účinky je třeba následovat
doporučení pro snížení dávky pro výše popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických
pacientů s Ph+ ALL s nehematologickými nežádoucími má být, je-li to potřeba, následováno snížení
dávky o jednu úroveň, a to v souladu s doporučením pro snížení dávky pro výše popsané hematologické
nežádoucí účinky.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
příhoda nezlepší přibližně do jednoho týdne, má se zvážit nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo léčiv
z obou těchto skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po zvládnutí první příhody se má zvážit pokračování
v podávání stejné dávky dasatinibu. Po zvládnutí následné opakované příhody se má pokračovat
v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po zvládnutí závažné příhody (stupně 3 nebo 4) může být
léčba opětovně zahájena příslušnou sníženou dávkou v závislosti na původní závažnosti nežádoucího
účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu
s přípravkem Dasatinib Mylan (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná
medikace bez inhibičního potenciálu enzymu nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu.
Pokud se přípravek Dasatinib Mylan musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit
snížení dávky na:
• 40 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety přípravku Dasatinib Mylan v dávce 140 mg denně,
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety přípravku Dasatinib Mylan v dávce 100 mg denně,
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety přípravku Dasatinib Mylan v dávce 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Mylan v dávce 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit
přerušení medikace přípravkem Dasatinib Mylan, dokud není inhibitor CYP3A4 vysazen, nebo
převedení pacienta na nižší dávku a lékovou formu prášku pro perorální suspenzi. Před opětovným
zahájením léčby přípravkem Dasatinib Mylan je nutná tzv. washout perioda (období bez léčby) v délce
přibližně 1 týdne od doby, kdy bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na rozmezí
pozorované bez inhibitorů CYP3A4. Klinické údaje pro tyto úpravy dávkování u pacientů, kteří
dostávali silné inhibitory CYP3A4, však nejsou k dispozici. Není-li dasatinib po snížení dávky snášen,
je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu, dokud není
inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutná tzv. washout perioda (období bez léčby)
v délce přibližně 1 týdne od doby, kdy bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace

Starší osoby
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na
věku. U starších osob nejsou žádná zvláštní doporučení pro úpravu dávky nutná.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou jater mohou dostávat doporučenou úvodní
dávku. U pacientů s poruchou jater je však třeba přípravek Dasatinib Mylan používat s opatrností (viz
bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie
u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou
koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy, a ze studií u pacientů s chronickou fází
CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem byli vyloučeni pacienti se sérovou
koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální clearance dasatinibu
a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Mylan se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, lámat ani žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování
a minimalizovalo se riziko dermální expozice. Tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se
nemají dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch,
kteří polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty
s CML-CP, kteří nejsou schopni polykat tablety, je také k dispozici dasatinib ve formě prášku pro
perorální suspenzi.
Přípravek Dasatinib Mylan se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno,
nebo večer. Přípravek Dasatinib Mylan se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz
bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky významné interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje potenciál pro interakci
s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový
džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje
souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum
perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit
riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem zvolit při současném podávání
alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce enzymu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého / hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý / hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před podáním dasatinibu nebo
hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Na základě zjištění z farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou úvodní dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou jater doporučuje
opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML.
U dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii je
třeba provádět kompletní krevní obraz (KO) každý týden po dobu prvních 2 měsíců a poté jednou
měsíčně, nebo dle toho, jak je klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každé 2 týdny po dobu 12 týdnů a poté každé
měsíce, nebo dle toho, jak je klinicky indikováno. Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle
odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL
léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se má KO provést před zahájením každého cyklu
chemoterapie a dle toho, jak je klinicky indikováno. Během cyklů konsolidační chemoterapie se má KO
provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8).

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n = 548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se závažné krvácení do CNS vyskytlo u 1 % pacientů. Jeden
případ měl fatální následky a byl dán do souvislosti s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií CTC
(Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů
s pokročilou fází CML a zpravidla vyžadovalo přerušení léčby a podání transfuze. Jiné typy krvácení
stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina nežádoucích účinků
spojených s krvácením byla u těchto pacientů typicky dána do souvislosti s trombocytopenií stupně nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc testování trombocytů in vitro a in vivo naznačují, že léčba dasatinibem
reverzibilně ovlivňuje aktivaci trombocytů.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. V klinické studii fáze III u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimální době 60 měsíců následného sledování
u 13 pacientů (5 %) v léčebné skupině s dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) v léčebné skupině
s imatinibem zaznamenána retence tekutin stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Ze všech pacientů
s chronickou fází CML léčených dasatinibem se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %),
kteří byli léčeni dasatinibem v doporučené dávce (n = 548). V klinických studiích u pacientů
s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n = 304) byla retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného
u 7 % pacientů a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 1 % pacientů. Z těchto pacientů
byly plicní edém a plicní hypertenze stupně 3 nebo 4 hlášeny u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat
torakocentézu a kyslíkovou terapii. Nežádoucí účinky retence tekutin byly typicky zvládnuty
podpůrnými léčebnými opatřeními, jako je podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz
body 4.2 a 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku,
dyspnoe, kašle, perikardiálního výpotku a kongestivního srdečního selhání než u mladších pacientů,
a proto mají být důkladně sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy
chylotoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s léčbou dasatinibem byla hlášena PAH (prekapilární pulmonální arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem, a to včetně případů, kdy se PAH vyskytla po déle než 1 rok trvající léčbě.

Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni z hlediska případných známek a příznaků
přítomnosti kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými symptomy onemocnění
srdce má být při zahájení léčby provedena echokardiografie. Její provedení má být také zváženo
u pacientů s rizikovými faktory pro onemocnění srdce nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se
po zahájení léčby objeví dyspnoe a únava, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek,
plicní edém, anémii nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických
nežádoucích účinků (viz bod 4.2) má být dávka dasatinibu snížena nebo má být léčba v průběhu tohoto
vyhodnocování přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení
dávky či přerušení léčby, má být zvážena diagnóza PAH. Přístup k diagnóze má být v souladu se
standardními doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, je třeba léčbu dasatinibem trvale ukončit.
Následné sledování má být prováděno v souladu se standardními doporučenými postupy. Po ukončení
léčby dasatinibem bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických
parametrů.

Prodloužení intervalu QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl
po minimální době 60 měsíců následného sledování z 258 pacientů léčených dasatinibem
a z 258 pacientů léčených imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený interval QTc
hlášený jako nežádoucí účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny
intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem,
ve které byla změna 8,2 ms. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) hodnotu QTcF > 500 ms.
V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byla průměrná změna
intervalu QTc oproti výchozí hodnotě za použití Fridericiovy metody (QTcF) 4–6 ms; horní hranice 95%
intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem
v klinických studiích bylo u 15 pacientů (1 %) hlášeno prodloužení intervalu QTc jako nežádoucí účinek.
U 21 z těchto pacientů (1 %) byl zaznamenán interval QTcF > 500 ms.

Pacientům, kteří mají nebo u nich může dojít k prodloužení intervalu QTc, je třeba dasatinib podávat
s opatrností. Jedná se zejména o pacienty s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienty
s kongenitálním syndromem dlouhého intervalu QT, pacienty užívající antiarytmika nebo jiné léčivé
přípravky, jež vedou k prodloužení intervalu QT, a pacienty s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu.
Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii zahrnující 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML
v chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím onemocněním srdce. U pacientů užívajících
dasatinib byly hlášeny nežádoucí účinky související se srdcem jako kongestivní srdeční
selhání / kardiální dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení intervalu QT
a infarkt myokardu (včetně fatálních případů). Nežádoucí účinky související se srdcem byly častěji
hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo s onemocněním srdce v anamnéze. Pacienti s rizikovými
faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes) nebo s onemocněním srdce v anamnéze
(např. dřívější perkutánní koronární intervence, prokázaná koronární arteriální choroba) mají být
důkladně sledováni kvůli klinickým známkám či příznakům souvisejícím s kardiální dysfunkcí, jako je
bolest na hrudi, dechová nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek či příznaků se lékařům doporučuje přerušit podávání dasatinibu
a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo před
opětovným zahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib lze při
lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) podávat v původní dávce a při těžkých
nežádoucích účincích (≥ stupně 3) ve snížené dávce (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají
být pravidelně sledováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL byly dány do souvislosti s výskytem trombotické mikroangiopatie
(TMA), včetně hlášených případů souvisejících s užíváním dasatinibu (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta,
který užívá dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy související s TMA, má se léčba
dasatinibem přerušit a příznaky TMA mají být důkladně vyhodnoceny, včetně aktivity ADAMTSa stanovení protilátek proti ADAMTS13. Pokud jsou protilátky proti ADAMTS13 zvýšené ve spojení
s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být opětovně zahájena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru hepatitidy B, dochází po zahájení léčby inhibitory
tyrosinkinázy BCR-ABL k reaktivaci hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo
ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater či k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Dasatinib Mylan mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost
infekce HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a u pacientů, u kterých je v průběhu léčby zaznamenán pozitivní test na přítomnost
infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nositelé HBV,
kteří vyžadují léčbu přípravkem Dasatinib Mylan, mají být po celou dobu léčby a několik dalších měsíců
po jejím ukončení důkladně sledováni z hlediska možného výskytu známek či příznaků aktivní
infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi (Ph+
CML-CP) rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou týkající se růstu a vývoje kostí u 6 (4,6 %)
pacientů po nejméně 2 letech léčby, kdy jeden z nich byl závažné intenzity (růstová retardace stupně 3).
Těchto 6 případů zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, růstové retardace
a gynekomastie (viz bod 5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat na pozadí chronických onemocnění,
jako je CML, a vyžadují dlouhodobé následné sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u pediatrických pacientů
s nově diagnostikovanou Ph+ ALL hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou týkající se růstu
a vývoje kostí u 1 pacienta (0,6 %) po maximálně 2 letech léčby. V tomto případě se jednalo
o osteopenii stupně 1.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku.