Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dasatinib Mylan 20 mg potahované tablety
Dasatinib Mylan 50 mg potahované tablety
Dasatinib Mylan 70 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dasatinib Mylan 20 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 28 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Dasatinib Mylan 50 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 69 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Dasatinib Mylan 70 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 70 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 97 mg laktózy (ve formě monohydrátu).


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Dasatinib Mylan 20 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 5,6 mm s
„D7SB“ vyraženým na jedné straně a „20“ na druhé straně.

Dasatinib Mylan 50 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá bikonvexní oválná potahovaná tableta o délce přibližně 11,0 mm a šířce přibližně
6,0 mm s „D7SB“ vyraženým na jedné straně a „50“ na druhé straně.

Dasatinib Mylan 70 mg potahované tablety
Bílá až téměř bílá bikonvexní kulatá potahovaná tableta o průměru přibližně 9,1 mm
s „D7SB“ vyraženým na jedné straně a „70“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Dasatinib Mylan je indikován k léčbě dospělých pacientů s:
• nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myelogenní
leukemií (CML) v chronické fázi,
• chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí
léčbě včetně imatinibu,
• Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) a s lymfoidní
blastickou CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě.

Přípravek Dasatinib Mylan je indikován k léčbě pediatrických pacientů s:
• nově diagnostikovanou Ph+ CML v chronické fázi (Ph+ CML-CP) nebo Ph+ CML-CP s
rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu,
• nově diagnostikovanou Ph+ ALL v kombinaci s chemoterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukemií.

Dávkování

Dospělí pacienti
Doporučená úvodní dávka k léčbě chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně.

Doporučená úvodní dávka k léčbě akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé
stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (Ph+ CML-CP a Ph+ ALL)
Dávkování u dětí a dospívajících se stanoví dle tělesné hmotnosti (viz tabulka 1). Dasatinib se podává
perorálně jednou denně ve formě potahovaných tablet dasatinibu nebo ve formě prášku pro perorální
suspenzi. Dávku je třeba přepočítat každé 3 měsíce nebo i častěji, pokud je třeba, podle změn tělesné
hmotnosti. Tablety se nedoporučují u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; u těchto pacientů
se má podávat prášek pro perorální suspenzi. Zvýšení či snížení dávky se doporučuje na základě
individuální odpovědi pacienta na léčbu a její snášenlivosti. S léčbou přípravkem Dasatinib Mylan u dětí
do 1 roku věku nejsou zkušenosti.

Dasatinib ve formě potahovaných tablet a dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi nejsou
bioekvivalentní. Pacienti, kteří jsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít z lékové formy prášek
pro perorální suspenzi na tablety, nebo pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety a kteří chtějí přejít
z tablet na perorální suspenzi, tak mohou učinit za předpokladu, že budou dodržena doporučení pro
správné dávkování příslušné lékové formy.

Doporučená úvodní denní dávka přípravku Dasatinib Mylan ve formě tablet u pediatrických pacientů je
uvedena v tabulce 1.

Tabulka 1: Dávkování přípravku Dasatinib Mylan ve formě tablet u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP nebo Ph+ ALL
Tělesná hmotnost (kg)a Denní dávka (mg)
10 až méně než 20 kg 40 mg
20 až méně než 30 kg 60 mg
30 až méně než 45 kg 70 mg
alespoň 45 kg 100 mg
a Tablety se nedoporučují pro pacienty s tělesnou hmotností nižší než 10 kg; těmto pacientům se má podávat
prášek pro perorální suspenzi.

Délka léčby
V klinických studiích léčba dasatinibem u dospělých pacientů s Ph+ CML-CP, v akcelerované,
myeloidní nebo lymfoidní blastické fázi (pokročilá fáze) CML, nebo s Ph+ ALL a u pediatrických
pacientů s Ph+ CML-CP trvala do doby progrese onemocnění nebo do doby, kdy ji pacient přestal
tolerovat. Vliv ukončení léčby na dlouhodobý výsledek onemocnění po dosažení cytogenetické nebo
molekulární odpovědi [včetně kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR), velké molekulární odpovědi
(MMR) a MR4,5] nebyl zkoumán.

V klinických studiích se léčba dasatinibem u pediatrických pacientů s Ph+ ALL podávala kontinuálně,
přidávala se k po sobě jdoucím cyklům základní chemoterapie po dobu nejvýše dvou let. U pacientů,
kteří následně podstupují transplantaci kmenových buněk, lze dasatinib podávat ještě rok po
transplantaci.

Aby se dosáhlo doporučené dávky, je přípravek Dasatinib Mylan dostupný jako potahované tablety
o síle 20 mg, 50 mg a 70 mg. Zvýšení či snížení dávky se doporučuje na základě odpovědi pacienta na
léčbu a její snášenlivosti.

Zvyšování dávky
V klinických studiích u dospělých pacientů s CML a Ph+ ALL bylo umožněno zvýšení dávky na 140 mg
jednou denně (v případě chronické fáze CML) nebo 180 mg jednou denně (v případě pokročilé fáze
CML nebo Ph+ ALL) u těch pacientů, u nichž nebyla dosažena hematologická nebo cytogenetická
odpověď při podávání doporučené úvodní dávky.

Následující zvyšování dávek uvedené v tabulce 2 se doporučuje u pediatrických pacientů s Ph+ CML-
CP, kteří podle současných pokynů pro léčbu nedosahují hematologické, cytogenetické a molekulární
odpovědi v doporučených časových intervalech, a kteří tolerují léčbu.

Tabulka 2: Zvyšování dávky pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP
Dávka (maximální denní dávka)
Úvodní dávka Zvyšování
Tablety 40 mg 50 mg
60 mg 70 mg
70 mg 90 mg
100 mg 120 mg

Zvyšování dávek se u pediatrických pacientů s Ph+ ALL nedoporučuje, protože u těchto pacientů se
dasatinib podává v kombinaci s chemoterapií.

Úprava dávkování při nežádoucích účincích

Myelosuprese
V klinických studiích byla myelosuprese léčena přerušením medikace, snížením dávky nebo vysazením
zkoušené léčby. Podle potřeby byla použita transfuze trombocytů a erytrocytů. U pacientů s rezistentní
myelosupresí byl použit hematopoetický růstový faktor.
Pokyny pro úpravu dávkování u dospělých pacientů jsou uvedeny v tabulce 3 a u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP v tabulce 4. Pokyny pro pediatrické pacienty s Ph+ ALL léčené v kombinaci
s chemoterapií jsou v samostatném odstavci pod těmito tabulkami.

Tabulka 3: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u dospělých
Dospělí s chronickou fází
CML (úvodní dávka 100 mg
jednou denně)
ANC < 0,5 × 109/l
a/nebo počet
trombocytů
< 50 × 109/l
• Přerušte léčbu, dokud nebude ANC
≥ 1,0 × 109/l a počet trombocytů
≥ 50 × 109/l.

• Opětovně zahajte léčbu původní úvodní
dávkou.

• Jestliže je počet trombocytů < 25 × 109/l
a/nebo se opět objeví ANC < 0,5 × 109/l po
dobu > 7 dnů, opakujte krok 1 a opětovně
zahajte léčbu sníženou dávkou 80 mg
jednou denně (druhá příhoda). V případě
třetí příhody dále snižte dávku na 50 mg
jednou denně (u nově diagnostikovaných
pacientů) nebo léčbu přerušte (u pacientů
s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě
včetně imatinibu).
Dospělí s akcelerovanou
a blastickou fází CML a Ph+
ALL (úvodní dávka 140 mg
jednou denně)
ANC < 0,5 × 109/l
a/nebo počet
trombocytů
< 10 × 109/l
• Zkontrolujte, zda cytopenie souvisí
s leukemií (aspirace či biopsie kostní
dřeně).

• Jestliže cytopenie nesouvisí s leukemií,
přerušte léčbu, dokud nebude ANC
≥ 1,0 × 109/l a počet trombocytů
≥ 20 × 109/l, a poté opět zahajte léčbu
původní úvodní dávkou.

• Jestliže se opět objeví cytopenie, opakujte
krok 1 a opětovně zahajte léčbu sníženou
dávkou 100 mg jednou denně (druhá
příhoda) nebo 80 mg jednou denně (třetí
příhoda).

• Pokud cytopenie souvisí s leukemií, zvažte
zvýšení dávky na 180 mg jednou denně.
ANC: absolutní počet neutrofilů

Tabulka 4: Úprava dávkování při neutropenii a trombocytopenii u pediatrických pacientů
s Ph+ CML-CP
• Jestliže cytopenie přetrvává déle
než 3 týdny, zkontrolujte, zda
cytopenie souvisí s leukemií
(aspirace či biopsie kostní dřeně).

• Jestliže cytopenie nesouvisí
s leukemií, přerušte léčbu, dokud
nebude ANC ≥ 1,0 × 109/l a počet
trombocytů ≥ 75 × 109/l a poté
opětovně zahajte léčbu původní
úvodní dávkou.

• Jestliže se opět objeví cytopenie,
znovu proveďte aspiraci/biopsii
kostní dřeně a opětovně zahajte
léčbu sníženou dávkou.
Dávka (maximální denní dávka)
Původní
úvodní
dávka
Snížení
dávky
o jednu
úroveň
Snížení
dávky o dvě
úrovně
Tablety 40 mg 20 mg *
60 mg 40 mg 20 mg
70 mg 60 mg 50 mg
100 mg 80 mg 70 mg
ANC: absolutní počet neutrofilů
* nižší dávka tablet není dostupná

Pokud se u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP během kompletní hematologické odpovědi (CHR)
znovu objeví neutropenie nebo trombocytopenie stupně ≥ 3, léčba přípravkem Dasatinib Mylan se má
přerušit a poté může být opětovně zahájena ve snížené dávce. Dočasné snížení dávky z důvodu
cytopenie středního stupně závažnosti a odpovědi na léčbu se má provést podle potřeby.

U pediatrických pacientů s Ph+ ALL se v případě výskytu hematologických toxicit stupně 1 až nedoporučuje úprava dávkování. Pokud by neutropenie a/nebo trombocytopenie vedly ke zpoždění
následujícího cyklu léčby o více než 14 dnů, má se léčba přípravkem Dasatinib Mylan přerušit, a jakmile
začíná další léčebný cyklus, pokračuje se ve stejném dávkování. Pokud neutropenie a/nebo
trombocytopenie přetrvávají a následující léčebný cyklus je opožděn o dalších 7 dnů, má se provést
vyšetření kostní dřeně, aby se vyhodnotila celularita a procento blastů. Pokud je celularita kostní dřeně
< 10 %, léčba přípravkem Dasatinib Mylan se má přerušit, dokud nebude ANC > 500/μl (0,5 × 109/l),
kdy může být léčba opětovně zahájena v plné dávce. Pokud je celularita kostní dřeně > 10 %, lze zvážit
pokračování v léčbě přípravkem Dasatinib Mylan.

Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou středně těžké nehematologické nežádoucí účinky stupně 2,
má se do jejich zvládnutí či návratu do výchozího stavu léčba přerušit. Pokud se jedná o první výskyt,
má se pokračovat ve stejné dávce. Pokud se jedná o recidivující nežádoucí účinek, má se dávka snížit.
Jestliže se při podávání dasatinibu vyvinou závažné nehematologické nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4,
musí být do jejich zvládnutí léčba přerušena. Poté může být léčba podle potřeby opětovně zahájena
sníženou dávkou v závislosti na původní závažnosti nežádoucího účinku. U pacientů s chronickou fází
CML, kteří užívali dávku 100 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na 80 mg jednou denně,
a to s dalším snížením dávky, je-li to potřeba, z 80 mg na 50 mg jednou denně. U pacientů s pokročilou
fází CML nebo Ph+ ALL, kteří užívali dávku 140 mg jednou denně, se doporučuje snížení dávky na
100 mg jednou denně, a to s dalším snížením dávky, je-li to potřeba, ze 100 mg na 50 mg jednou denně.
U pediatrických pacientů s CML-CP s nehematologickými nežádoucími účinky je třeba následovat
doporučení pro snížení dávky pro výše popsané hematologické nežádoucí účinky. U pediatrických
pacientů s Ph+ ALL s nehematologickými nežádoucími má být, je-li to potřeba, následováno snížení
dávky o jednu úroveň, a to v souladu s doporučením pro snížení dávky pro výše popsané hematologické
nežádoucí účinky.

Pleurální výpotek
Jestliže je diagnostikován pleurální výpotek, má se léčba dasatinibem přerušit, dokud není pacient
vyšetřen, nedojde k vymizení příznaků nebo se stav pacienta nevrátí do výchozího stavu. Jestliže se
příhoda nezlepší přibližně do jednoho týdne, má se zvážit nasazení diuretik, kortikosteroidů nebo léčiv
z obou těchto skupin současně (viz body 4.4 a 4.8). Po zvládnutí první příhody se má zvážit pokračování
v podávání stejné dávky dasatinibu. Po zvládnutí následné opakované příhody se má pokračovat
v podávání dávky snížené o jeden stupeň. Po zvládnutí závažné příhody (stupně 3 nebo 4) může být
léčba opětovně zahájena příslušnou sníženou dávkou v závislosti na původní závažnosti nežádoucího
účinku.

Snížení dávky při souběžném užívání silných inhibitorů CYP3AJe třeba se vyvarovat souběžného užívání silného inhibitoru CYP3A4 a grapefruitového džusu
s přípravkem Dasatinib Mylan (viz bod 4.5). Pokud je to možné, má se zvolit alternativní souběžná
medikace bez inhibičního potenciálu enzymu nebo s minimálním inhibičním potenciálem enzymu.
Pokud se přípravek Dasatinib Mylan musí podávat se silným inhibitorem CYP3A4, je třeba zvážit
snížení dávky na:
• 40 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety přípravku Dasatinib Mylan v dávce 140 mg denně,
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety přípravku Dasatinib Mylan v dávce 100 mg denně,
• 20 mg denně u pacientů, kteří užívají tablety přípravku Dasatinib Mylan v dávce 70 mg denně.

U pacientů, kteří užívají přípravek Dasatinib Mylan v dávce 60 mg nebo 40 mg denně, je třeba zvážit
přerušení medikace přípravkem Dasatinib Mylan, dokud není inhibitor CYP3A4 vysazen, nebo
převedení pacienta na nižší dávku a lékovou formu prášku pro perorální suspenzi. Před opětovným
zahájením léčby přípravkem Dasatinib Mylan je nutná tzv. washout perioda (období bez léčby) v délce
přibližně 1 týdne od doby, kdy bylo podávání inhibitoru ukončeno.

U těchto snížených dávek dasatinibu se předpokládá, že plocha pod křivkou (AUC) se upraví na rozmezí
pozorované bez inhibitorů CYP3A4. Klinické údaje pro tyto úpravy dávkování u pacientů, kteří
dostávali silné inhibitory CYP3A4, však nejsou k dispozici. Není-li dasatinib po snížení dávky snášen,
je třeba ukončit podávání silného inhibitoru CYP3A4, nebo přerušit podávání dasatinibu, dokud není
inhibitor vysazen. Před zvýšením dávky dasatinibu je nutná tzv. washout perioda (období bez léčby)
v délce přibližně 1 týdne od doby, kdy bylo podávání inhibitoru ukončeno.

Zvláštní populace

Starší osoby
U těchto pacientů nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní farmakokinetické rozdíly v závislosti na
věku. U starších osob nejsou žádná zvláštní doporučení pro úpravu dávky nutná.

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou jater mohou dostávat doporučenou úvodní
dávku. U pacientů s poruchou jater je však třeba přípravek Dasatinib Mylan používat s opatrností (viz
bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Nebyly prováděny žádné klinické studie s dasatinibem u pacientů se sníženou funkcí ledvin (ze studie
u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byli vyloučeni pacienti se sérovou
koncentrací kreatininu > 3krát vyšší, než je horní hranice normy, a ze studií u pacientů s chronickou fází
CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem byli vyloučeni pacienti se sérovou
koncentrací kreatininu > 1,5krát vyšší, než je horní hranice normy). Jelikož renální clearance dasatinibu
a jeho metabolitů je < 4 %, neočekává se u pacientů s renální insuficiencí pokles celkové clearance.

Způsob podání
Přípravek Dasatinib Mylan se musí podávat perorálně.
Potahované tablety se nesmí drtit, lámat ani žvýkat, aby se zachovala konzistence dávkování
a minimalizovalo se riziko dermální expozice. Tablety se musí polykat celé. Potahované tablety se
nemají dispergovat, protože expozice u pacientů užívajících dispergované tablety je nižší než u těch,
kteří polykají celou tabletu. Pro pediatrické pacienty s Ph+ CML-CP a Ph+ ALL a pro dospělé pacienty
s CML-CP, kteří nejsou schopni polykat tablety, je také k dispozici dasatinib ve formě prášku pro
perorální suspenzi.
Přípravek Dasatinib Mylan se může užívat s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno,
nebo večer. Přípravek Dasatinib Mylan se nemá užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz
bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Klinicky významné interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4. Proto existuje potenciál pro interakci
s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A(např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový
džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje
souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující Hypericum
perforatum neboli třezalku tečkovanou), může výrazně snížit expozici dasatinibu a potenciálně zvýšit
riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem zvolit při současném podávání
alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce enzymu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
(ergotamin, dihydroergotamin) (viz bod 4.5).

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 (H2) (např. famotidin), inhibitoru protonové
pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého / hydroxidu hořečnatého může snížit expozici
dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý / hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před podáním dasatinibu nebo
hodiny po podání dasatinibu (viz bod 4.5).

Zvláštní populace
Na základě zjištění z farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou úvodní dávku (viz bod 5.2). Kvůli
omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou jater doporučuje
opatrnost.

Důležité nežádoucí účinky

Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi CML.
U dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapii je
třeba provádět kompletní krevní obraz (KO) každý týden po dobu prvních 2 měsíců a poté jednou
měsíčně, nebo dle toho, jak je klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každé 2 týdny po dobu 12 týdnů a poté každé
měsíce, nebo dle toho, jak je klinicky indikováno. Myelosuprese je v zásadě reverzibilní a obvykle
odezní po dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL
léčených dasatinibem v kombinaci s chemoterapií se má KO provést před zahájením každého cyklu
chemoterapie a dle toho, jak je klinicky indikováno. Během cyklů konsolidační chemoterapie se má KO
provést každé 2 dny až do normalizace stavu (viz body 4.2 a 4.8).

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML (n = 548) se vyskytlo krvácení stupně 3 nebo 4 u 5 pacientů (1 %)
léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou dasatinibu (n = 304), se závažné krvácení do CNS vyskytlo u 1 % pacientů. Jeden
případ měl fatální následky a byl dán do souvislosti s trombocytopenií stupně 4 dle kritérií CTC
(Common Toxicity Criteria). Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytlo u 6 % pacientů
s pokročilou fází CML a zpravidla vyžadovalo přerušení léčby a podání transfuze. Jiné typy krvácení
stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina nežádoucích účinků
spojených s krvácením byla u těchto pacientů typicky dána do souvislosti s trombocytopenií stupně nebo 4 (viz bod 4.8). Navíc testování trombocytů in vitro a in vivo naznačují, že léčba dasatinibem
reverzibilně ovlivňuje aktivaci trombocytů.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. V klinické studii fáze III u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimální době 60 měsíců následného sledování
u 13 pacientů (5 %) v léčebné skupině s dasatinibem a u 2 pacientů (1 %) v léčebné skupině
s imatinibem zaznamenána retence tekutin stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.8). Ze všech pacientů
s chronickou fází CML léčených dasatinibem se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů (6 %),
kteří byli léčeni dasatinibem v doporučené dávce (n = 548). V klinických studiích u pacientů
s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v doporučené dávce (n = 304) byla retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného
u 7 % pacientů a perikardiálního výpotku stupně 3 nebo 4 hlášeného u 1 % pacientů. Z těchto pacientů
byly plicní edém a plicní hypertenze stupně 3 nebo 4 hlášeny u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může vyžadovat
torakocentézu a kyslíkovou terapii. Nežádoucí účinky retence tekutin byly typicky zvládnuty
podpůrnými léčebnými opatřeními, jako je podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů (viz
body 4.2 a 4.8). U pacientů ve věku 65 let a starších je pravděpodobnější výskyt pleurálního výpotku,
dyspnoe, kašle, perikardiálního výpotku a kongestivního srdečního selhání než u mladších pacientů,
a proto mají být důkladně sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy
chylotoraxu (viz bod 4.8).

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s léčbou dasatinibem byla hlášena PAH (prekapilární pulmonální arteriální hypertenze
potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací) (viz bod 4.8). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem, a to včetně případů, kdy se PAH vyskytla po déle než 1 rok trvající léčbě.

Před zahájením léčby dasatinibem mají být pacienti vyšetřeni z hlediska případných známek a příznaků
přítomnosti kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými symptomy onemocnění
srdce má být při zahájení léčby provedena echokardiografie. Její provedení má být také zváženo
u pacientů s rizikovými faktory pro onemocnění srdce nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se
po zahájení léčby objeví dyspnoe a únava, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek,
plicní edém, anémii nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických
nežádoucích účinků (viz bod 4.2) má být dávka dasatinibu snížena nebo má být léčba v průběhu tohoto
vyhodnocování přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení
dávky či přerušení léčby, má být zvážena diagnóza PAH. Přístup k diagnóze má být v souladu se
standardními doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, je třeba léčbu dasatinibem trvale ukončit.
Následné sledování má být prováděno v souladu se standardními doporučenými postupy. Po ukončení
léčby dasatinibem bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických
parametrů.

Prodloužení intervalu QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci (interval QT)
(viz bod 5.3). V klinické studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl
po minimální době 60 měsíců následného sledování z 258 pacientů léčených dasatinibem
a z 258 pacientů léčených imatinibem v každé skupině 1 pacient (< 1 %) prodloužený interval QTc
hlášený jako nežádoucí účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny
intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě 3,0 ms ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem,
ve které byla změna 8,2 ms. V každé skupině měl jeden pacient (< 1 %) hodnotu QTcF > 500 ms.
V klinických studiích fáze II u 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byla průměrná změna
intervalu QTc oproti výchozí hodnotě za použití Fridericiovy metody (QTcF) 4–6 ms; horní hranice 95%
intervalu spolehlivosti pro všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 ms (viz bod 4.8).
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem
v klinických studiích bylo u 15 pacientů (1 %) hlášeno prodloužení intervalu QTc jako nežádoucí účinek.
U 21 z těchto pacientů (1 %) byl zaznamenán interval QTcF > 500 ms.

Pacientům, kteří mají nebo u nich může dojít k prodloužení intervalu QTc, je třeba dasatinib podávat
s opatrností. Jedná se zejména o pacienty s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienty
s kongenitálním syndromem dlouhého intervalu QT, pacienty užívající antiarytmika nebo jiné léčivé
přípravky, jež vedou k prodloužení intervalu QT, a pacienty s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu.
Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii zahrnující 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML
v chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím onemocněním srdce. U pacientů užívajících
dasatinib byly hlášeny nežádoucí účinky související se srdcem jako kongestivní srdeční
selhání / kardiální dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení intervalu QT
a infarkt myokardu (včetně fatálních případů). Nežádoucí účinky související se srdcem byly častěji
hlášeny u pacientů s rizikovými faktory nebo s onemocněním srdce v anamnéze. Pacienti s rizikovými
faktory (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes) nebo s onemocněním srdce v anamnéze
(např. dřívější perkutánní koronární intervence, prokázaná koronární arteriální choroba) mají být
důkladně sledováni kvůli klinickým známkám či příznakům souvisejícím s kardiální dysfunkcí, jako je
bolest na hrudi, dechová nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek či příznaků se lékařům doporučuje přerušit podávání dasatinibu
a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo před
opětovným zahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib lze při
lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích (≤ stupně 2) podávat v původní dávce a při těžkých
nežádoucích účincích (≥ stupně 3) ve snížené dávce (viz bod 4.2). Pacienti, kteří pokračují v léčbě, mají
být pravidelně sledováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do klinických
studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL byly dány do souvislosti s výskytem trombotické mikroangiopatie
(TMA), včetně hlášených případů souvisejících s užíváním dasatinibu (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta,
který užívá dasatinib, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy související s TMA, má se léčba
dasatinibem přerušit a příznaky TMA mají být důkladně vyhodnoceny, včetně aktivity ADAMTSa stanovení protilátek proti ADAMTS13. Pokud jsou protilátky proti ADAMTS13 zvýšené ve spojení
s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba dasatinibem nemá být opětovně zahájena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nositeli viru hepatitidy B, dochází po zahájení léčby inhibitory
tyrosinkinázy BCR-ABL k reaktivaci hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo
ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater či k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Dasatinib Mylan mají být pacienti vyšetřeni na přítomnost
infekce HBV. Před zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a u pacientů, u kterých je v průběhu léčby zaznamenán pozitivní test na přítomnost
infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nositelé HBV,
kteří vyžadují léčbu přípravkem Dasatinib Mylan, mají být po celou dobu léčby a několik dalších měsíců
po jejím ukončení důkladně sledováni z hlediska možného výskytu známek či příznaků aktivní
infekce HBV (viz bod 4.8).

Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s dasatinibem byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi (Ph+
CML-CP) rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+
CML-CP hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou týkající se růstu a vývoje kostí u 6 (4,6 %)
pacientů po nejméně 2 letech léčby, kdy jeden z nich byl závažné intenzity (růstová retardace stupně 3).
Těchto 6 případů zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, růstové retardace
a gynekomastie (viz bod 5.1). Tyto výsledky je obtížné interpretovat na pozadí chronických onemocnění,
jako je CML, a vyžadují dlouhodobé následné sledování.

V pediatrických studiích s dasatinibem v kombinaci s chemoterapií byly u pediatrických pacientů
s nově diagnostikovanou Ph+ ALL hlášeny nežádoucí účinky související s léčbou týkající se růstu
a vývoje kostí u 1 pacienta (0,6 %) po maximálně 2 letech léčby. V tomto případě se jednalo
o osteopenii stupně 1.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace dasatinibu
Studie in vitro naznačují, že dasatinib je substrátem CYP3A4. Souběžné užívání dasatinibu a léčivých
přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erythromycin,
klarithromycin, ritonavir, telithromycin, grapefruitový džus), může zvýšit expozici dasatinibu. Proto se
u pacientů léčených dasatinibem nedoporučuje souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (viz
bod 4.2).

Na základě experimentů in vitro je vazba dasatinibu na plazmatické bílkoviny při jeho klinicky
relevantních koncentracích přibližně 96 %. Nebyly provedeny žádné klinické studie vyhodnocující
interakce dasatinibu s jinými léčivými přípravky vážícími se na bílkoviny. Potenciál pro vytěsnění a jeho
klinický význam nejsou známy.

Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace dasatinibu
Když byl dasatinib podán po podání 8 denních dávek 600 mg rifampicinu, silného induktoru CYP3A4,
hodnota AUC dasatinibu klesla o 82 %. Jiné léčivé přípravky, které indukují aktivitu enzymu CYP3A(např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanou), mohou také zvyšovat metabolismus a snižovat
plazmatické koncentrace dasatinibu. Proto se souběžné užívání silných induktorů CYP3A4 spolu
s dasatinibem nedoporučuje. U pacientů, u nichž je indikován rifampicin nebo jiné induktory CYP3A4,
je třeba použít alternativní léčivé přípravky s menším indukčním potenciálem tohoto enzymu. Souběžné
užívání dexamethasonu, slabého induktoru CYP3A4, s dasatinibem je možné. Předpokládá se, že
hodnota AUC dasatinibu klesne přibližně o 25 % při souběžném užívání dexamethasonu, což
pravděpodobně není klinicky významné.

Antagonisté histaminu-2 a inhibitory protonové pumpy
Dlouhodobé potlačování sekrece žaludeční kyseliny pomocí antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy (např. famotidin a omeprazol) pravděpodobně snižuje expozici dasatinibu. Ve studii jednorázové
dávky u zdravých subjektů snížilo podání famotidinu 10 hodin před jednorázovou dávkou dasatinibu
expozici dasatinibu o 61 %. Ve studii se 14 zdravými jedinci došlo po podání jednorázové dávky 100 mg
dasatinibu, kterému 22 hodin předtím předcházelo 4denní podávání 40 mg omeprazolu v rovnovážném
stavu, k poklesu hodnoty AUC dasatinibu o 43 % a hodnoty Cmax dasatinibu o 42 %. U pacientů
léčených dasatinibem je třeba zvážit použití antacid namísto antagonistů H2 nebo inhibitorů protonové
pumpy (viz bod 4.4).

Antacida
Neklinické údaje prokazují, že rozpustnost dasatinibu závisí na hodnotě pH. U zdravých subjektů
souběžné užití antacid hydroxidu hlinitého / hydroxidu hořečnatého s dasatinibem snížilo hodnotu AUC
v případě jednorázové dávky dasatinibu o 55 % a hodnotu Cmax o 58 %. Při podání antacid 2 hodiny před
jednorázovou dávkou dasatinibu však v koncentraci dasatinibu nebyly pozorovány žádné relevantní
změny. Antacida tedy mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání dasatinibu (viz
bod 4.4).

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny dasatinibem
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvyšovat působení substrátu CYP3A4. Ve studii
se zdravými subjekty jednorázová dávka 100 mg dasatinibu zvýšila hodnotu AUC a Cmax simvastatinu,
známého substrátu CYP3A4, o 20 %, respektive 37 %. Nelze vyloučit, že po mnohočetných dávkách
dasatinibu nebude toto působení větší. Substráty CYP3A4, o nichž je známo, že mají úzký terapeutický
index (např. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo námelové alkaloidy
[ergotamin, dihydroergotamin]), je tedy třeba podávat pacientům užívajícím dasatinib s opatrností (viz
bod 4.4).
Údaje in vitro naznačují potenciální riziko interakce se substráty CYP2C8, jako jsou glitazony.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen
Pohlavně aktivní muži a ženy ve fertilním věku, mají používat během léčby účinné metody antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností u lidí existuje podezření, že dasatinib podávaný během těhotenství způsobuje
kongenitální malformace včetně defektů neurální trubice a má škodlivé farmakologické účinky na plod.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Přípravek Dasatinib Mylan se nesmí podávat během těhotenství, pokud klinický stav ženy léčbu
dasatinibem nevyžaduje. Jestliže je přípravek Dasatinib Mylan používán v průběhu těhotenství, musí
být pacientka informována o potenciálním riziku pro plod.

Kojení
Informace o vylučování dasatinibu do lidského či zvířecího mateřského mléka jsou
nedostatečné/omezené. Fyzikálně-chemické a dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje
o dasatinibu ukazují na to, že se dasatinib vylučuje do mateřského mléka a že riziko pro kojené dítě nelze
vyloučit.
V průběhu léčby přípravkem Dasatinib Mylan se má kojení ukončit.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyla fertilita samců a samic potkanů léčbou dasatinibem ovlivněna (viz
bod 5.3). Lékaři a další poskytovatelé zdravotní péče mají informovat pacienty (muže) příslušného věku
o možných účincích přípravku Dasatinib Mylan na fertilitu. Toto poradenství může zahrnovat zvážení
možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Dasatinib Mylan má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba
upozornit na to, že se u nich v průběhu léčby dasatinibem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jako je
například závrať nebo rozmazané vidění. Proto se při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů
doporučuje opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Níže uvedené údaje odrážejí expozici dasatinibu v monoterapii ve všech dávkách hodnocených
v klinických studiích (n = 2 900), zahrnujících 324 dospělých pacientů s nově diagnostikovanou
chronickou fází CML, 2 388 dospělých pacientů s rezistencí či intolerancí na imatinib v chronické nebo
pokročilé fázi CML nebo Ph+ ALL a 188 pediatrických pacientů. U 2 712 dospělých pacientů
s chronickou fází CML, pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl medián léčby 19,2 měsíce (s rozmezím
až 93,2 měsíce).

V randomizované studii u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byl medián léčby
přibližně 60 měsíců. U 1 618 dospělých pacientů s chronickou fází CML byl medián léčby 29 měsíců
(s rozmezím 0 až 92,9 měsíce). U 1 094 dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL byl
medián léčby 6,2 měsíce (s rozmezím 0 až 93,2 měsíce). Mezi 188 pacienty v pediatrických studiích byl
medián léčby 26,3 měsíce (s rozmezím 0 až 99,6 měsíce). V podskupině 130 pediatrických pacientů
s chronickou fází CML léčených přípravkem dasatinibem byl medián léčby 42,3 měsíce (s rozmezím
0,1 až 99,6 měsíce).

U většiny pacientů léčených dasatinibem se po určité době objevily nežádoucí účinky. V celkové
populaci 2 712 dospělých pacientů léčených dasatinibem byla léčba kvůli výskytu nežádoucích účinků
ukončena u 520 pacientů (19 %).

Celkový bezpečnostní profil dasatinibu v pediatrické populaci s Ph+ CML-CP byl podobný profilu
dospělé populace bez ohledu na lékovou formu s výjimkou, že v pediatrické populaci nebyl hlášen
výskyt perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku, plicního edému nebo plicní hypertenze. Ze
130 pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem byly u 2 (1,5 %) pacientů zaznamenány
nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby.

Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
V klinických studiích a v rámci sledování po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených
dasatinibem v monoterapii hlášeny následující nežádoucí účinky, bez uvedení laboratorních abnormalit
(tabulka 5). Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny dle jednotlivých tříd orgánových systémů a frekvence
výskytu. Frekvence jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Infekce a infestace
Velmi časté infekce (včetně bakteriální, virové, mykotické, nespecifikované)
Časté pneumonie (včetně bakteriální, virové a mykotické), infekce/zánět horních cest
dýchacích, infekce herpetickými viry (včetně cytomegaloviru – CMV), infekční
enterokolitida, sepse (včetně méně častých případů s fatálními následky)
Není známo reaktivace hepatitidy B
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté myelosuprese (včetně anémie, neutropenie, trombocytopenie)
Časté febrilní neutropenie
Méně časté lymfadenopatie, lymfopenie
Vzácné čistá aplazie červené krevní řady
Poruchy imunitního systému
Méně časté hypersenzitivita (včetně erythema nodosum)
Vzácné anafylaktický šok
Endokrinní poruchy
Méně časté hypotyreóza
Vzácné hypertyreóza, tyreoiditida
Poruchy metabolismu a výživy
Časté poruchy chuti k jídlua, hyperurikemie
Méně časté syndrom nádorového rozpadu, dehydratace, hypalbuminemie,
hypercholesterolemie
Vzácné diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy
Časté deprese, insomnie
Méně časté úzkost, stav zmatenosti, afektivní labilita, snížené libido
Poruchy nervového systému
Velmi časté bolest hlavy
Časté neuropatie (včetně periferní neuropatie), závrať, dysgeusie, somnolence
Méně časté krvácení do CNS*b, synkopa, tremor, amnézie, porucha rovnováhy
Vzácné cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, konvulze, optická
neuritida, paralýza VII. hlavového nervu, demence, ataxie
Poruchy oka
Časté poruchy vidění (zahrnující porušené vidění, rozmazané vidění a sníženou
zrakovou ostrost), suché oko
Méně časté postižení zraku, konjunktivitida, fotofobie, zvýšené slzení
Poruchy ucha a labyrintu
Časté tinitus
Méně časté ztráta sluchu, vertigo
Srdeční poruchy
Časté kongestivní srdeční selhání / kardiální dysfunkce*c, perikardiální výpotek*,
arytmie (včetně tachykardie), palpitace
Méně časté infarkt myokardu (včetně fatálních následků)*, prodloužený QT interval na
elektrokardiogramu*, perikarditida, ventrikulární arytmie (včetně ventrikulární
tachykardie), angina pectoris, kardiomegalie, abnormální T vlna na
elektrokardiogramu, zvýšený troponin
Vzácné cor pulmonale, myokarditida, akutní koronární syndrom, srdeční zástava,
prodloužení intervalu PR na elektrokardiogramu, ischemická choroba srdeční,
pleuroperikarditida
Není známo fibrilace síní / flutter síní
Cévní poruchy
Velmi časté krvácení*d
Časté hypertenze, návaly horka
Méně časté hypotenze, tromboflebitida, trombóza
Vzácné hluboká žilní trombóza, embolie, livedo reticularis
Není známo trombotická mikroangiopatie
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté pleurální výpotek*, dyspnoe
Časté plicní edém*, plicní hypertenze, plicní infiltrace*, pneumonitida, kašel
Méně časté plicní arteriální hypertenze, bronchospazmus, astma, chylotorax*
Vzácné plicní embolie, syndrom akutní respirační tísně
Není známo intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení*, kolitida (včetně neutropenické kolitidy), gastritida,
zánět sliznic (včetně mukozitidy/stomatitidy), dyspepsie, abdominální distenze,
zácpa, porucha měkké tkáně v dutině ústní
Méně časté pankreatitida (včetně akutní pankreatitidy), vřed v horním gastrointestinálním
traktu, ezofagitida, ascites*, anální fisura, dysfagie, gastroesofageální refluxní
choroba
Vzácné gastroenteropatie se ztrátou bílkovin, ileus, anální píštěl
Není známo fatální gastrointestinální krvácení*
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté hepatitida, cholecystitida, cholestáza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté kožní vyrážkae
Časté alopecie, dermatitida (včetně ekzému), pruritus, akné, suchá kůže, urtika,
hyperhidróza
Méně časté neutrofilní dermatóza, fotosenzitivita, porucha pigmentace, panikulitida, kožní
vřed, bulózní stavy, porucha nehtu, syndrom palmoplantární erytrodysestezie,
porucha ochlupení
Vzácné leukocytoklastická vaskulitida, kožní fibróza
Není známo Stevensův-Johnsonův syndromf
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální bolestg
Časté artralgie, myalgie, svalová slabost, muskuloskeletální ztuhlost, svalový spazmus
Méně časté rhabdomyolýza, osteonekróza, zánět svalů, tendinitida, artritida
Vzácné opožděný uzávěr epifýzh, růstová retardaceh
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté renální poškození (včetně renálního selhání), časté močení, proteinurie
Není známo nefrotický syndrom
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Vzácné potrat
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté gynekomastie, porucha menstruace
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté periferní edémi, únava, pyrexie, edém obličejej
Časté astenie, bolest, bolest na hrudi, generalizovaný edém*k, zimnice
Méně časté malátnost, jiný superficiální edéml
Vzácné porucha chůze
Vyšetření
Časté snížená tělesná hmotnost, zvýšená tělesná hmotnost
Méně časté zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy v krvi, zvýšení hladiny
gamaglutamyltransferázy
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Časté kontuze

a Zahrnuje sníženou chuť k jídlu, časný pocit sytosti, zvýšenou chuť k jídlu.
b Zahrnuje krvácení do centrální nervové soustavy, mozkový hematom, mozkové krvácení, extradurální
hematom, intrakraniální krvácení, hemoragickou mozkovou příhodu, subarachnoidální krvácení, subdurální
hematom a subdurální krvácení.
c Zahrnuje zvýšenou hladinu mozkového natriuretického peptidu, dysfunkci komory, dysfunkci levé komory,
dysfunkci pravé komory, srdeční selhání, akutní srdeční selhání, chronické srdeční selhání, kongestivní
srdeční selhání, kardiomyopatii, kongestivní kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci
a selhání komory, selhání levé komory, selhání pravé komory a hypokinezi komory.
d Nezahrnuje gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny v třídě
gastrointestinálních poruch a poruch nervového systému.
e Zahrnuje polékovou kožní vyrážku, erytém, multiformní erytém, erytrózu, exfoliativní vyrážku,
generalizovaný erytém, vyrážku na genitálu, vyrážku z horka, milium, potničky, pustulózní psoriázu,
vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku,
makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědivou vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku,
kožní exfoliaci, podráždění kůže, toxický kožní výsev, vezikulózní urtikarii a vaskulitickou vyrážku.
f Z postmarketingového sledování byly hlášeny případy Stevensova-Johnsonova syndromu. Nebylo možné
určit, zda tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s dasatinibem nebo s jiným souběžně
užívaným léčivým přípravkem.
g Muskuloskeletální bolest hlášená v průběhu léčby nebo po jejím vysazení.
h V rámci pediatrických studií hlášeno s frekvencí „časté“.
i Edém závislý na gravitaci, lokalizovaný edém, periferní edém.
j Edém spojivky, edém oka, otok očí, edém očního víčka, edém obličeje, edém rtu, makulární edém, edém úst,
orbitální edém, periorbitální edém, otok obličeje.
k Hyperhydratace, retence tekutin, gastrointestinální edém, generalizovaný edém, periferní edém, edém, edém
způsobený onemocněním srdce, perirenální efuze, edém po výkonu, viscerální edém.
l Otok genitálu, edém místa incize, edém genitálu, edém penisu, otok penisu, edém skrota, kožní otok, otok
varlete, vulvovaginální otok.
* Další podrobnosti naleznete v části „Popis vybraných nežádoucích účinků“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Myelosuprese
Léčba přípravkem Dasatinib Mylan je spojena s anémií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt
nastává dříve a je častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů
v chronické fázi CML (viz bod 4.4).

Krvácení
U pacientů užívajících dasatinib byly hlášeny nežádoucí účinky související s podávaným lékem týkající
se krvácení v rozsahu od petechií a epistaxe až po gastrointestinální krvácení a krvácení do CNS
stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4).

Retence tekutin
Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek s nebo
bez přítomnosti superficiálního edému, mohou být společně označeny jako „retence tekutin“. Ve studii
nově diagnostikované chronické fáze CML byl po minimální době 60 měsíců následného sledování
hlášen nežádoucí účinek retence tekutin související s užíváním dasatinibu včetně pleurálního výpotku
(28 %), superficiálního edému (14 %), plicní hypertenze (5 %), generalizovaného edému (4 %)
a perikardiálního výpotku (4 %). Výskyt městnavého srdečního selhání / srdeční dysfunkce a plicního
edému byl hlášen u < 2 % pacientů.
Celkový výskyt případů pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s dasatinibem byl v průběhu
času 10 % ve 12 měsících, 14 % ve 24 měsících, 19 % ve 36 měsících, 24 % ve 48 měsících a 28 %
v 60 měsících. Rekurentní pleurální výpotek se vyskytl celkem u 46 pacientů léčených dasatinibem.
U sedmnácti pacientů se vyskytly pouze 2 nežádoucí účinky, 6 pacientů mělo 3 nežádoucí účinky,
18 pacientů mělo 4 až 8 nežádoucích účinků a 5 pacientů mělo > 8 příhod pleurálního výpotku.
Medián doby do prvního výskytu pleurálního výpotku souvisejícího s dasatinibem stupně 1 nebo 2 byl
114 týdnů (rozmezí: 4 až 299 týdnů). Méně než 10 % pacientů, u kterých se vyskytl pleurální výpotek,
mělo závažný pleurální výpotek (stupně 3 nebo 4) související s dasatinibem. Medián doby do prvního
výskytu pleurálního výpotku stupně ≥ 3 souvisejícího s léčbou dasatinibem byl 175 týdnů (rozmezí: až 274 týdnů). Medián doby trvání pleurálního výpotku (všech stupňů) souvisejícího s dasatinibem byl
283 dnů (~40 týdnů).
Pleurální výpotek byl obvykle reverzibilní a byl zvládnut přerušením podávání přípravku Dasatinib
Mylan a použitím diuretik nebo jiných vhodných opatření podpůrné léčby (viz body 4.2 a 4.4). Mezi
pacienty léčenými dasatinibem, u kterých se vyskytl pleurální výpotek související s podávaným lékem
(n = 73), byla u 45 (62 %) z nich přerušena léčba a u 30 (41 %) z nich byla snížena dávka. Navíc
34 pacientům (47 %) byla podávána diuretika, 23 pacientům (32 %) byly podávány kortikosteroidy
a 20 pacientům (27 %) byly podávány jak kortikosteroidy, tak diuretika. Devět pacientů (12 %)
podstoupilo léčebnou punkci hrudníku.
U šesti procent pacientů léčených dasatinibem byla léčba vysazena z důvodu výskytu pleurálního
výpotku souvisejícího s podávaným lékem. Výskyt pleurálního výpotku nezhoršil schopnost pacientů
dosahovat odpovědi. Mezi pacienty s pleurálním výpotkem léčenými dasatinibem dosáhlo 96 % cCCyR,
82 % dosáhlo MMR a 50 % dosáhlo MR4,5 navzdory přerušení medikace nebo úpravě dávky.
Další informace o pacientech s chronickou fází CML a pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL naleznete
v bodě 4.4.
U pacientů s pleurálním výpotkem byly hlášeny případy chylotoraxu. Některé případy chylotoraxu
vymizely po vysazení dasatinibu, přerušení léčby nebo snížení dávky, ale většina případů vyžadovala
také přídatnou léčbu.

Plicní arteriální hypertenze (PAH)
V souvislosti s expozicí dasatinibu byly hlášeny případy PAH (prekapilární pulmonální arteriální
hypertenze potvrzená pravostrannou srdeční katetrizací). V těchto případech byla PAH hlášena po
zahájení léčby dasatinibem, a to včetně případů, kdy se PAH vyskytla po déle než 1 rok trvající léčbě.
Pacienti, u kterých byla v průběhu léčby dasatinibem hlášena PAH, často souběžně užívali jiné léčivé
přípravky nebo trpěli, kromě základní malignity, dalšími onemocněními. Po vysazení léčby dasatinibem
bylo u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení intervalu QT
Ve studii fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML měl po minimální době
12 měsíců následného sledování jeden pacient (< 1 %) léčený dasatinibem hodnotu QTcF > 500 ms (viz
bod 4.4). Po minimální době 60 měsíců následného sledování nebylo u žádných dalších pacientů hlášeno,
že by měli hodnotu QTcF > 500 ms.
V 5 klinických studiích fáze II u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem bylo
před zahájením (výchozí stav) a během léčby opakovaně prováděno EKG v předem stanovených
časových intervalech. Výsledky 865 pacientů užívajících dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně byly
hodnoceny centrálně. Interval QT byl upraven podle srdeční frekvence za použití Fridericiovy metody.
Při všech časových intervalech po užití dávky v den 8 byly průměrné změny intervalu QTcF oproti
výchozí hodnotě 4–6 ms, se související horní hranicí 95% intervalu spolehlivosti < 7 ms.
Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem
v klinických studiích bylo u 15 pacientů (1 %) hlášeno prodloužení intervalu QTc jako nežádoucí účinek.
U 21 pacientů (1 %) byl zaznamenán interval QTcF > 500 ms (viz bod 4.4).

Kardiální nežádoucí účinky
U pacientů s rizikovými faktory nebo s kardiálním onemocněním v anamnéze mají být důkladně
sledovány známky či příznaky související s kardiální dysfunkcí, které mají být vyhodnoceny
a příslušným způsobem léčeny (viz bod 4.4).

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou BCR-ABL byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater či k úmrtí
pacienta (viz bod 4.4).

Ve studii k optimalizaci dávkování fáze III u pacientů s chronickou fází CML s rezistencí či intolerancí
k předchozí léčbě imatinibem (medián trvání léčby 30 měsíců) byla incidence případů pleurálního
výpotku a městnavého srdečního selhání / srdeční dysfunkce nižší u pacientů léčených dasatinibem
v dávce 100 mg jednou denně než u pacientů léčených dasatinibem v dávce 70 mg dvakrát denně.
Také myelosuprese byla méně často hlášena v léčebné skupině s dávkou 100 mg jednou denně (viz část
Abnormality laboratorních hodnot níže). Medián doby trvání léčby ve skupině s dávkou 100 mg jednou
denně byl 37 měsíců (s rozmezím 1–91 měsíců). Celkový výskyt vybraných nežádoucích účinků, které
byly hlášeny při doporučené úvodní dávce 100 mg jednou denně, je uveden v tabulce 6a.

Tabulka 6a: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii k optimalizaci dávkování fáze III
(chronická fáze CML s intolerancí či rezistencí k imatinibu)a
Minimální doba
roky následného
sledování
Minimální doba 5 let
následného sledování
Minimální doba 7 let
následného sledování
Všechny
stupně
Stupeň 3/4 Všechny
stupně
Stupeň 3/4 Všechny
stupně
Stupeň Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 27 2 28 2 28 Retence tekutin 34 4 42 6 48 Superficiální edém 18 0 21 0 22 Pleurální výpotek 18 2 24 4 28 Generalizovaný
edém
0 4 0 4 Perikardiální výpotek 2 1 2 1 3 Plicní hypertenze 0 0 0 0 2 Krvácení 11 1 11 1 12 Gastrointestinální
krvácení
1 2 1 2 a Výsledky studie k optimalizaci dávkování fáze III hlášené v populaci (n = 165) při doporučené úvodní dávce
100 mg jednou denně.

Ve studii k optimalizaci dávkování fáze III u pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL byl medián
doby trvání léčby 14 měsíců pro akcelerovanou fázi CML, 3 měsíce pro myeloidní blastickou fázi CML,
měsíce pro lymfoidní blastickou fázi CML a 3 měsíce pro Ph+ ALL. Vybrané nežádoucí účinky, které
byly hlášeny při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně, jsou uvedeny v tabulce 6b. Rovněž
byl hodnocen léčebný režim s dávkou 70 mg dvakrát denně. Režim s dávkou 140 mg jednou denně
ukázal srovnatelný profil účinnosti ve srovnání s režimem s dávkou 70 mg dvakrát denně, avšak
příznivější bezpečnostní profil.

Tabulka 6b: Vybrané nežádoucí účinky hlášené ve studii k optimalizaci dávkování fáze III:
Pokročilá fáze CML a Ph+ ALLa
140 mg jednou denně
n = Všechny stupně Stupeň Preferovaný termín Procento (%) pacientů
Průjem 28 Retence tekutin 33 Superficiální edém 15 < Pleurální výpotek 20 Generalizovaný edém 2 Městnavé srdeční
selhání / srdeční
dysfunkceb
Perikardiální výpotek 2 Plicní edém 1 Krvácení 23 Gastrointestinální krvácení 8 a Výsledky studie k optimalizaci dávkování fáze III hlášené v populaci (n = 304) při doporučené úvodní dávce
140 mg jednou denně z 2letého následného sledování po ukončení studie.
b Zahrnuje dysfunkci komory, srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, kardiomyopatii, městnavou
kardiomyopatii, diastolickou dysfunkci, sníženou ejekční frakci a ventrikulární selhání.

Dále byly provedeny dvě studie u celkem 161 pediatrických pacientů s Ph+ ALL, ve kterých se dasatinib
podával v kombinaci s chemoterapií. V pivotní studii byl u 106 pediatrických pacientů dasatinib
podáván v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. V podpůrné studii užívalo
dasatinib 35 z 55 pediatrických pacientů v kombinaci s chemoterapií v režimu přerušovaného dávkování
(dva týdny léčby následované jednotýdenním až dvoutýdenním přerušením) a 20 pacientů užívalo
dasatinib v kombinaci s chemoterapií v režimu kontinuálního dávkování. Mezi 126 pediatrickými
pacienty s Ph+ ALL léčenými dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování byl medián doby trvání
léčby 23,6 měsíce (s rozmezím 1,4 až 33 měsíců).

Ze 126 pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených v režimu kontinuálního dávkování byly u 2 (1,6 %)
pacientů zaznamenány nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léčby. Nežádoucí účinky hlášené v těchto
dvou pediatrických studií s frekvencí > 10 % u pacientů s režimem kontinuálního dávkování jsou
uvedeny v tabulce 7. Poznámka: Pleurální výpotek byl hlášen u 7 pacientů (5,6 %) v této skupině,
a proto není zahrnutý do tabulky.

Tabulka 7: Nežádoucí účinky hlášené u > 10 % pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených
dasatinibem v režimu kontinuálního dávkování v kombinaci s chemoterapií
(n = 126)a
Procento (%) pacientů
Nežádoucí účinek Všechny stupně Stupeň Febrilní neutropenie 27,0 26,Nauzea 20,6 5,Zvracení 20,6 4,Bolest břicha 14,3 3,Průjem 12,7 4,Pyrexie 12,7 5,Bolest hlavy 11,1 4,Snížená chuť k jídlu 10,3 4,Únava 10,3 a V pivotní studii bylo zahrnuto celkem 106 pacientů, 24 dostávalo alespoň jednou prášek pro perorální
suspenzi, z nichž 8 dostalo výhradně prášek pro perorální suspenzi.

Abnormality laboratorních hodnot

Hematologie
Ve studii fáze III s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byly po minimální době 12 měsíců
následného sledování u pacientů užívajících dasatinib hlášeny abnormality laboratorních hodnot
stupně 3 nebo 4: neutropenie (21 %), trombocytopenie (19 %) a anémie (10 %). Celkový výskyt byl po
minimální době 60 měsíců následného sledování 29 % v případě neutropenie, 22 % v případě
trombocytopenie a 13 % v případě anémie.

U pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML užívajících dasatinib, u kterých se objevila
myelosuprese stupně 3 nebo 4, se stav po minimální době 12 měsíců následného sledování po krátkém
přerušení medikace a/nebo snížení dávky léku zpravidla zlepšil, přičemž k trvalému vysazení léčby
došlo u 1,6 % pacientů. Po minimální době 60 měsíců následného sledování celkový výskyt trvalého
vysazení léčby z důvodu myelosuprese stupně 3 nebo 4 činil 2,3 %.

U pacientů s CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem byl konzistentním zjištěním
výskyt cytopenie (trombocytopenie, neutropenie a anémie). Výskyt cytopenií však zcela zřejmě závisel
také na stadiu nemoci. Frekvence hematologických abnormalit stupně 3 a 4 je uvedena v tabulce 8.

Tabulka 8: Abnormality hematologických laboratorních hodnot stupně 3/4 dle kritérií CTC
v klinických studiích u pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě
imatinibema

Chronická fáze Pokročilá fáze
Myeloidní
blastická
fáze
Lymfoidní
blastická fáze
a Ph+ ALL
(n = 165)b (n = 157)c (n = 74)cc (n = 168)cc
Procento (%) pacientů
Hematologické parametry
Neutropenie 36 58 77 Trombocytopenie 23 63 78 Anémie 13 47 74 a Výsledky hlášené ze studie k optimalizaci dávkování fáze III z 2letého následného sledování.
b Výsledky studie CA180-034 při doporučené úvodní dávce 100 mg jednou denně.
c Výsledky studie CA180-035 při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně.
Stupně dle kritérií CTC: neutropenie (stupeň 3 ≥ 0,5 až < 1,0 × 109/l, stupeň 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie
(stupeň 3 ≥ 25 až < 50 × 109/l, stupeň 4 < 25 × 109/l); anémie (hemoglobin stupeň 3 ≥ 65 až < 80 g/l, stupeň < 65 g/l).

Kumulativní výskyt cytopenie stupně 3 nebo 4 ve skupině pacientů léčených dávkou 100 mg jednou
denně byl po 2 a 5 letech podobný, a to následovně: neutropenie (35 % oproti 36 %), trombocytopenie
(23 % oproti 24 %) a anémie (13 % oproti 13 %).
U pacientů, u kterých se objevila myelosuprese stupně 3 nebo 4, tento stav po krátkém přerušení
medikace a/nebo snížení dávky léku zpravidla vymizel, přičemž k trvalému vysazení léčby došlo u 5 %
pacientů. Většina pacientů pokračovala v léčbě bez dalších známek myelosuprese.

Biochemie
Ve studii s nově diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimální době 12 měsíců následného
sledování u 4 % pacientů léčených dasatinibem hlášena hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 a u ≤
% pacientů bylo hlášeno zvýšení transamináz, kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4. Celkový výskyt
po minimální době 60 měsíců následného sledování byl 7 % v případě hypofosfatemie stupně 3 nebo 4,
% v případě zvýšení kreatininu a bilirubinu stupně 3 nebo 4 a v případě zvýšení transamináz stupně nebo 4 setrval na 1 %. Kvůli těmto biochemickým laboratorním parametrům nedošlo k žádnému
vysazení léčby dasatinibem.

Dvouleté sledování
Zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 bylo hlášeno u 1 % pacientů v chronické fázi CML
(s rezistencí či intolerancí k imatinibu), přičemž zvýšení těchto hodnot bylo hlášeno s vyšší frekvencí
u 1 až 7 % pacientů s pokročilou fází CML a Ph+ ALL. Tyto případy byly obvykle léčeny snížením
dávky nebo vysazením léčby. Ve studii k optimalizaci dávkování fáze III u chronické fáze CML bylo
zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u ≤ 1 % pacientů s podobně nízkou
incidencí ve čtyřech léčebných skupinách. Ve studii k optimalizaci dávkování fáze III u pokročilé fáze
CML a Ph+ ALL bylo zvýšení transamináz nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4 hlášeno u 1 % až 5 %
pacientů napříč léčebnými skupinami.

U přibližně 5 % pacientů léčených dasatinibem, kteří vykazovali normální výchozí hodnoty, došlo
v určitém okamžiku v průběhu studie k přechodné hypokalcemii stupně 3 nebo 4. Obecně nebyla
zjištěna žádná souvislost mezi sníženou hladinou kalcia a klinickými příznaky. U pacientů, u nichž se
vyvinula hypokalcemie stupně 3 nebo 4, často došlo k vymizení tohoto stavu pomocí perorální
suplementace kalcia.
Případy hypokalcemie, hypokalemie a hypofosfatemie stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u pacientů ve všech
fázích CML, avšak s vyšší frekvencí výskytu byly tyto případy hlášeny u pacientů s myeloidní nebo
lymfoidní blastickou fází CML a Ph+ ALL. Případy zvýšení kreatininu stupně 3 nebo 4 byly hlášeny
u < 1 % pacientů v chronické fázi CML a s vyšší frekvencí byly tyto případy hlášeny u 1 až 4 % pacientů
v pokročilé fázi CML.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného jako monoterapie u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
byl srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. Bezpečnostní profil dasatinibu podávaného
v kombinaci s chemoterapií u pediatrických pacientů s Ph+ ALL byl shodný se známým bezpečnostním
profilem dasatinibu u dospělých a s očekávanými nežádoucími účinky chemoterapie, s výjimkou
nižšího výskytu případů pleurálního výpotku u pediatrických pacientů v porovnání s dospělými.

V pediatrických studiích CML výskyt abnormalit laboratorních hodnot odpovídal známému profilu
týkajícímu se laboratorních parametrů u dospělých.

V pediatrických studiích s ALL výskyt abnormalit laboratorních hodnot odpovídal známému profilu
laboratorních parametrů u dospělých v kontextu pacienta s akutní leukemií, který podstupoval základní
chemoterapeutický režim.

Zvláštní populace
Přestože byl bezpečnostní profil dasatinibu u starších osob podobný tomu v mladší populaci, u pacientů
ve věku 65 let a starších se s větší pravděpodobností vyskytnou nežádoucí účinky hlášené s častou
frekvencí, jako je únava, pleurální výpotek, dyspnoe, kašel, krvácení v dolní části zažívacího traktu
a porucha chuti k jídlu, a nežádoucí účinky hlášené s méně častou frekvencí, jako je břišní distenze,
závrať, perikardiální výpotek, městnavé srdeční selhání a snížení tělesné hmotnosti, a proto mají být
důkladně sledováni (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasitnezadouci-ucinek.
.

4.9 Předávkování

Zkušenost s předávkováním dasatinibem během klinických studií je limitována na ojedinělé případy.
Nejvyšší předávkování v dávce 280 mg za den po dobu jednoho týdne bylo hlášeno u dvou pacientů,
kdy u obou se objevilvyskytl významně nízký počet trombocytů. Vzhledem k tomu, že dasatinib je
spojený s výskytem myelosuprese stupně 3 nebo 4 (viz bod 4.4), pacienti, kteří užijí vyšší než
doporučenou dávku, mají být důkladně monitorováni z hlediska možného výskytu myelosuprese
s případným zavedením vhodných opatření podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01XE
Farmakodynamické účinky
Dasatinib inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC, jakož i řady dalších vybraných
onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového (EPH) receptoru a receptoru PDGFβ. Dasatinib je
silný subnanomolární inhibitor BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6–0,8 nM. Váže se jak
na neaktivní, tak na aktivní konformaci enzymu BCR-ABL.

Mechanismus účinku
In vitro je dasatinib účinný v leukemických buněčných liniích představujících varianty onemocnění
citlivého i rezistentního k imatinibu. Tyto neklinické studie ukazují, že dasatinib dokáže překonat
rezistenci na imatinib vyplývající z nadměrné exprese kinázy BCR-ABL, doménových mutací kinázy
BCR-ABL, aktivace alternativních signalizačních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (LYN, HCK)
a nadměrné exprese genu multilékové rezistence. Kromě toho dasatinib inhibuje kinázy rodiny SRC při
subnanomolární koncentraci.

Při separátních experimentech in vivo s použitím myších modelů CML zabránil dasatinib progresi CML
v chronické fázi do blastické fáze a prodloužil přežití myší nesoucích buněčné linie CML derivované od
pacientů a rostoucí na různých místech včetně centrálního nervového systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii fáze I byly pozorovány hematologické a cytogenetické odpovědi ve všech fázích CML a v Ph+
ALL u prvních 84 pacientů, kteří byli léčeni a následně sledováni po dobu 27 měsíců. Odpovědi
přetrvávaly napříč všemi fázemi CML a Ph+ ALL.

Byly provedeny čtyři jednoramenné nekontrolované otevřené klinické studie fáze II, jejichž cílem bylo
stanovit bezpečnost a účinnost dasatinibu u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní
blastické fázi, kteří byli rezistentní či intolerantní k imatinibu. U pacientů v chronické fázi, u nichž
selhala počáteční léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg, byla provedena jedna randomizovaná
nekomparativní studie. Úvodní dávka dasatinibu byla 70 mg dvakrát denně. Změny dávkování byly
povoleny za účelem dosažení lepšího účinku nebo zvládnutí toxicity (viz bod 4.2).

Byly provedeny dvě randomizované otevřené klinické studie fáze III s cílem zhodnotit účinnost
dasatinibu podávaného jednou denně v porovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Dále byla
provedena jedna otevřená randomizovaná komparativní studie fáze III u dospělých pacientů, kterým
byla nově diagnostikována chronická fáze CML.

Účinnost dasatinibu je založena na výskytu hematologických a cytogenetických odpovědí.
Doba trvání odpovědi a odhadovaný výskyt přežití poskytují další důkaz klinického přínosu dasatinibu.

V klinických studiích bylo vyhodnoceno celkem 2 712 pacientů, z nichž 23 % bylo ve věku ≥ 65 let a 5 %
ve věku ≥ 75 let.

Chronická fáze CML – nově diagnostikovaná
Mezinárodní otevřená multicentrická randomizovaná komparativní studie fáze III byla provedena
u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou fází CML. Pacienti byli randomizováni buď do skupiny
s dasatinibem v dávce 100 mg jednou denně, nebo do skupiny s imatinibem v dávce 400 mg jednou
denně. Primárním cílovým parametrem byl výskyt potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi
(cCCyR) během 12 měsíců. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu cCCyR (měření doby trvání
odpovědi), dobu k dosažení cCCyR, výskyt velké molekulární odpovědi (MMR), dobu k dosažení MMR,
přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). Ostatní relevantní výsledky účinnosti zahrnovaly
výskyt CCyR a kompletní molekulární odpověď (CMR). Studie pokračuje.

Celkem 519 pacientů bylo randomizováno do příslušné léčebné skupiny, a to následovně: 259 do
skupiny s dasatinibem a 260 do skupiny s imatinibem. Základní charakteristiky obou léčebných skupin
byly vyvážené s ohledem na věk (medián věku byl 46 let pro skupinu s dasatinibem a 49 let pro skupinu
s imatinibem; s pacienty ve věku 65 a více let v zastoupení 10 % ve skupině s dasatinibem a 11 % ve
skupině s imatinibem), pohlaví (ženy v zastoupení 44 % ve skupině s dasatinibem a 37 % ve skupině
s imatinibem) a rasu (bělošská v zastoupení 51 % ve skupině s dasatinibem a 55 % ve skupině
s imatinibem; asijská v zastoupení 42 % ve skupině s dasatinibem a 37 % ve skupině s imatinibem).
Před zahájením léčby (výchozí stav) bylo v léčebné skupině s dasatinibem a léčebné skupině
s imatinibem rozložení Hasfordova skóre obdobné (nízké riziko: 33 % ve skupině s dasatinibem a 34 %
ve skupině s imatinibem; střední riziko: 48 % ve skupině s dasatinibem a 47 % ve skupině s imatinibem;
vysoké riziko: 19 % ve skupině s dasatinibem a 19 % ve skupině s imatinibem).
S minimální dobou 12 měsíců následného sledování 85 % pacientů randomizovaných do skupiny
s dasatinibem a 81 % pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem stále užívalo léčbu první
volby.
K vysazení léčby během 12 měsíců v důsledku progrese onemocnění došlo u 3 % pacientů léčených
dasatinibem a u 5 % pacientů léčených imatinibem.

S minimální dobou 60 měsíců následného sledování celkem 60 % pacientů randomizovaných do
skupiny s dasatinibem a 63% pacientů randomizovaných do skupiny s imatinibem stále užívalo léčbu
první volky. K vysazení léčby během 60 měsíců v důsledku progrese onemocnění došlo u 11 % pacientů
léčených dasatinibem a u 14 % pacientů léčených imatinibem.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9. Během 12 měsíců léčby dosáhla statisticky významně
větší část pacientů ve skupině s dasatinibem cCCyR v porovnání s pacienty ve skupině s imatinibem.
Účinnost dasatinibu byla konzistentní napříč různými podskupinami, do kterých byli pacienti rozděleni
podle věku, pohlaví a Hasfordova skóre před zahájením léčby.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III u pacientů s nově diagnostikovanou chronickou
fází CML
Dasatinib Imatinib p-hodnota
n = 259 n = 260
Výskyt odpovědi (95% CI)
Cytogenetická odpověď
během 12 měsíců
cCCyRa 76,8 % (71,2–81,8) 66,2 % (60,1–71,9) p < 0,007*
CCyRb 85,3 % (80,4–89,4) 73,5 % (67,7–78,7) ⎯
během 24 měsíců
cCCyRa 80,3 % 74,2 % ⎯
CCyRb 87,3 % 82,3 % ⎯
během 36 měsíců
cCCyRa 82,6 % 77,3 % ⎯
CCyRb 88,0 % 83,5 % ⎯
během 48 měsíců
cCCyRa 82,6 % 78,5 % ⎯
CCyRb 87,6 % 83,8 % ⎯
během 60 měsíců
cCCyRa 83,0 % 78,5 % ⎯
CCyRb 88,0 % 83,8 % ⎯
Velká molekulární odpověď
12 měsíců 52,1 % (45,9–58,3) 33,8 % (28,1–39,9) p < 0,00003*
24 měsíců 64,5 % (58,3–70,3) 50 % (43,8–56,2) ⎯
36 měsíců 69,1 % (63,1–74,7) 56,2 % (49,9–62,3) ⎯
48 měsíců 75,7 % (70,0–80,8) 62,7 % (56,5–68,6) ⎯
60 měsíců 76,4 % (70,8–81,5) 64,2 % (58,1–70,1) p = 0, Poměr rizik (Hazard Ratio = HR)
za dobu 12 měsíců (99,99% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,55 (1,0–2,3) p < 0,0001*
Doba k dosažení MMR 2,01 (1,2–3,4) p < 0,0001*
Doba trvání cCCyR 0,7 (0,4–1,4) p < 0, za dobu 24 měsíců (95% CI)
Doba k dosažení cCCyR 1,49 (1,22–1,82) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,69 (1,34–2,12) ⎯
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,55–1,10)
za dobu 36 měsíců (95% CI) ⎯
Doba k dosažení cCCyR 1,48 (1,22–1,80) ⎯
Doba k dosažení MMR 1,59 (1,28–1,99) –
Doba trvání cCCyR 0,77 (0,53–1,11) –
za dobu 48 měsíců (95% CI)
Doba k dosažení CCyR 1,45 (1,20–1,77) –
Doba k dosažení MMR 1,55 (1,26–1,91) –
Doba trvání cCCyR 0,81 (0,56–1,17) –
za dobu 60 měsíců (95% CIIS)
Doba k dosažení cCCyR 1,46 (1,20–1,77) p = 0,Doba k dosažení MMR 1,54 (1,25–1,89) p < 0,Doba trvání cCCyR 0,79 (0,55–1,13) p = 0,a Potvrzená kompletní cytogenetická odpověď (cCCyR) je definována jako odpověď zaznamenaná ve dvou za
sebou následujících vyšetřeních (v rozmezí alespoň 28 dnů).
b Kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) je založena na jednom cytogenetickém vyšetření kostní dřeně.
c Velká molekulární odpověď (za jakoukoli dobu) byla definovaná jako hladina transkriptů BCR-ABL ≤ 0,1 %
na mezinárodně standardizované škále podle metody RQ-PCR ve vzorku periferní krve Uveden je
kumulativní výskyt reprezentující minimální dobu následného sledování pro konkrétní časové rozmezí.
* Upraveno pro Hasfordovo skóre. Značí statistickou významnost na předem stanovené nominální hladině
významnosti. CI = interval spolehlivosti

Po uplynutí doby 60 měsíců následného sledování byl medián doby k dosažení cCCyR u pacientů,
u nichž došlo k potvrzené kompletní cytogenetické odpovědi CCyR, roven 3,1 měsíce ve skupině
s dasatinibem a 5,8 měsíce ve skupině s imatinibem. Medián doby k dosažení MMR po uplynutí doby
60 měsíců následného sledování byl u pacientů s MMR roven 9,3 měsíce ve skupině s dasatinibem
a 15,0 měsíce ve skupině s imatinibem. Tyto výsledky jsou v souladu s pozorovanými výsledky během
12, 24 a 36 měsíců.

Doba k dosažení MMR je graficky znázorněna na obrázku 1. Doba k dosažení MMR byla konzistentně
kratší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 1: Odhad doby k dosažení velké molekulární odpovědi (MMR) podle Kaplan-Meiera

— Dasatinib --- Imatinib
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA POČET ODPOVÍDAJÍCÍCH / POČET
RANDOMIZOVANÝCH
POMĚR RIZIK (95% CI)
Dasatinib 198/259
Imatinib 167/260
Dasatinib vs. imatinib 1,54 (1,25–1,89)

Výskyty cCCyR v léčebné skupině s dasatinibem a v léčebné skupině s imatinibem během 3 měsíců (54 %
ve skupině s dasatinibem a 30 % ve skupině s imatinibem), 6 měsíců (70 % a 56 % v daném pořadí),
měsíců (75 % a 63 % v daném pořadí), 24 měsíců (80 % a 74 % v daném pořadí), 36 měsíců (83 %
a 77 % v daném pořadí), 48 měsíců (83 % a 79 % v daném pořadí) a 60 měsíců (83 % a 79 % v daném
pořadí) byly v souladu s primárním cílovým parametrem. Výskyty MMR v léčebné skupině
s dasatinibem a v léčebné skupině s imatinibem během 3 měsíců (8 % ve skupině s dasatinibem a 0,4 %
ve skupině s imatinibem), 6 měsíců (27 % a 8 % v daném pořadí), 9 měsíců (39 % a 18 % v daném
pořadí), 12 měsíců (46 % a 28 % v daném pořadí), 24 měsíců (64 % a 46 % v daném pořadí), 36 měsíců
(67 % a 55 % v daném pořadí), 48 měsíců (73 % a 60 % v daném pořadí) a 60 měsíců (76 % a 64 %
v daném pořadí) byly také v souladu s primárním cílovým parametrem.

Hodnoty MMR v konkrétních časových bodech jsou graficky znázorněny na obrázku 2. Výskyty MMR
byly konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 2: Výskyty MMR v průběhu času – všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze III
u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

počet měsíců od randomizace
n
— Dasatinib v dávce 100 mg jednou denně --- Imatinib v dávce 400 mg jednou denně
Podíl pacientů, kteří za jakoukoli dobu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,01 % (snížení o 4 log),
byl vyšší ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (54,1 % oproti 45 %). Podíl
pacientů, kteří za jakoukoli dobu dosáhli hladiny transkriptů BCR-ABL ≤ 0,0032% (snížení o 4,5 log),
byl vyšší ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (44% oproti 34%).

Výskyty MR4,5 v průběhu času jsou graficky znázorněny na obrázku 3. Výskyty MR4,5 byly
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem v porovnání s pacienty léčenými imatinibem.

Obrázek 3: Výskyty MR4,5 v průběhu času – všichni randomizovaní pacienti ve studii fáze III
u nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

počet měsíců u od randomizace
n
— Dasatinib v dávce 100 mg jednou denně --- Imatinib v dávce 400 mg jednou denně
Výskyt MMR za jakoukoli dobu u každé rizikové skupiny stanovený podle Hasfordova skóre byl vyšší
ve skupině s dasatinibem v porovnání se skupinou s imatinibem (nízké riziko: 90 % ve skupině
s dasatinibem a 69 % ve skupině s imatinibem; střední riziko: 71 % ve skupině s dasatinibem a 65 % ve
skupině s imatinibem; vysoké riziko: 67 % ve skupině s dasatinibem a 54 % ve skupině s imatinibem).

V další analýze dosáhlo časné molekulární odpovědi (definované jako hladina BCR-ABL ≤ 10 % po
měsících léčby) více pacientů ve skupině s dasatinibem (84 %) v porovnání se skupinou s imatinibem
(64 %). Pacienti s časnou molekulární odpovědí měli nižší riziko transformace, vyšší výskyt přežití bez
progrese (PFS) a vyšší výskyt celkového přežití (OS), jak je uvedeno v tabulce 10.

Tabulka 10: Pacienti ve skupině s dasatinibem s hladinou BCR-ABL ≤ 10 % a > 10 % po
měsících léčby
Dasatinib n = Pacienti s hladinou BCR-
ABL ≤ 10 % po 3 měsících
Pacienti s hladinou BCR-
ABL > 10 % po
měsících
Počet pacientů (%) 198 (84,3) 37 (15,7)
Transformace po 60 měsících, n/n (%) 6/198 (3,0) 5/37 (13,5)
Výskyt PFS po 60 měsících (95% CI) 92,0 % (89,6; 95,2) 73,8 % (52,0; 86,8)
Výskyt OS po 60 měsících (95% CI) 93,8 % (89,3; 96,4) 80,6 % (63,5; 90,2)

Výskyt OS v konkrétních časových bodech je graficky znázorněn na obrázku 4. Výskyt OS byl
konzistentně vyšší u pacientů léčených dasatinibem, kteří dosáhli hladiny BCR-ABL ≤ 10 % po
měsících léčby, než u pacientů, kteří této hladiny nedosáhli.

Obrázek 4: Graf vyznačující mezníky celkového přežití při léčbě dasatinibem dle hladiny BCR-
ABL (≤ 10 % nebo > 10 %) po 3 měsících léčby ve studii fáze III u nově
diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML

POČET MĚSÍCŮ
Pacienti vystavení riziku
≤ 10 % 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 > 10 % 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 — ≤ 10 % --- > 10 %
Cenzorováno Cenzorováno

SKUPINA POČET ÚMRTÍ / počet
pacientů
MEDIÁN (95% IS) POMĚR RIZIK (95% CI)
≤ 10 % 14/198 .(.–.)
> 10 % 8/37 .(.–.)
0,29 (0,12–0,69)

Progrese onemocnění byla definována jako zvýšení počtu leukocytů navzdory příslušnému způsobu
léčby, ztráta CHR, částečná ztráta CyR nebo CCyR, progrese na úroveň akcelerované fáze či blastické
fáze nebo úmrtí. Odhadovaný výskyt PFS po 60 měsících byl 88,9 % (CI: 84 % až 92,4 %) jak u skupiny
s dasatinibem, tak u skupiny s imatinibem. Po 60 měsících transformace na akcelerovanou nebo
blastickou fázi nastala u méně pacientů léčených dasatinibem (n = 8; 3 %) než u pacientů léčených
imatinibem (n = 15; 5,8 %). Odhadovaný výskyt přežití po 60 měsících byl 90,9 % (IS: 86,6 % až
93,8 %) u pacientů léčených dasatinibem a 89,6 % (CI: 85,2 % až 92,8 %) u pacientů léčených
imatinibem. Nevyskytl se žádný rozdíl mezi OS (HR 1,01; 95% CI: 0,58–1,73; p = 0,9800) a PFS (HR
1,00; 95% CI: 0,58–1,72; p = 0,9998) u dasatinibu oproti imatinibu.

U pacientů, u nichž byla hlášena progrese onemocnění nebo vysazení léčby dasatinibem nebo
imatinibem, byla u pacientů, u kterých byly k dispozici krevní vzorky, provedena sekvenace BCR-ABL.
Výskyt mutací pozorovaný v obou léčebných skupinách byl podobný. Mezi pacienty léčenými
dasatinibem byly zjištěny mutace T315I, F317I/L a V299L. Spektrum mutací zjištěné v léčebné skupině
s imatinibem bylo odlišné. Na základě údajů in vitro se dasatinib nejevil účinný vůči mutaci T315I.

Chronická fáze CML – rezistence či intolerance k předchozí léčbě imatinibem
Byly provedeny dvě klinické studie u pacientů rezistentních či intolerantních k imatinibu. Primárním
cílovým parametrem účinnosti byla v těchto studiích velká cytogenetická odpověď (MCyR).

Studie Otevřená randomizovaná nekomparativní multicentrická studie byla provedena u pacientů, u nichž
selhala předchozí léčba imatinibem v dávce 400 nebo 600 mg. Pacienti byli randomizováni (2 : 1) buď
do skupiny s dasatinibem (v dávce 70 mg dvakrát denně), nebo s imatinibem (v dávce 400 mg dvakrát
denně). Přeřazení do alternativní léčebné skupiny bylo povoleno, jestliže pacient vykazoval známky
progrese onemocnění nebo intoleranci, kterou nebylo možné zvládnout úpravou dávkování. Primárním
cílovým parametrem byla MCyR po 12 týdnech léčby. K dispozici jsou výsledky ze skupiny
150 pacientů: 101 pacientů bylo randomizováno do skupiny s dasatinibem a 49 pacientů do skupiny
s imatinibem (všichni rezistentní k imatinibu). Medián doby od diagnózy do randomizace byl 64 měsíců
ve skupině s dasatinibem a 52 měsíců ve skupině s imatinibem.
Všichni pacienti podstoupili extenzivní předléčbu. Předchozí kompletní hematologická odpověď (CHR)
na imatinib byla dosažena u 93 % jedinců z celkové populace pacientů. Předchozí MCyR na imatinib
byla dosažena u 28 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 29 % pacientů ve skupině s imatinibem.
Medián doby trvání léčby byl 23 měsíců v případě dasatinibu (přičemž 44 % pacientů je doposud léčeno
po dobu > 24 měsíců) a 3 měsíce v případě imatinibu (přičemž 10 % pacientů je doposud léčeno po
dobu > 24 měsíců). Ve skupině s dasatinibem dosáhlo CHR před převedením na jinou léčbu 93 %
pacientů a ve skupině s imatinibem dosáhlo CHR před převedením na jinou léčbu 82 % pacientů.

Za dobu 3 měsíců došlo k MCyR častěji ve skupině s dasatinibem (36 %) než ve skupině s imatinibem
(29 %). U 22 % pacientů ve skupině s dasatinibem byla hlášena kompletní cytogenetická odpověď
(CCyR), zatímco ve skupině s imatinibem byla CCyR dosažena pouze u 8 % pacientů. Při déle trvající
léčbě a následné době sledování (medián 24 měsíců) byla MCyR dosažena u 53 % pacientů léčených
dasatinibem (CCyR u 44 %) a u 33 % pacientů léčených imatinibem (CCyR u 18 %) před převedením
na jinou léčbu. Z pacientů, kteří byli před zařazením do studie léčeni imatinibem v dávce 400 mg,
dosáhlo MCyR ve skupině s dasatinibem 61 % a ve skupině s imatinibem 50 %.
Na základě odhadu podle Kaplan-Meiera byl podíl pacientů, u kterých MCyR trvala po dobu 1 roku,
92 % (95% CI: [85 % až 100 %]) v případě dasatinibu (CCyR 97 %, 95% CI: [92 % až 100 %]) a 74 %
(95% CI: [49 % až 100 %]) v případě imatinibu (CCyR 100 %). Podíl pacientů, u kterých MCyR trvala
po dobu 18 měsíců, byl 90 % (95% CI: [82 % až 98 %]) v případě dasatinibu (CCyR 94 %, 95% CI:
[87 % až 100 %]) a 74 % (95% CI: [49 % až 100 %]) v případě imatinibu (CCyR 100 %).

Na základě odhadu podle Kaplan-Meiera byl podíl pacientů, u kterých doba přežití bez progrese (PFS)
trvala 1 rok, 91 % (95% CI: [85 % až 97 %]) ve skupině s dasatinibem a 73 % (95% CI: [54 % až 91 %])
ve skupině s imatinibem. Podíl pacientů přežívajících bez progrese po dobu 2 let byl 86 % (95% CI:
[78 % až 93 %]) ve skupině s dasatinibem a 65 % (95% CI: [43 % až 87 %]) ve skupině s imatinibem.

Léčba selhala celkem u 43 % pacientů ve skupině s dasatinibem a u 82 % pacientů ve skupině
s imatinibem. Selhání léčby bylo definováno jako progrese onemocnění nebo převedení na jinou léčbu
(nedostatečná odpověď na léčbu, intolerance hodnoceného léčivého přípravku atd.).

Výskyt velké molekulární odpovědi (definovaný jako BCR-ABL / kontrolní transkripty ≤ 0,1 % podle
metody RQ-PCR ve vzorku periferní krve) byl před převedením na jinou léčbu 29 % v případě
dasatinibu a 12 % v případě imatinibu.

Studie Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů rezistentních či intolerantních
k imatinibu (tj. u pacientů, u nichž v průběhu léčby imatinibem došlo k významné toxicitě, která
zabránila pokračování v léčbě).
Celkem 387 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (288 rezistentních pacientů
a 99 intolerantních pacientů). Medián doby od diagnózy do zahájení léčby byl 61 měsíců. Většina
pacientů (53 %) podstoupila předchozí léčbu imatinibem trvající déle než 3 roky. Většina rezistentních
pacientů (72 %) užívala imatinib v dávce > 600 mg. Kromě léčby imatinibem 35 % pacientů dříve
podstoupilo cytotoxickou chemoterapii, 65 % léčbu interferonem a 10 % transplantaci kmenových
buněk. U 38 % pacientů byla zjištěna přítomnost mutací před zahájením léčby, o nichž je známo, že
vyvolávají rezistenci na imatinib. Medián doby trvání léčby dasatinibem byl 24 měsíců, přičemž 51 %
pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. MCyR
byla dosažena u 55 % pacientů rezistentních k imatinibu a u 82 % pacientů intolerantních k imatinibu.
V průběhu minimální doby 24 měsíců následného sledování u 21 z 240 pacientů, kteří dosáhli MCyR,
došlo k progresi onemocnění a nebylo u nich dosaženo mediánu doby trvání MCyR.

Na základě odhadu podle Kaplan-Meiera MCyR trvala po dobu 1 roku u 95 % pacientů (95% CI: [92 %
až 98 %]) a u 88 % pacientů (95% CI: [83 % až 93 %]) MCyR trvala po dobu 2 let. Podíl pacientů,
u kterých CCyR trvala po dobu 1 roku, byl 97 % (95% CI: [94 % až 99 %]) a po dobu 2 let trvala u 90 %
(95% CI: [86 % až 95 %]). Celkem 42 % pacientů rezistentních k imatinibu bez dřívější MCyR na
imatinib (n = 188) dosáhlo MCyR při léčbě dasatinibem.
U 38 % pacientů zařazených do této studie se zjistilo 45 různých mutací BCR-ABL. Kompletní
hematologické odpovědi nebo MCyR bylo dosaženo u těch pacientů, kteří nesli různé druhy mutací
BCR-ABL spojených s rezistencí k imatinibu, s výjimkou mutace T315I. Výskyt MCyR po 2 letech
léčby byl podobný, ať už měli pacienti před zahájením léčby jakoukoli mutaci BCR-ABL (63 %), mutaci
v oblasti P-loop (61 %), nebo žádnou mutaci (62 %).

Mezi pacienty rezistentními k imatinibu byla odhadováný výskyt PFS po 1 roce léčby 88 % (95% CI:
[84 % až 92 %]) a 75 % (95% CI: [69 % až 81 %]) po 2 letech léčby. Mezi pacienty intolerantními
k imatinibu byla odhadováný výskyt PFS po 1 roce léčby 98 % (95% CI: [95 % až 100 %]) a 94 % (95%
IS: [88 % až 99 %]) po 2 letech léčby.

Výskyt velké molekulární odpovědi po 24 měsících léčby byl 45 % (35 % u pacientů rezistentních
k imatinibu a 74 % u pacientů intolerantních k imatinibu).

Akcelerovaná fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních či rezistentních
k imatinibu. Celkem 174 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(161 rezistentních pacientů k imatinibu a 13 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián doby od
diagnózy do zahájení léčby byl 82 měsíců. Medián doby trvání léčby dasatinibem byl 14 měsíců,
přičemž 31 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi po
24 měsících léčby byl 46 % (vyhodnoceno u 41 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 11.

Myeloidní blastická fáze CML
Otevřená jednoramenná multicentrická studie byla provedena u pacientů intolerantních či rezistentních
k imatinibu. Celkem 109 pacientům byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(99 rezistentních pacientů k imatinibu a 10 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián doby od
diagnózy do zahájení léčby byl 48 měsíců. Medián doby trvání léčby dasatinibem byl 3,5 měsíců,
přičemž 12% pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi po
24 měsících léčby byl 68 % (vyhodnoceno u 19 pacientů s CCyR). Další výsledky účinnosti jsou
uvedeny v tabulce 11.

Lymfoidní blastická fáze CML a Ph+ ALL
Byla provedena otevřená jednoramenná multicentrická studie u pacientů v lymfoidní blastické fázi CML
nebo s Ph+ ALL, kteří byli intolerantní či rezistentní k předchozí léčbě imatinibem. Celkem
48 pacientům s lymfoidní blastickou fází CML byl podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně
(42 rezistentních pacientů a 6 intolerantních pacientů k imatinibu). Medián doby od diagnózy do
zahájení léčby byl 28 měsíců. Medián doby trvání léčby dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 2 % pacientů
jsou doposud léčena po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké molekulární odpovědi po 24 měsících léčby
byl 50 % (u všech 22 léčených pacientů došlo k CCyR). Celkem 46 pacientům s Ph+ ALL byl navíc
podáván dasatinib v dávce 70 mg dvakrát denně (44 rezistentních pacientů a 2 intolerantní pacienti
k imatinibu). Medián doby od diagnózy do zahájení léčby byl 18 měsíců. Medián doby trvání léčby
dasatinibem byl 3 měsíce, přičemž 7 % pacientů je doposud léčeno po dobu > 24 měsíců. Výskyt velké
molekulární odpovědi po 24 měsících léčby byl 52 % (u všech 25 léčených pacientů došlo k CCyR).
Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11. Poznámka: Velké hematologické odpovědi (MaHR)
bylo dosaženo rychle (většinou do 35 dnů od podání první dávky dasatinibu u pacientů s lymfoidní
blastickou fází CML a do 55 dnů u pacientů s Ph+ ALL).

Tabulka 11: Účinnost v jednoramenných klinických studiích fáze II s dasatinibema
Chronická fáze
Akcelerovaná
fáze
Myeloidní
blastická fáze
Lymfoidní
blastická fáze Ph+ ALL
(n = 387) (n = 174) (n = 109) (n = 48) (n = 46)
Míra hematologické odpovědib (%)
MaHR (95% CI) n/a 64 % (57–72) 33 % (24–43) 35 % (22–51) 41 % (27–57)
CHR (95% CI) 91 % (88–94) 50 % (42–58) 26 % (18–35) 29 % (17–44) 35 % (21–50)
NEL (95% CI) n/a 14 % (10–21) 7 % (3–14) 6 % (1–17) 7 % (1-18)
Doba trvání MaHR (%; odhad podle Kaplan-Meiera)
rok n/a 79 % (71–87) 71 % (55–87) 29 % (3–56) 32 % (8–56)
roky n/a 60 % (50–70) 41 % (21–60) 10 % (0–28) 24 % (2–47)
Cytogenetická odpověďc (%)
MCyR (95% CI) 62 % (57–67) 40 % (33–48) 34 % (25–44) 52 % (37–67) 57 % (41–71)
CCyR (95% CI) 54 % (48–59) 33 % (26–41) 27 % (19–36) 46 % (31–61) 54 % (39–69)
Přežití (%; odhad podle Kaplan-Meiera)
Bez progrese
rok 91 % (88–94) 64 % (57–72) 35 % (25–45) 14 % (3–25) 21 % (9–34)
roky 80 % (75–84) 46 % (38–54) 20 % (11–29) 5 % (0–13) 12 % (2–23)
Celkové
rok 97 % (95–99) 83 % (77–89) 48 % (38–59) 30 % (14–47) 35 % (20–51)
roky 94 % (91–97) 72 % (64–79) 38 % (27–50) 26 % (10–42) 31 % (16–47)
Údaje uvedené v této tabulce jsou ze studií, v rámci kterých byla použita úvodní dávka 70 mg dvakrát denně.
Informace týkající se doporučené úvodní dávky naleznete v bodu 4.2.
A Čísla zvýrazněná tučným písmem značí výsledky primárních cílových parametrů.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + bez potvrzené přítomnosti leukemie (NEL).
CHR (CML v chronické fázi): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty < 450 000/mm³, bez
přítomnosti blastů a promyelocytů v periferní krvi, < 5 % myelocytů a metamyelocytů v periferní krvi,
< 20 % bazofilů v periferní krvi a bez přítomnosti extramedulárního postižení.
CHR (CML v pokročilé fázi / Ph+ ALL): Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyty
≥ 100 000/mm³, bez přítomnosti blastů a promyelocytů v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 %
myelocytů a metamyelocytů v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a bez přítomnosti
extramedulárního postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm³ a < 1 000/mm³ nebo trombocyty ≥ 20 000/mm³
a ≤ 100 000/mm³.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % metafází Ph+) nebo parciální (> 0 % až 35 %). MCyR (0 %
až 35 %) zahrnuje jak kompletní, tak parciální odpovědi.
n/a = neuplatňuje se; CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozmezí.

Výsledek u pacientů s transplantací kostní dřeně po léčbě dasatinibem nebyl vyhodnocen v plném
rozsahu.

Klinické studie fáze III u pacientů s CML v chronické, akcelerované nebo myeloidní blastické fázi
a u pacientů s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní či intolerantní k imatinibu
Byly provedeny dvě randomizované otevřené studie s cílem zhodnotit účinnost dasatinibu podávaného
jednou denně v porovnání s dasatinibem podávaným dvakrát denně. Výsledky uvedené níže vycházejí
z minimální doby 2 a 7 let následného sledování od zahájení léčby dasatinibem.

Studie Ve studii chronické fáze CML byla primárním cílovým parametrem MCyR u pacientů rezistentních
k imatinibu. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byla MCyR při celkové denní dávce u pacientů
rezistentních k imatinibu. Další sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu trvání MCyR, PFS
a celkové přežití. Celkem 670 pacientů, z nichž 497 bylo rezistentních k imatinibu, bylo randomizováno
do skupin užívajících dasatinib v dávce 100 mg jednou denně, 140 mg jednou denně, 50 mg dvakrát
denně nebo 70 mg dvakrát denně. Medián doby trvání léčby pro všechny dosud léčené pacienty
s minimální dobou 5 let následného sledování (n = 205) byl 59 měsíců (s rozmezím 28–66 měsíců).
Medián doby trvání léčby pro všechny pacienty s minimální dobou 7 let následného sledování byl
29,8 měsíce (s rozmezím < 1–92,9 měsíce).

Účinnosti bylo dosaženo napříč všemi léčebnými skupinami s dasatinibem. Režim dávkování jednou
denně, který značil v porovnání s režimem dávkování dvakrát denně srovnatelnou účinnost
(noninferiorita) jako primárního cílového parametru účinnosti (s rozdílem v MCyR 1,9 %; 95% interval
spolehlivosti [-6,8 % až 10,6 %]); léčebný režim v dávce 100 mg jednou denně však vykazoval
zlepšenou bezpečnost a snášenlivost. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12 a 13.

Tabulka 12: Účinnost dasatinibu ve studii k optimalizaci dávkování fáze III: chronická fáze
CML rezistentní či intolerantní k imatinibu (výsledky za dobu 2 let)a
Všichni pacienti n = Pacienti rezistentní k imatinibu n = Míra hematologické odpovědib (%) (95% CI)
CHR 92 % (86–95)
Cytogenetická odpověďc (%) (95% CI)
MCyR
Všichni pacienti 63 % (56–71)
Pacienti rezistentní k imatinibu 59 % (50–68)
CCyR
Všichni pacienti 50 % (42–58)
Pacienti rezistentní k imatinibu 44 % (35–53)
Velká molekulární odpověď u pacientů, kteří dosáhli CCyRd (%) (95% IS)
Všichni pacienti 69 % (58–79)
Pacienti rezistentní k imatinibu 72 % (58–83)
a Výsledky zaznamenané při doporučené úvodní dávce 100 mg jednou denně.
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Kompletní
hematologická odpověď (CHR) (chronická CML): Leukocyty ≤ institucionální ULN, trombocyty
< 450 000/mm³, bez přítomnosti blastů a promyelocytů v periferní krvi, < 5 % myelocytů a metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a bez přítomnosti extramedulárního postižení.
c Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % metafází Ph+) nebo parciální (> 0 % až 35 %). MCyR (0 %
až 35 %) zahrnuje jak kompletní, tak parciální odpovědi.
D Kritéria velké molekulární odpovědi: Definovaná jako BCR-ABL / kontrolní transkripty ≤ 0,1 % podle
metody RQ-PCR ve vzorku periferní krve.

Tabulka 13: Dlouhodobá účinnost dasatinibu ve studii k optimalizaci dávkování fáze III:
pacienti s chronickou fází CML rezistentní či intolerantní k imatinibua
Minimální doba následného sledování
1 rok 2 roky 5 let 7 let
Velká molekulární
odpověď
Všichni pacienti NA 37 % (57/154) 44 % (71/160) 46 % (73/160)
Pacienti rezistentní
k imatinibu NA 35 % (41/117) 42 % (50/120) 43 % (51/120)
Pacienti intolerantní
k imatinibu NA 43 % (16/37) 53 % (21/40) 55 % (22/40)
Přežití bez progreseb
Všichni pacienti 90 % (86; 95) 80 % (73; 87) 51 % (41; 60) 42 % (33; 51)
Pacienti rezistentní
k imatinibu 88 % (82; 94) 77 % (68; 85) 49 % (39; 59) 39 % (29; 49)
Pacienti intolerantní
k imatinibu 97 % (92; 100) 87 % (76; 99) 56 % (37; 76) 51 % (32; 67)
Celkové přežití
Všichni pacienti 96 % (93; 99) 91 % (86; 96) 78 % (72; 85) 65 % (56; 72)
Pacienti rezistentní
k imatinibu 94 % (90; 98) 89 % (84; 95) 77 % (69; 85) 63 % (53; 71)
Pacienti intolerantní
k imatinibu
100 % (100;
100) 95 % (88; 100) 82 % (70; 94) 70 % (52; 82)
a Výsledky zaznamenané při doporučené úvodní dávce 100 mg jednou denně.
b Progrese byla definována jako zvýšení počtu leukocytů, ztráta CHR nebo MCyR, ≥ 30% nárůst v metafázích
Ph+, potvrzené onemocnění v akcelerované/blastické fázi nebo úmrtí. Ukazatel PFS byl analyzován dle
původního léčebného záměru (tzv. princip intent-to-treat) a pacienti byli sledování z hlediska výskytu příhod
včetně jejich následné léčby.

Na základě odhadu podle Kaplan-Meiera byl podíl pacientů léčených dasatinibem v dávce 100 mg
jednou denně, u kterých MCyR trvala po dobu 18 měsíců, 93 % (95% CI: [88 % až 98 %]).

Účinnost byla také hodnocena u pacientů, kteří byli intolerantní k imatinibu. V této skupině pacientů,
kteří užívali 100 mg jednou denně, bylo dosaženo MCyR u 77 % a CCyR u 67 %.

Studie Ve studii v pokročilé fázi CML a Ph+ ALL byl primárním cílovým parametrem MaHR. Celkem bylo
611 pacientů randomizováno do skupin, kterým byl podáván dasatinib buď v dávce 140 mg jednou
denně, nebo 70 mg dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl přibližně 6 měsíců (s rozmezím 0,31 měsíců).

Režim dávkování jednou denně značil v porovnání s režimem dávkování dvakrát denně srovnatelnou
účinnost (noninferiorita) jako primárního cílového parametru účinnosti (s rozdílem v MaHR 0,8 %; 95%
interval spolehlivosti [-7,1% až 8,7%]); léčebný režim v dávce 140 mg jednou denně však vykazoval
zlepšenou bezpečnost a snášenlivost. Výskyt odpovědí je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14: Účinnost dasatinibu ve studii k optimalizaci dávkování fáze III: pokročilá fáze
CML a Ph+ ALL (výsledky za dobu 2 let)a

Akcelerovaná
fáze
Myeloidní
blastická fáze
Lymfoidní
blastická fáze Ph+ ALL
(n = 158) (n = 75) (n = 33) (n = 40)
MaHRb 66 % 28 % 42 % 38 %
(95% CI) (59–74) (18–40) (26–61) (23–54)
CHRb 47 % 17 % 21 % 33 %
(95% CI) (40–56) (10–28) (9–39) (19–49)
NELb 19 % 11 % 21 % 5 %
(95% CI) (13–26) (5–20) (9–39) (1–17)
MCyRc 39 % 28 % 52 % 70 %
(95% CI) (31–47) 18–40) (34–69) (54–83)
CCyR 32 % 17 % 39 % 50 %
(95% CI) (25–40) (10–28) (23–58) (34–66)
a Výsledky zaznamenané při doporučené úvodní dávce 140 mg jednou denně (viz bod 4.2).
b Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech): Velká hematologická
odpověď (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + bez potvrzené přítomnosti leukemie (NEL).
CHR: Leukocyty ≤ institucionální ULN, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyty ≥ 100 000/mm³, bez přítomnosti
blastů a promyelocytů v periferní krvi, blasty v kostní dřeni ≤ 5 %, < 5 % myelocytů a metamyelocytů
v periferní krvi, < 20 % bazofilů v periferní krvi a bez přítomnosti extramedulárního postižení.
NEL: stejná kritéria jako u CHR, ale ANC ≥ 500/mm³ a < 1 000/mm³ nebo trombocyty ≥ 20 000/mm³
a ≤ 100 000/mm³.
c MCyR zahrnuje jak kompletní (0 % metafází Ph+), tak parciální (> 0 % až 35 %) odpovědi.
CI = interval spolehlivosti; ULN = horní hranice normálního rozmezí.

U pacientů v akcelerované fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně medián doby trvání MaHR
a medián celkového přežití nebyl dosažen a medián PFS byl 25 měsíců.

U pacientů v myeloidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián doby
trvání MaHR 8 měsíců, medián PFS byl 4 měsíce a medián celkového přežití byl 8 měsíců. U pacientů
v lymfoidní blastické fázi CML léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián doby trvání MaHR
měsíců, medián PFS byl 5 měsíců a medián celkového přežití byl 11 měsíců.

U pacientů s Ph+ ALL léčených dávkou 140 mg jednou denně byl medián doby trvání MaHR 5 měsíců,
medián PFS byl 4 měsíce a medián celkového přežití byl 7 měsíců.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti s CML
Ze 130 pacientů s chronickou fází CML (CML-CP) léčených ve dvou pediatrických studiích, v otevřené
nerandomizované studii fáze I s rostoucí dávkou a v otevřené nerandomizované studii fáze II,
84 pacientů (výhradně ze studie fáze II) bylo nově diagnostikovaných s CML-CP a 46 pacientů (17 ze
studie fáze I a 29 ze studie fáze II) bylo rezistentních či intolerantních k předchozí léčbě imatinibem.
Devadesát sedm ze 130 pediatrických pacientů s CML-CP bylo léčeno dasatinibem ve formě tablet
v dávce 60 mg/m² jednou denně (s maximální dávkou 100 mg jednou denně u pacientů s velkou plochou
povrchu těla (BSA = body surface area)). Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo výskytu
nepřijatelné toxicity.

Klíčové cílové parametry účinnosti byly: kompletní cytogenetická odpověď (CCyR), velká
cytogenetická odpověď (MCyR) a velká molekulární odpověď (MMR). Výsledky jsou uvedeny
v tabulce 15.

Tabulka 15: Účinnost dasatinibu u pediatrických pacientů s CML-CP Kumulativní
odpověď v průběhu minimální doby následného sledování
3 měsíce 6 měsíců 12 měsíců 24 měsíců
CCyR
(95% CI)
Nově
diagnostikováno
43,1 % 66,7 % 96,1 % 96,1 %
(n = 51)a (29,3; 57,8) (52,1; 79,2) (86,5; 99,5) (86,5; 99,5)
Dřívější léčba
imatinibem
45,7 % 71,7 % 78,3 % 82,6 %
(n = 46)b (30,9; 61,0) (56,5; 84,0) (63,6; 89,1) (68,6; 92,2)
MCyR
(95% CI)
Nově
diagnostikováno
60,8 % 90,2 % 98,0 % 98,0 %
(n = 51)a (46,1; 74,2) (78,6; 96,7) (89,6; 100) (89,6; 100)
Dřívější léčba
imatinibem
60,9 % 82,6 % 89,1 % 89,1 %
(n = 46)b (45,4; 74,9) (68,6; 92,2) (76,4; 96,4) (76,4; 96,4)
MMR
(95% CI)
Nově
diagnostikováno
7,8 % 31,4 % 56,9 % 74,5 %
(n = 51)a (2,2; 18,9) (19,1; 45,9) (42,2; 70,7) (60,4; 85,7)
Dřívější léčba
imatinibem
15,2 % 26,1 % 39,1 % 52,2 %
(n = 46)b (6,3; 28,9) (14,3; 41,1) (25,1; 54,6) (36,9; 67,1)
a Pacienti z pediatrické studie fáze II s nově diagnostikovanou CML-CP, kteří užívali perorální tablety.
b Pacienti z pediatrických studií fáze I a fáze II s CML-CP rezistentní či intolerantní k imatinibu, kteří užívali
perorální tablety.

V pediatrické studii fáze I po uplynutí minimální doby 7 let následného sledování u 17 pacientů s CML-
CP rezistentní či intolerantní k imatinibu byl medián doby trvání PFS 53,6 měsíce a výskyt OS byl
82,4 %.

V pediatrické studii fáze II u pacientů, kteří užívali tablety, byl ve skupině 51 pacientů s nově
diagnostikovanou CML-CP 24měsíční výskyt PFS 94,0 % (82,6; 98,0) a 81,7 % (61,4; 92,0)
u 29 pacientů s CML-CP rezistentní/intolerantní k imatinibu. Po uplynutí doby 24 měsíců následného
sledování bylo OS u nově diagnostikovaných pacientů 100 % a u pacientů resistentních či intolerantních
k imatinibu 96,6 %.
V pediatrické studii fáze II byla u 1 nově diagnostikovaného pacienta a 2 rezistentních či intolerantních
k imatinibu pozorována progrese do blastické fáze CML.

Bylo zaznamenáno 33 nově diagnostikovaných pediatrických pacientů s CML-CP, kteří dostávali
dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi v dávce 72 mg/m². Tato dávka představuje o 30 % nižší
expozici v porovnání s doporučenou dávkou. U těchto pacientů byl výskyt CCyR a MMR následující –
CCyR: 87,9 % [95% CI: (71,8–96,6)] a MMR: 45,5 % [95% CI: (28,1–63,6)] po 12 měsících léčby.

U pediatrických pacientů s CML-CP léčených dasatinibem dříve vystavených imatinibu byly na konci
léčby zjištěny tyto mutace: T315A, E255K a F317L. Mutace E255K a F317L však byly také zjištěny
před zahájením léčby. U nově diagnostikovaných pacientů s CML-CP nebyly na konci léčby zjištěny
žádné mutace.

Pediatričtí pacienti s ALL
Účinnost dasatinibu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena v pivotní studii u pediatrických
pacientů starších jednoho roku s nově diagnostikovanou Ph+ ALL.

V této multicentrické studii s tzv. historickou kontrolou fáze II s dasatinibem přidávaným ke standardní
chemoterapii u 106 pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, z nichž 104 pacientů
mělo potvrzenou Ph+ ALL, dostávalo dasatinib v denní dávce 60 mg/m² v režimu kontinuálního
dávkování po dobu až 24 měsíců v kombinaci s chemoterapií. Osmdesát dva pacientů dostávalo
výhradně dasatinib ve formě tablet a 24 pacientům byl alespoň jednou podán ve formě prášku pro
perorální suspenzi, z nichž 8 byl podáván výhradně dasatinib ve formě prášku pro perorální suspenzi.
Základní režim chemoterapie byl ten stejný, který byl použit ve studii AIEOP-BFM ALL 2000 (protokol
standardní vícesložkové chemoterapie). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo 3leté přežití bez
příhody, což odpovídalo míře výskytu 65,5 % (55,5; 73,7).

Výskyt negativity minimálního reziduálního onemocnění (MRD) stanovený pomocí přestavby Ig/TCR
byl 71,7 % na konci konsolidační léčby u všech léčených pacientů. Když byl tento výskyt založen na
85 pacientech s hodnotitelným stanovením Ig/TCR, odhad činil 89,4 %. Výskyt negativity MRD byl na
základě měření pomocí průtokové cytometrie na konci indukční léčby 66,0 % a na konci konsolidační
léčby 84,0 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 229 dospělých zdravých subjektů a u 84 pacientů.

Absorpce
Po perorálním podání pacientovi se dasatinib rychle absorbuje a maximální koncentrace dosahuje za
0,5–3 hodiny. Po perorálním podání dochází ke zvýšení průměrné expozice (AUCτ) přibližně přímo
úměrně zvýšení dávky, a to v rozsahu od 25 mg do 120 mg dvakrát denně. Celkový průměrný terminální
poločas dasatinibu u pacientů je přibližně 5–6 hodin.

Údaje získané od zdravých subjektů po podání jednorázové dávky 100 mg dasatinibu 30 minut po jídle
s vysokým obsahem tuků značily zvýšení průměrné hodnoty AUC dasatinibu o 14 %. Jídlo s nízkým
obsahem tuků podané 30 minut před užitím dasatinibu mělo za následek zvýšení průměrné hodnoty
AUC dasatinibu o 21 %. Pozorovaný vliv jídla nepředstavuje klinicky významné změny v expozici.

Distribuce
U pacientů má dasatinib velký zdánlivý distribuční objem (2 505 l), variační koeficient (CV% 93 %)
značí, že se tento léčivý přípravek extenzivně distribuuje do extravaskulárního prostoru. Na základě
experimentů in vitro vazba dasatinibu na plazmatické bílkoviny byla při jeho klinicky relevantních
koncentracích přibližně 96 %.

Biotransformace
Dasatinib se u člověka extenzivně metabolizuje za účasti mnoha enzymů, jež se podílí na vzniku
metabolitů. U zdravých subjektů, kterým bylo podáno 100 mg dasatinibu značeného [14C], představoval
nezměněný dasatinib 29 % cirkulující radioaktivity v plazmě. Plazmatická koncentrace a měřená
aktivita in vitro ukazují, že metabolity dasatinibu pravděpodobně nemají velkou roli v pozorované
farmakologii přípravku. CYP3A4 je hlavním enzymem odpovědným za metabolismus dasatinibu.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas dasatinibu je 3 až 5 hodin. Průměrná zdánlivá perorální clearance je
363,8 l/h (CV% 81,3 %).

Vylučování probíhá převážně stolicí, většinou ve formě metabolitů. Po jednorázové perorální dávce
dasatinibu značeného [14C] se přibližně 89 % dávky vyloučilo do 10 dnů, přičemž 4 % radioaktivity se
objevily v moči a 85 % radioaktivity se objevilo ve stolici. Nezměněný dasatinib představoval 0,1 %
dávky v moči a 19 % dávky ve stolici, přičemž zbývající podíl dávky byl ve formě metabolitů.

Porucha jater a ledvin
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku jednorázové dávky dasatinibu byl hodnocen u 8 pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater, kteří dostávali dávku 50 mg, a u 5 pacientů s těžkou poruchou
funkce jater, kteří dostávali dávku 20 mg, v porovnání s přiřazenou skupinou zdravých subjektů, kteří
dostávali dasatinib v dávce 70 mg. Průměrná hodnota Cmax a AUC dasatinibu upravená na dávku 70 mg
byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater snížena o 47 % v porovnání se subjekty
s normální funkcí jater, u kterých byla snížena o 8 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla
průměrná hodnota Cmax a AUC upravená na dávku 70 mg snížena o 43 % v porovnání se subjekty
s normální funkcí jater, u kterých byla snížena o 28 % (viz body 4.2 a 4.4).

Dasatinib a jeho metabolity se vylučují ledvinami pouze minimálně.

Pediatrická populace
Farmakokinetika dasatinibu byla hodnocena u 104 pediatrických pacientů s leukemií nebo solidními
tumory (72 jej dostávalo ve formě tablet a 32 ve formě prášku pro perorální suspenzi).

V pediatrické studii farmakokinetiky se expozice dasatinibu v normalizované dávce (Cprům, Cmin a Cmax)
jeví podobná jako u 21 pacientů s CP-CML a 16 pacientů s Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatinibu ve formě tablet byla hodnocena u 72 pediatrických pacientů s relabující či
refrakterní leukemií nebo solidními tumory při perorálních dávkách v rozmezí od 60 do 120 mg/m²
jednou denně a od 50 do 110 mg/m² dvakrát denně. Údaje, které byly poolovány ze dvou studií, ukázaly,
že dasatinib byl rychle absorbován. Průměrná hodnota Tmax byla pozorována v rozmezí 0,5 až 6 hodin
a průměrný poločas byl v rozmezí od 2 do 5 hodin, a to ve všech úrovních dávek a ve všech věkových
skupinách. Farmakokinetika dasatinibu ukázala proporcionalitu dávky k dávce související se zvýšením
expozice pozorované u pediatrických pacientů. Mezi dětmi a dospívajícími nebyl ve farmakokinetice
dasatinibu žádný významný rozdíl. Geometrické průměry Cmax, AUC(0–T) a AUC(INF) po podání
dasatinibu v normalizované dávce se zdály být mezi dětmi a dospívajícími podobné, a to v různých
úrovních dávek. Modelová simulace populační farmakokinetiky předpokládala, že doporučené
dávkování závislé na tělesné hmotnosti popsané pro formu tablet v bodu 4.2 poskytne podobnou
expozici jako v případě podání tablety v dávce 60 mg/m². Tyto údaje je třeba vzít v úvahu, pokud mají
pacienti přejít z tablet na prášek pro perorální suspenzi nebo naopak.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita se vyskytla v gastrointestinálním, hematopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
společným cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až mírné snížení hodnot v parametrech
erytrocytů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí vyskytly u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfocytární depleci lymfatických uzlin, sleziny a thymu a ve
snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hematopoetickém a lymfatickém
systému byly po ukončení léčby reverzibilní.

Změny v renální funkci u opic léčených po dobu až 9 měsíců byly omezeny na zvýšenou mineralizaci
ledvin. Ve studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, byly pozorovány
kožní hemoragie, které však nebyly pozorovány ve studiích s podáním opakovaných dávek u opic ani
potkanů. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval dobu kožní
hemoragie in vivo, avšak nevyvolával spontánní krvácení.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyňových vláken naznačuje možnost prodloužení
trvání srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou u opic
při vědomí za použití telemetrického měření však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
křivky EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní při stanoveních bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický
v mikronukleární studii in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se ovariální
buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů dasatinib neměl vliv na samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje dasatinib rovněž indukoval embryoletalitu spolu se
zmenšením velikosti vrhu u potkanů a stejně tak se změnami fetálního skeletu u potkanů a králíků. Tyto
účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je látka
se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší dasatinib indukoval imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné úspěšně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v režimu dávkování. Dasatinib vykazoval fototoxický
potenciál v testu fototoxicity vychytávání neutrální červeně na myších fibroblastech in vitro. V testech
in vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán
fototoxickým při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené
terapeutické dávky (na základě hodnoty AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) hodnoty
obecně srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu úvodních dávek od 100 mg do
140 mg denně. V děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami byl zaznamenán
statisticky významný zvýšený výskyt dlaždicobuněčného karcinomu a zároveň papilomů a u samců
léčených nízkými dávkami byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt adenomu prostaty.
Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro člověka znám.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
HyprolózaMagnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA/Al/PVC/Al blistry.
HDPE obal s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Dasatinib Mylan 20 mg, 50 mg a 70 mg potahované tablety
Krabičky obsahující 56 nebo 60 potahovaných tablet v blistrech nebo 56 x 1 nebo 60 x 1 potahovanou
tabletu v jednodávkových blistrech.
Krabičky obsahující obaly s 60 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Potahované tablety se skládají z jádra tablety obaleného potahem, který má zabránit expozici
zdravotnických pracovníků léčivé látce. Pro správnou likvidaci tablet, které jsou neúmyslně rozdrceny
nebo rozlomeny, se doporučuje používat latexové nebo nitrilové rukavice, aby se minimalizovalo riziko
kožní expozice.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart, Dublin Dublin, Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Dasatinib Mylan 20 mg potahované tablety: 44/451/18-C
Dasatinib Mylan 50 mg potahované tablety: 44/452/18-C
Dasatinib Mylan 70 mg potahované tablety: 44/453/18-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 6.