Dasatinib mylan

Neklinický bezpečnostní profil dasatinibu byl hodnocen v souboru studií in vitro a in vivo na myších,
potkanech, opicích a králících.

Primární toxicita se vyskytla v gastrointestinálním, hematopoetickém a lymfatickém systému.
Gastrointestinální toxicita představovala u potkanů a opic dávku limitující toxicitu, neboť střeva byla
společným cílovým orgánem. U potkanů bylo minimální až mírné snížení hodnot v parametrech
erytrocytů doprovázeno změnami v kostní dřeni; podobné změny se s nižší incidencí vyskytly u opic.
Lymfatická toxicita u potkanů spočívala v lymfocytární depleci lymfatických uzlin, sleziny a thymu a ve
snížené hmotnosti lymfatických orgánů. Změny v gastrointestinálním, hematopoetickém a lymfatickém
systému byly po ukončení léčby reverzibilní.

Změny v renální funkci u opic léčených po dobu až 9 měsíců byly omezeny na zvýšenou mineralizaci
ledvin. Ve studii na opicích, jimž byla podána akutní jednorázová perorální dávka, byly pozorovány
kožní hemoragie, které však nebyly pozorovány ve studiích s podáním opakovaných dávek u opic ani
potkanů. U potkanů dasatinib inhiboval agregaci trombocytů in vitro a prodlužoval dobu kožní
hemoragie in vivo, avšak nevyvolával spontánní krvácení.
Aktivita dasatinibu in vitro při analýze hERG a Purkyňových vláken naznačuje možnost prodloužení
trvání srdeční ventrikulární repolarizace (interval QT). Ve studii in vivo s jednorázovou dávkou u opic
při vědomí za použití telemetrického měření však nebyly zjištěny žádné změny intervalu QT ani tvaru
křivky EKG.

Dasatinib nebyl mutagenní při stanoveních bakteriálních buněk in vitro (Amesův test) ani genotoxický
v mikronukleární studii in vivo na potkanech. Dasatinib byl klastogenní in vitro pro dělící se ovariální
buňky čínského křečíka (CHO).

V konvenční studii fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů dasatinib neměl vliv na samčí
ani samičí fertilitu, ale při dávkách přibližujících se klinickým expozicím u člověka indukoval
embryoletalitu. Ve studiích embryofetálního vývoje dasatinib rovněž indukoval embryoletalitu spolu se
zmenšením velikosti vrhu u potkanů a stejně tak se změnami fetálního skeletu u potkanů a králíků. Tyto
účinky se vyskytovaly při dávkách, které nevyvolávaly toxicitu u matek, což značí, že dasatinib je látka
se selektivní toxicitou na reprodukci od implantace až po dokončení organogeneze.

U myší dasatinib indukoval imunosupresi, která byla závislá na dávce a kterou bylo možné úspěšně
zvládat snížením dávky a/nebo změnami v režimu dávkování. Dasatinib vykazoval fototoxický
potenciál v testu fototoxicity vychytávání neutrální červeně na myších fibroblastech in vitro. V testech
in vivo po jednorázovém perorálním podání samicím myší bez srsti nebyl dasatinib shledán
fototoxickým při expozicích až do výše trojnásobku expozice u člověka po podání doporučené
terapeutické dávky (na základě hodnoty AUC).

Ve dvouleté studii kancerogenity byly potkanům podávány perorální dávky dasatinibu 0,3 mg/kg/den,
mg/kg/den a 3 mg/kg/den. Po podávání nejvyšší dávky dosáhla plazmatická expozice (AUC) hodnoty
obecně srovnatelné s expozicí u člověka při doporučeném rozsahu úvodních dávek od 100 mg do
140 mg denně. V děloze a na děložním čípku samic léčených vysokými dávkami byl zaznamenán
statisticky významný zvýšený výskyt dlaždicobuněčného karcinomu a zároveň papilomů a u samců
léčených nízkými dávkami byl zaznamenán statisticky významný zvýšený výskyt adenomu prostaty.
Význam těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není pro člověka znám.