Zenavil

Jak je popsáno níže, interakční studie byly provedeny s dávkou 10 mg a/nebo 20 mg tadalafilu. Na
základě těchto interakčních studií s dávkou pouze 10 mg nelze zcela vyloučit klinicky relevantní
interakce při vyšším dávkování.
Účinky jiných látek na tadalafil
Inhibitory cytochromu PTadalafil je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4.
• Selektivní inhibitor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu
(10 mg) po jedné dávce dvojnásobně a Cmax o 15 % v porovnání s hodnotami AUC a Cmax pro
samotný tadalafil.
• Ketokonazol (400 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) po jedné dávce
čtyřnásobně a Cmax o 22 %.
• Ritonavir (500 mg nebo 600 mg dvakrát denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) po
jedné dávce o 32 % a snížil Cmax o 30 %.
• Ačkoli nebyly studovány specifické interakce, některé inhibitory proteázy jako sachinavir a jiné
inhibitory CYP3A4 jako erythromycin, klarithromycin, itrakonazol a grapefruitová šťáva se
mají s tadalafilem používat opatrně, jelikož lze předpokládat, že budou zvyšovat plazmatické
koncentrace tadalafilu. V důsledku toho může dojít ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků
popsaných v bodě 4.8.
Transportní proteiny
Funkce transportních proteinů (např. p-glykoproteinu) při distribuci tadalafilu není známa. Proto
existuje potenciál lékových interakcí zprostředkované inhibicí transportních proteinů.
Induktory cytochromu PAntimikrobiální léčivé přípravky (např. rifampicin)
Rifampicin, induktor CYP3A4, snížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 %, ve srovnání s hodnotami
AUC a Cmax samostatně podaného tadalafilu (10 mg). Dá se předpokládat, že tato snížená expozice sníží
účinek tadalafilu; rozsah tohoto snížení účinku není znám.
Další induktory CYP3A4 jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin mohou rovněž snížit plazmatickou
koncentraci tadalafilu v plazmě.
Antagonisté receptoru pro endotelin-1 (např. bosentan)
Bosentan (125 mg dvakrát denně), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a středně silný induktor CYP3A4,
CYP2C9 a možná CYP2C19, snížili systémovou expozici tadalafilu (40 mg jednou denně) o 42 % a Cmax
o 27 % po vícenásobném společném podávání. Účinnost tadalafilu u pacientů užívajících bosentan,
nebyla přesvědčivě prokázána (viz body 4.4 a 5.1). Tadalafil neovlivnil expozici (AUC a Cmax)
bosentanu nebo jeho metabolitů.
Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu a jiných antagonistů receptoru pro endotelin-1 nebyly
zkoumány.
Účinky tadalafilu na jiné léky
Nitráty
Tadalafil (5, 10 a 20 mg) vykázal v klinických studiích schopnost posilovat hypotenzivní účinek nitrátů.
Tato interakce trvala déle než 24 hodin a po uplynutí 48 hodin od poslední dávky tadalafilu již nebyla
detekovatelná. Použití tadalafilu u pacientů užívajících organické nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Dle výsledků klinické studie, ve které 150 subjektů užívalo po dobu 7 dní v různých časech denní dávku
20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublinguálního nitroglycerinu bylo zjištěno, že interakce přetrvávala po dobu
delší než 24 hodin, ale nebyla již zaznamenána po uplynutí 48 hodin od poslední dávky tadalafilu. U
pacienta užívajícího jakoukoli dávku tadalafilu (5 mg – 20 mg), kde se v život ohrožující situaci jeví
podání nitrátů z medicínského hlediska nezbytné, má před podáním nitrátů uplynout od užití poslední
dávky tadalafilu alespoň 48 hodin. Za těchto okolností lze nitráty aplikovat, avšak pouze pod přímým
lékařským dohledem a za náležitého monitorování hemodynamických funkcí.
Antihypertenziva (včetně blokátorů kalciového kanálu)
Současné podání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (5 mg denně a 20 mg podaných jednorázově)
zvyšuje významným způsobem účinek tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku. Tento efekt
přetrvává nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Tato kombinace se proto
nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ve studiích interakcí provedených na omezeném počtu zdravých dobrovolníků nebyly tyto účinky
hlášeny u alfuzosinu a tamsulosinu. Při použití tadalafilu u pacientů léčených jakýmkoli alfablokátorem
je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti, zejména u starších pacientů. Léčba má být zahájena nejmenší
dávkou a upravována postupně.
V průběhu klinických farmakologických studií byla zkoumána schopnost tadalafilu zesilovat
hypotenzivní účinek antihypertenziv. Byly zkoumány hlavní skupiny antihypertenziv podávané
samostatně nebo v kombinaci, zahrnující blokátory kalciového kanálu (amlodipin), inhibitory
angiotensin konvertujícího enzymu – ACE inhibitory (enalapril), betablokátory (metoprolol), thiazidová
diuretika (bendrofluazid) a blokátory receptorů pro angiotensin II (různé typy a dávky, podávané
samostatně nebo v kombinaci s thiazidovými diuretiky, blokátory kalciového kanálu, betablokátory
a/nebo alfa-blokátory). Tadalafil (v dávce 10 mg kromě studií s blokátory receptorů angiotensinu II
a amlodipinem, kde byla použita dávka 20 mg), nevykázal s žádnou z těchto skupin jakoukoli klinicky
významnou interakci. V jiné klinicko-farmakologické studii byl zkoumán tadalafil (20 mg) v kombinaci
s až 4 antihypertenzivy z různých tříd. U jedinců užívajících více antihypertenziv byly změny krevního
tlaku při ambulantních kontrolách ve vztahu ke stupni kompenzace hypertenze. Účastníci studie, jejichž
hypertenze byla dobře kontrolována terapií, vykazovali pouze minimální pokles krevního tlaku,
podobný snížení pozorovanému u zdravých osob. U subjektů ve studii, u nichž krevní tlak nebyl
korigován, bylo pozorováno větší snížení krevního tlaku, které však u většiny subjektů nebylo spojeno
s příznaky hypotenze. U pacientů, kteří zároveň užívají antihypertenziva, může tadalafil v dávce 20 mg
způsobit snížení krevního tlaku, které (s výjimkou alfablokátorů - viz výše) je většinou mírné a je
nepravděpodobné, že bude klinicky významné.
Rozbor údajů získaných ve fázi 3 klinických studií neprokázal rozdíl v profilu nežádoucích účinků
u pacientů užívajících tadalafil samostatně nebo s antihypertenzivy. Pacienti, kteří užívají
antihypertenziva, však mají být náležitě upozorněni na možné snížení krevního tlaku.
Riocigvát
Předklinické studie prokázaly aditivní systémový účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci
inhibitorů PDE5 s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zvyšuje hypotenzní
účinky inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyl prokázán příznivý klinický účinek kombinace.
Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně tadalafilu, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory 5-alfa reduktázy
V klinické studii srovnávající podávání tadalafilu 5 mg současně s finasteridem 5 mg a finasteridu 5 mg
současně s placebem na zlepšení symptomů BPH nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky.
Nicméně vzhledem k tomu, že nebyla provedena formální studie lékových interakcí hodnotící účinky
tadalafilu a inhibitorů 5-alfa-reduktázy (5-ARIs), je při podávání tadalafilu společně s inhibitory alfa-
reduktázy zapotřebí zvýšené opatrnosti.
Substráty CYP1A2 (např. teofylin)
Při podání tadalafilu 10 mg s teofylinem (neselektivní inhibitor fosfodiesterázy) nebyla v klinicko-
farmakologické studii zjištěna žádná farmakokinetická interakce. Jediným farmakodynamickým
účinkem bylo malé (3,5 úderu/min) zvýšení tepové frekvence. Přestože byl tento účinek slabý a klinicky
nevýznamný, má být při společném podání těchto léčivých přípravků vzat v úvahu.
Perorální antikoncepční pilulky
V ustáleném stavu tadalafil (40 mg jednou denně) zvýšil expozici ethinylestradiolu (AUC) o 26 % a Cmax
o 70 % ve srovnání s perorálními kontraceptivy podávanými s placebem. Neprokázal se statisticky
významný účinek tadalafilu na levonorgestrel, což naznačuje, že účinek na ethinylestradiol je způsoben
tadalafilem zprostředkovanou inhibicí střevní sliznice. Klinický význam tohoto zjištění je nejasný.
Terbutalin
Podobné zvýšení AUC a Cmax jako u ethinylestradiolu lze očekávat při perorálním podání terbutalinu,
pravděpodobně v důsledku inhibice střevní sulfatace tadalafilem. Klinický význam tohoto zjištění je
nejasný.
Alkohol
Hladiny alkoholu v krvi (průměrná maximální koncentrace alkoholu v krvi 0,08 %) nebyly ovlivněny
současným podáním tadalafilu (10 nebo 20 mg). Kromě toho nebyly pozorovány žádné změny
v koncentraci tadalafilu po 3 hodinách při současném užití s alkoholem. Alkohol byl podáván za
podmínek maximalizujících rychlost jeho vstřebávání (ráno nalačno a bez jídla ještě 2 hodiny po požití
alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezesiloval průměrné snížení krevního tlaku způsobené alkoholem
(0,7 g/kg, tj. přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodky] pro 80 kg muže), u některých osob však byly
pozorovány posturální závratě a ortostatická hypotenze. Pokud byl tadalafil podán s nižší dávkou
alkoholu (0,6 g/kg), hypotenze nebyla pozorována a výskyt závratí měl podobnou frekvenci jako po
alkoholu samotném. Tadalafil (10 mg) nezesiloval vliv alkoholu na kognitivní funkce.
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PNepředpokládá se, že by tadalafil vyvolával klinicky významnou inhibici nebo indukci clearance
léčivých přípravků metabolizovaných isoformami CYP450. Studie potvrdily, že tadalafil neinhibuje ani
neindukuje isoformy CYP450 včetně CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.
Substráty CYP2C9 (např. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu nebo
R-warfarinu (substrát CYP2C9), ani neovlivnil změny protrombinového času vyvolané warfarinem.
Kyselina acetylsalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nenavyšoval prodloužení času krvácení způsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.
Substráty P-glykoproteinu (např. digoxin)
Tadalafil (40 mg jednou denně) neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku digoxinu.
Antidiabetika
Specifické interakční studie s antidiabetiky nebyly provedeny.