Zenavil

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce
ATC kód G04BE08.
Mechanismus účinku
Tadalafil je silný a selektivní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzymu zodpovědného za
degradaci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).
Erektilní dysfunkce a benigní hyperplazie prostaty
Zatímco při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu dusnatého (NO), inhibice PDEtadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento proces vede k uvolnění hladkého
svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je v léčbě erektilní dysfunkce neúčinný
bez sexuální stimulace.
Účinek inhibice PDE5 na koncentraci cGMP v corpus cavernosum je také pozorován v hladkém svalu
prostaty, močového měchýře a jejich cévním zásobení. Výsledná relaxace cév zvyšuje prokrvení, což
může být mechanismus, kterým jsou symptomy benigní hyperplazie prostaty redukovány. Tyto
vaskulární účinky mohou být doplněny inhibicí aferentní nervové aktivity močového měchýře a relaxací
hladkého svalstva prostaty a močového měchýře.
Plicní arteriální hypertenze
Plicní arteriální hypertenze je spojena s poruchou uvolňování oxidu dusnatého cévním endotelem
a následným snížením koncentrace cGMP v hladkém svalstvu plicních cév. PDE5 je převládající
fosfodiesteráza v plicních cévách. Inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje koncentrace cGMP, což vede
k uvolnění buněk hladkého svalstva plicních cév a vazodilataci plicního cévního řečiště.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost
na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4, enzymy, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách, játrech a
jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3, enzym
nacházející se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDE3 se
podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6,
který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než
10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE7 prostřednictvím PDE10.
Klinická účinnost a bezpečnost
Tadalafil podávaný zdravým jedincům neprokázal významný rozdíl ve srovnání s placebem pokud jde
o systolický a diastolický krevní tlak vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/0,8 mm Hg), v
systolickém a diastolickém krevním tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/4,6 mm Hg),
a žádnou významnou změnu srdeční frekvence.
Ve studii k posouzení účinků tadalafilu na zrak nebylo pomocí testu Farnsworth-Munsell 100-hue
detekováno žádné zhoršení barvocitu (modrá/zelená). Toto zjištění je v souladu s nízkou afinitou
tadalafilu k PDE6 ve srovnání s PDE5. Ve všech klinických studiích byly změny v barevném vidění
pozorovány vzácně (<0,1%).
U mužů byly provedeny tři studie k posouzení možného účinku tadalafilu na spermatogenezi, a to
v dávkách 10 mg (jedna šestiměsíční studie) a 20 mg (jedna šestiměsíční a jedna devítiměsíční studie)
podávaných denně. Ve dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno pokles
počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se
změnami dalších parametrů, jako je pohyblivost, morfologie a hladina FSH.
Erektilní dysfunkce
Byly provedeny tři klinické studie u 1054 pacientů v domácím prostředí, aby se definovalo období
reakce na tadalafil. Tadalafil prokázal statisticky významné zlepšení erektilní funkce a schopnost
úspěšně provádět pohlavní styk až 36 hodin po podání, stejně jako schopnost pacientů dosažení a udržení
erekce pro úspěšný pohlavní styk ve srovnání s placebem již 16 minut po podání.
Tadalafil v dávkách od 2 mg do 100 mg byl hodnocen v 16 klinických studiích, které zahrnovaly
3250 pacientů, včetně pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehká, středně těžká, těžká), různé
etiologie, různých věkových kategorií (21 až 86 let) a různých etnik. U většiny pacientů erektilní
dysfunkce trvala nejméně 1 rok. V primárních studiích účinnosti na vzorku celkové populace 81 %
pacientů uvedlo, že tadalafil zlepšil jejich erekci (oproti 35 % pacientů užívajících placebo). Také
pacienti s poruchami erekce všech stupňů závažnosti hlásili během užívání tadalafilu zlepšení erekce
(86 % s lehkou, 83 % se středně těžkou a 72 % s těžkou poruchou erekce ve srovnání s 45 %, 42 %
a 19 % pacientů na placebu). V primárních studiích účinnosti bylo u pacientů léčených tadalafilem
úspěšných 75 % pokusů o pohlavní styk ve srovnání s 32 % u placeba.
Ve 12týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil významně zlepšil erektilní funkci, což vedlo
k průměrnému podílu 48 % úspěšných pokusů na subjekt u pacientů léčených tadalafilem 10 nebo mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících placebo.
Podávání tadalafilu jednou denně v dávkách 2,5 mg 5 mg a 10 mg bylo nejprve hodnoceno ve
klinických studiích zahrnujících 853 pacientů různých věkových kategorií (21 až 82 let) a různých
etnických skupin s poruchami erekce různého stupně (lehká, středně těžká, těžká) a různé etiologie. Ve
dvou primárních studiích účinnosti na vzorku celkové populace byl průměrný podíl úspěšnosti
pohlavního styku 57 % a 67 % pro tadalafil 5 mg a 50 % pro tadalafil 2,5 mg, ve srovnání s 31 % a 37 %
u placeba. Ve studii u pacientů se sekundární erektilní dysfunkcí při diabetu byl průměrný podíl
úspěšnosti pohlavního styku 41 % a 46 % pro tadalafil 5 mg a 2,5 mg, v daném pořadí, ve srovnání
s 28 % u placeba. Většina pacientů v těchto třech studiích reagovala na předchozí léčbu inhibitory PDEužívanými podle potřeby (on-demand). V následné studii bylo 217 pacientů, kteří dosud nebyli léčeni
inhibitory PDE5, randomizováno na tadalafil 5 mg jednou denně vs. placebo. Průměrný podíl úspěšných
pokusů o sexuální styk na osobu byl 68 % u pacientů s tadalafilem ve srovnání s 52 % u pacientů
užívajících placebo.
Benigní hyperplazie prostaty
Tadalafil byl studován ve 4 klinických studiích po dobu 12 týdnů. Studie zahrnovaly více než
1500 pacientů s příznaky a projevy benigní hyperplazie prostaty. Zlepšení celkového mezinárodního
skóre prostatických symptomů pro tadalafil 5 mg ve čtyřech studiích bylo -4,8, -5,6, -6,1 a -6,3 oproti -
2,2, -3,6, -3,8 a -4,2 s placebem. Ke zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů
došlo již za 1 týden. V jedné ze studií, která zahrnovala i tamsulosin 0,4 mg jako aktivní komparátor,
bylo zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů pro tadalafil 5 mg, tamsulosin
a placebo -6,3, -5,7 a -4,2.
Jedna z těchto studií hodnotila zlepšení erektilní dysfunkce a známky a příznaky benigní hyperplazie
prostaty u pacientů s oběma těmito stavy. Zlepšení erektilní funkce podle mezinárodního indexu
erektilní funkce a celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů v této studii bylo 6,5 a -6,při podávání tadalafilu 5 mg ve srovnání s 1,8 a -3,8 při podávání placeba. Průměrný podíl úspěšných
pokusů o sexuální styk na osobu byl 71,9 % u tadalafilu 5 mg ve srovnání se 48,3 % u placeba.
Přetrvávání účinku bylo hodnoceno v jedné otevřené pokračující studii, která ukázala, že zlepšení
celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů pozorované ve 12. týdnu přetrvávalo až po
dobu 1 dalšího roku léčby tadalafilem 5 mg.
Plicní arteriální hypertenze (PAH)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 405 pacientů
s plicní arteriální hypertenzí. Povolená základní léčba zahrnovala bosentan (stabilní udržovací dávky až
125 mg dvakrát denně), chronická antikoagulacia, digoxin, diuretika a kyslík. Více jak polovina
(53,3 %) pacientů ve studii byla souběžně léčena bosentanem.
Pacienti byli randomizováni do jedné z pěti léčebných skupin (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg,
nebo placebo). Věk pacientů byl nejméně 12 let a měli diagnózu PAH, která byla idiopatická, nebo
související se systémovou kolagenózou, s užíváním anorexigenu, s infekcí virem lidské imunodeficience
(HIV), s defektem síňového septa nebo s chirurgickou korekcí nejméně jeden rok trvajícího vrozeného
zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm (například defekt komorového septa nebo přetrvávající
ductus arteriosus). Průměrný věk všech pacientů byl 54 let (rozmezí 14 až 90 let), většina pacientů byla
bělošské rasy (80,5 %) a ženy (78,3 %). Plicní arteriální hypertenze (PAH) byla dle etiologie převážně
idiopatická (61,0 %) a spojená se systémovou kolagenózou (23,5 %). Dle klasifikace WHO měla většina
pacientů funkční třídu III (65,2 %) nebo II (32,1 %). Průměrná výchozí hodnota výsledku zátěžového
testu šestiminutové chůze (6MWD) byla 343,6 m.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna výsledku zátěžového testu šestiminutové chůze
(6MWD v 16. týdnu) oproti počátečním hodnotám. Pouze tadalafil 40 mg dosáhl protokolem definované
hladiny významnosti s placebem korigovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů (p = 0,0004; 95%
CI: 9,5, 44,0; metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 33 m, 95% CI: 15,2, 50,3). Zlepšení vzdálenosti
chůze bylo patrné od 8. týdne léčby. Signifikantní zlepšení (p <0,01) 6MWD bylo prokázáno ve
12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni, aby oddálili užití léčivého přípravku, aby bylo možno zohlednit
nižší koncentrace léčivé látky. Výsledky byly celkově konzistentní u podskupin podle věku, pohlaví,
etiologie PAH, základní funkční třídy WHO a výsledků testů 6MWD. Placebem korigovaný medián
zvýšení 6MWD byl 17 m (p=0,09; 95% CI: -7,1, 43,0, metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 23 metrů,
95% CI; -2,4, 47,8) u pacientů, kteří dostávali tadalafil 40 mg společně s bosentanem (n=39) a 39 metrů
(p <0,01, 95% CI: 13,0, 66,0, metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 44 m, 95% CI: 19,7, 69,0)
u pacientů, kteří dostávali 40 mg tadalafilu samostatně (n=37).
Podíl pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byl podobný pro tadalafil 40 mg i pro
skupinu placeba (23 % vs. 21 %). Výskyt klinického zhoršení v 16. týdnu u pacientů léčených
tadalafilem 40 mg (5 %; 4 ze 79 pacientů) byl nižší než u skupiny placeba (16 %, 13 z 82 pacientů).
Změny ve skóre dušnosti podle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé
a nevýznamné.
Kromě toho byla ve srovnání s placebem pozorována zlepšení ve skupině s tadalafilem 40 mg v tělesném
fungování, tělesném omezení, tělesných bolestech, celkovém zdraví, vitalitě a sociálním fungování dle
domén dotazníku SF-36. V oblasti emocionálního a duševního zdraví dle domén dotazníku SF-36 nebyla
pozorována žádná zlepšení. Zlepšení ve srovnání s placebem bylo pozorováno ve skupině s tadalafilem
v US a UK indexech skóre dotazníku EuroQol (EQ-5D) zahrnujících mobilitu, sebeobsluhu, denní
aktivity, bolest/diskomfort, úzkost/deprese, a na vizuální analogové škále (VAS).
Měření kardiopulmonální hemodynamiky bylo provedena u 93 pacientů. Tadalafil 40 mg zvýšil srdeční
výdej (0,6 l/min) a snížil tlak v plicnici (-4,3 mmHg) a plicní vaskulární rezistenci (-209 dyn.s /cm5) ve
srovnání s výchozím stavem (p <0,05). Post hoc analýzy však ukázaly, že změny oproti výchozím
hodnotám u kardiopulmonálních hemodynamických parametrů u skupiny léčené tadalafilem 40 mg se
významně nelišily ve srovnání s placebem.
Dlouhodobá léčba
Do dlouhodobé prodloužené studie vstoupilo 357 pacientů z placebem kontrolované studie. Z nich bylo
311 pacientů léčeno tadalafilem po dobu nejméně 6 měsíců a 293 po dobu 1 roku (střední expozice
365 dní; rozmezí 2 dny až 415 dní). U pacientů, u nichž jsou k dispozici údaje, je míra přežití po 1 roce
96,4 %. Navíc se u těch, kteří byli léčeni tadalafilem po dobu 1 roku, zdála být 6minutová chůze a stav
funkční třídy WHO stabilní.
Tadalafil 20 mg podávaný zdravým jedincům neprokázal žádný významný rozdíl ve srovnání
s placebem u systolického a diastolického krevního tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/0,mm Hg, v tomto pořadí), u stálého systolického a diastolického krevního tlaku (průměrný maximální
pokles o 0,2 4,6) mm Hg) a žádnou významnou změnu srdeční frekvence.
Ve studii k posouzení účinků tadalafilu na zrak nebylo pomocí testu Farnsworth-Munsell 100-hue
detekováno žádné zhoršení barvocitu (modrá/zelená). Toto zjištění je v souladu s nízkou afinitou
tadalafilu k PDE6 ve srovnání s PDE5. Ve všech klinických studiích byly změny v barevném vidění
pozorovány vzácně (<0,1%).
U mužů byly provedeny tři studie k posouzení možného účinku tadalafilu na spermatogenezi, a to
v dávkách 10 mg tadalafilu (jedna šestiměsíční studie) a 20 mg (jedna šestiměsíční a jedna devítiměsíční
studie) podávaných denně. Ve dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno
pokles počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly
spojeny se změnami dalších parametrů, jako je pohyblivost, morfologie a hladina FSH.
Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s DMD (Duchennova muskulární dystrofie), ve
které nebyl pozorován žádný důkaz účinnosti. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331 chlapců ve věku
7–14 let s DMD, kteří dostávali souběžnou kortikosteroidní terapii. Studie zahrnovala 48týdenní dvojitě
zaslepené období, kdy byli pacienti randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg nebo
placebo podávané denně. U tadalafilu nebyla neprokázána účinnost ve zpomalení poklesu chůze, měřeno
dle primárního cíle vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna v 6MWD stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) po 48 týdnech byla ve skupině s placebem -51,0 metrů (m), ve
srovnání s -64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem
0,6 mg/kg (p = 0,538). Kromě toho nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz provedených v
této studii. Celkově byly bezpečnostní výsledky z této studie obecně v souladu se známým
bezpečnostním profilem tadalafilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické
populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní dysfunkce (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).