Zelboraf

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů artralgii, únavu, vyrážku, fotosenzitivní reakci, alopecii, nauzeu, průjem, bolest hlavy, pruritus,
zvracení, kožní papilom a hyperkeratózu. Nejčastější kožní spinocelulární karcinom, keratoakantom, vyrážku, artralgii a zvýšenou hodnotu gamma-
glutamyltransferázy
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s melanomem, jsou shrnuty níže podle MedDRA tříd
orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. Ke stanovení četnosti byla použita následující
klasifikace četností:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10000 až < Velmi vzácné <
V tomto bodě je výskyt nežádoucích účinků založen na výsledcích od 468 pacientů z randomizované
otevřené studie fáze III u dospělých pacientů s neresekovatelným melanomem nebo melanomem
stádia IV s pozitivní mutací V600 genu BRAF a na výsledcích z jednoramenné studie fáze II u
pacientů s melanomem stádia IV s pozitivní mutací V600 genu BRAF, u kterých selhala alespoň jedna
předchozí systémová léčba z bezpečnostních hlášení ze všech klinických studií a post-marketingového sledování. Všechny
zahrnuté pojmy jsou založené na nejvyšší pozorované četnosti v klinických studiích fáze II a III.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti a ke zhodnocení
toxicity byla použita kritéria NCI-CTCEA verze 4.0
Tabulka 3: Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených vemurafenibem ve studii fáze II
nebo fáze III a příhody* pocházející z bezpečnostních hlášení ze všech klinických studiípostmarketingového sledování
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a infestace Folikulitida
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypySpinocelulární
karcinom kůžekeratoakantom,
seboroická
keratóza, kožní
papilom
Bazocelulární
karcinom, nový
primární
melanomSpinocelulární
karcinom v jiné
než kožní
lokalizaciChronická
myelomonocy-
tická
leukemieadenokarcinom
pankreatuPoruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
SarkoidózaPoruchy
metabolismu a
výživy
Snížení chuti k
jídlu

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
dysgeuzie, závratě
Obrna VII.
hlavového nervu,
periferní
neuropatie

Poruchy oka Uveitida Uzávěr retinální
鸀 
䌀Respirační, hrudní
䜀Průjem, zvracení,
žlučových cest 
 
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Fotosenzitivní
reakce, aktinická
keratóza, vyrážka,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
hyperkeratóza,
erytém, syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie,
alopecie, suchá
kůže, spálení
sluncem
Papulózní vyrážka,
panikulitida
nodosumkeratosis pilaris
Toxická
epidermální
nekrolýzaStevensův-
Johnsonův
syndromPoléková
reakce
s eosinofilií a
systémovými
příznakyTřídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Artralgie, myalgie,
bolest končetin,
muskuloskeletální
bolest, bolest zad
Artritida Fibromatóza
plantární
fascieDupuytrenova
kontraktura
Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní
intersticiální
nefritidaakutní
tubulární
nekrózaCelkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, pyrexie,
periferní edém,
astenie

Vyšetření 驥zvýšení ASTzvýšení
bilirubinuzvýšení GGTsnížení tělesné
hmotnosti,
prodloužený QT
interval na EKG,
zvýšení kreatininu
v krvi
Poranění, otravy a
灲潣歯radiační
toxicity

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšení jaterních enzymů Abnormality jaterních enzymů hlášené v klinické studii fáze III jsou vyjádřeny níže jako poměr
pacientů, u kterých došlo ke změně od výchozích hodnot k abnormalitám jaterních enzymů stupně nebo 4.
• Velmi časté: GGT
• Časté: ALT, alkalická fosfatáza, bilirubin
• Méně časté: AST

Zvýšení stupně 4 nebyla u ALT, alkalické fosfatázy ani bilirubinu zaznamenána.

Poškození jater Na základě kritérií na posouzení přípravkem způsobeného poškození jater, která byla vyvinuta
mezinárodní expertní pracovní skupinou lékařů a vědců, bylo poškození jater definováno jako jedna
z následujících abnormálních hodnot laboratorních testů:
• ≥ 5x horní limit normy ALT
• ≥ 2x horní limit normy ALP • ≥ 3x horní limit normy ALT se současným zvýšením koncentrace bilirubinu > 2x horní limit
normy

Kožní spinocelulární karcinom U pacientů léčených vemurafenibem byly hlášeny případy kožního spinocelulárního karcinomu.
Incidence kožního spinocelulárního karcinomu u pacientů léčených vemurafenibem v klinických
studiích byla přibližně 20 %. Většina excidovaných lézí hodnocených nezávislou centrální
dermatopatologickou laboratoří byla klasifikována jako spinocelulární karcinom - subtyp
keratoakantomu nebo s rysy smíšeného keratoakantomu “jiné” cysta/benigní cystamediánem doby do prvního výskytu 7 až 8 týdnů. Asi u 33 % pacientů, u kterých vznikl kožní
spinocelulární karcinom, byl zaznamenán > 1 výskyt s mediánem doby mezi jednotlivými výskyty týdnů. Případy kožního spinocelulárního karcinomu byly typicky zvládnuty jednoduchou excizí a
pacienti obvykle pokračovali v léčbě bez úpravy dávkování
Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci
Případy spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci byly hlášeny u pacientů dostávajících
vemurafenib při zařazení do klinických studií. Sledování spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní
lokalizaci se má provádět, jak je uvedeno v bodě 4.4.

Nový primární melanom
V klinických studiích byly hlášeny případy nového primárního melanomu. Tyto případy byly řešeny
excizí a pacienti pokračovali v léčbě bez úpravy dávky. Kožní léze mají být sledovány tak, jak je
uvedeno v bodě 4.4.

Potenciace radiační toxicityHlášené případy zahrnují recall fenomén, radiační poškození kůže, radiační pneumonitidu, radiační
ezofagitidu, radiační proktitidu, radiační hepatitidu, radiační cystitidu a radiační nekrózu.

V klinické studii fáze III toxicity u pacientů, kteří byli ozařováni před a během léčby vemurafenibem pacienty, kteří byli ozařováni a léčeni vemurafenibem současně ozařováni před léčbou vemurafenibem
Hypersenzitivní reakce V souvislosti s léčbou vemurafenibem byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe.
Závažné reakce hypersenzitivity mohou zahrnovat Stevensův-Johnsonův syndrom, generalizovanou
vyrážku, erytém nebo hypotenzi. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažných reakcí
hypersenzitivity, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit
Dermatologické reakce U pacientů léčených vemurafenibem v klíčové klinické studii byly hlášeny závažné dermatologické
reakce, včetně vzácných případů Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažné dermatologické reakce, je nutné léčbu vemurafenibem
trvale ukončit.

Prodloužení QT intervalu
Analýza centralizovaných EKG údajů z otevřené nekontrolované substudie fáze II hodnotící QT
interval u 132 pacientů léčených vemurafenibem v dávce 960 mg dvakrát denně prokázala prodloužení QTc v závislosti na expozici. Průměrný účinek na QTc zůstával stabilní v
rozmezí mezi 12-15 ms po prvním měsíci léčby, s nejdelším průměrným prodloužením QTc horní 95% interval spolehlivosti: 17,7 msdvou pacientů stupeň 3
Akutní poškození ledvin Při podávání vemurafenibu byly hlášeny případy renální toxicity v rozsahu od zvýšení hladin
kreatininu až po akutní intersticiální nefritidu a akutní tubulární nekrózu, některé pozorované příhody
byly stanovené při dehydrataci. Elevace kreatininu v séru byly většinou mírné středně závažné
Tabulka 4: Změny hladin kreatininu od počáteční hodnoty ve studii fáze III

vemurafenib Změny o ≥stupňů 
Změny o ≥zvýšením na stupeň 3 nebo vyšší 
ㄬ• až na stupeň 3• až na stupeň 4 
Tabulka 5: Případy akutního poškození ledvin ve studii fáze III

vemurafenib Případy akutního poškození ledvin*Případy akutního poškození ledvin ve spojitosti s
搀敨㔬㔀Úprava dávky z důvodu akutního poškození ledvinléčivým přípravkům.
* Zahrnuje akutní poškození ledvin, poruchu funkce ledvin a laboratorní změny v souladu s akutním poškozením
ledvin.

Sarkoidóza U pacientů léčených vemurafenibem byly zaznamenány případy sarkoidózy, postihující většinou kůži,
plíce a oči. Ve většině případů byl vemurafenib nadále podáván a sarkoidóza buď odezněla nebo
přetrvávala.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Ve studii fáze III bylo 94 léčených vemurafenibem ve věku ≥ 65 let. Starší pacienti nežádoucích účinků, včetně kožního spinocelulárního karcinomu, snížení chuti k jídlu a kardiálních
poruch.

Pohlaví
Nežádoucí účinky stupně 3, hlášené během klinických studií s vemurafenibem častěji u žen než mužů,
byly vyrážka, artralgie a fotosenzitivita.

Pediatrická populace
Bezpečnost vemurafenibu u dětí a dospívajících nebyla hodnocena. V klinické studii se šesti
dospívajícími pacienty nebyly pozorovány žádné nové signály týkající se bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.