Zelboraf

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zelboraf 240 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 240 mg vemurafenibu hypromelosy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Růžovobílé až oranžovobílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti přibližně 19 mm
s vyraženým „VEM“ na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vemurafenib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo
metastazujícím melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu vemurafenibem má zahajovat a dohlížet na ni kvalifikovaný lékař se zkušenostmi s podáváním
protinádorových léčivých přípravků.

Před zahájením léčby vemurafenibem musí být u pacientů validovaným testem potvrzena pozitivní
mutace V600 genu BRAF
Dávkování
Doporučená dávka vemurafenibu je 960 mg denní dávce 1920 mgvyvarovat podání obou denních dávek na prázdný žaludek
Trvání léčby
V léčbě vemurafenibem se má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do rozvoje nepřijatelné
toxicity
Vynechané dávky
Pokud dojde k vynechání dávky, je možné ji užít nejpozději 4 hodiny před další dávkou, aby bylo
dodrženo dávkovací schéma dvakrát denně. Obě dávky se nemají podat ve stejnou dobu.

Zvracení
V případě zvracení po podání vemurafenibu nemá pacient užívat dodatečnou dávku léčivého
přípravku, ale léčba má pokračovat jako obvykle.

Úprava dávkování
Léčba nežádoucích účinků nebo prodloužení QT intervalu může vyžadovat snížení dávky, dočasné
přerušení léčby a/nebo její ukončení nižším než 480 mg dvakrát denně, se nedoporučuje.

Pokud u pacienta dojde ke vzniku kožního spinocelulárního karcinomu, doporučuje se pokračovat
v léčbě bez úpravy dávky vemurafenibu
Tabulka 1: Schéma úpravy dávkování založené na stupni závažnosti nežádoucích účinků

Stupeň Stupeň 1 nebo stupeň Udržení vemurafenibu na dávce 960 mg dvakrát denně. 
Stupeň 2 stupeň
1. výskyt jakéhokoli nežádoucího
účinku stupně 2 nebo Přerušení léčby až do dosažení stupně 0léčby dávkou 720 mg dvakrát denně dvakrát denně, pokud již došlo ke snížení dávkyúčinku stupně 2 nebo 3 nebo
přetrvávání po přerušení léčby
Přerušení léčby až do dosažení stupně 0trvalé ukončení léčby, pokud již dávka byla snížena na
480 PJ3. výskyt jakéhokoli nežádoucího
~þLQNXS
HWUYiYiQtdávky
7UYDOpStupeň 4
1. výskyt jakéhokoli nežádoucího
~þLQNXTrvalé ukončení léčby nebo přerušení léčby
vemurafenibem až do dosažení stupně 0-1.
Znovuzahájení léčby dávkou 480 mg dvakrát denně trvalé ukončení léčby, pokud již dávka byla snížena na
480 PJ2. výskyt jakéhokoli nežádoucího
~þLQNXMDNpKRNROLVWXSQ
Trvalé XNRQþHQtCriteria for Adverse Events
Prodloužení QT intervalu závislé na expozici bylo pozorováno v nekontrolované, otevřené studii fáze
II u dříve léčených pacientů s metastazujícím melanomem. Léčba prodloužení QTc může vyžadovat
specifická opatření týkající se sledování pacienta
Tabulka 2: Schéma úpravy dávkování založené na prodloužení QT intervalu

Hodnota QTc Doporučená úprava dávky 
QTc > 500 ms v úvodu Léčba se nedoporučuje. 
Zvýšení QTc dosahuje hodnot > 500 ms a
zároveň > 60 ms změny od hodnot před léčbou
Trvalé ukončení léčby.
1. výskyt QTc > 500 ms během léčby a změna
od hodnot před léčbou zůstává < 60 ms
Dočasné přerušení léčby, dokud QTc
Viz opatření týkající se sledování pacienta
v bodě 4.4.
Znovuzahájení léčby dávkou 720 mg dvakrát
denně dávka již byla snížena2. výskyt QTc > 500 PVRGDočasné přerušení léčby, dokud QTc
Viz opatření týkající se sledování pacienta
v bodě 4.4.
Znovuzahájení léčby dávkou 480 mg dvakrát
denně dávka již byla snížena na 480 mg dvakrát
denněod hodnot před léčbou zůstáváTrvalé ukončení léčby. 
 
Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů ve věku > 65 let není nutná žádná zvláštní úprava dávky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici pouze omezené údaje. Riziko zvýšení expozice u
pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nelze vyloučit. Pacienti se závažnou poruchou funkce
ledvin mají být pečlivě sledováni
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici pouze omezené údaje. Vzhledem k tomu, že se
vemurafenib vylučuje prostřednictvím jater, může u pacientů se středně závažnou až závažnou
poruchou funkce jater dojít ke zvýšení expozice a tito pacienti mají být pečlivě sledováni
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost vemurafenibu u dětí mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Pacienti jiné než bílé rasy
Bezpečnost a účinnost vemurafenibu u pacientů jiné než bílé rasy nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání
Vemurafenib je určen k perorálnímu podání. Tablety se polykají celé a zapíjejí vodou. Nemají se
žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby vemurafenibem je nutné u pacientů potvrdit pozitivitu mutace V600 genu BRAF
validovaným testem. Účinnost a bezpečnost vemurafenibu nebyla přesvědčivě stanovena u pacientů
s nádory exprimujícími vzácné mutace V600 genu BRAF, jiné než V600E a V600K Vemurafenib se nemá používat u pacientů s maligním melanomem s divokým typem genu BRAF.

Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s léčbou vemurafenibem byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe
syndrom, generalizovanou vyrážku, erytém nebo hypotenzi. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji
závažných reakcí hypersenzitivity, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit.

Dermatologické reakce
U pacientů užívajících vemurafenib v klíčové klinické studii byly hlášeny závažné dermatologické
reakce, včetně vzácných případů Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
V post-marketingovém sledování byla v souvislosti s vemurafenibem hlášena poléková reakce
s eosinofilií a systémovými příznaky závažné dermatologické reakce, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit.

Potenciace radiační toxicity
Byly hlášeny případy kožní reakce na ozáření léčených radiací buď před, v průběhu nebo následně po léčbě vemurafenibem. Ve většině případů se
jednalo o kožní reakce obecně, avšak v případech zasažení vnitřních orgánů došlo k úmrtím 4.5 a 4.8s radiační léčbou.

Prodloužení QT intervalu
V nekontrolované, otevřené studii fáze II u již dříve léčených pacientů s metastazujícím melanomem
bylo pozorováno prodloužení QT intervalu závislé na expozici může vést ke zvýšení rizika ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes. Léčba vemurafenibem
se nedoporučuje u pacientů s nekontrolovanými abnormalitami elektrolytové rovnováhy hořčíkuznámo, že prodlužují QT interval.

Před zahájením léčby vemurafenibem, po jednom měsíci léčby a po úpravě dávek je u všech pacientů
nutné sledovat elektrokardiogram doporučuje zejména u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater a provádí se
každý měsíc během prvních 3 měsíců léčby a poté každé 3 měsíce nebo častěji podle klinické
indikace. Zahájení léčby vemurafenibem se nedoporučuje u pacientů s QTc intervalem > 500 ms.
Pokud během léčby dojde k prodloužení QTc intervalu nad 500 ms, je třeba léčbu vemurafenibem
dočasně přerušit, upravit elektrolytovou rovnováhu faktory prodloužení QT intervalu zkrácení QTc intervalu pod 500 ms, je možné léčbu znovu zahájit nižšími dávkami, jak je popsáno
v tabulce 2. Trvalé ukončení léčby vemurafenibem se doporučuje v případě, kdy prodloužení QTc
intervalu dosáhne hodnoty > 500 ms a zároveň změny > 60 ms oproti hodnotám před léčbou.

Oftalmologické reakce
Byly hlášeny závažné oftalmologické reakce, včetně uveitidy, iritidy a uzávěru retinální žíly. Pacienty
je nutné rutinně sledovat pro možné oftalmologické reakce.

Kožní spinocelulární karcinom
U pacientů léčených vemurafenibem byly hlášeny případy kožního spinocelulárního karcinomu zahrnují nádory klasifikované jako subtyp keratoakantomu nebo smíšeného keratoakantomu4.8Doporučuje se, aby všichni pacienti podstoupili před zahájením léčby dermatologické vyšetření a byli
rutinně sledováni i v průběhu léčby. Jakékoli podezřelé kožní léze je nutné excidovat, odeslat na
dermatopatologické vyšetření a léčit v souladu s místními standardy péče. Předepisující lékař má
během léčby a až šest měsíců po jejím ukončení pacienty každý měsíc vyšetřovat na přítomnost
kožního spinocelulárního karcinomu. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji kožního spinocelulárního
karcinomu, se doporučuje pokračovat v léčbě bez úpravy dávek. Ve sledování je nutné pokračovat po
dobu 6 měsíců od ukončení léčby vemurafenibem nebo do zahájení jiné protinádorové léčby. Pacienty
je nutné poučit, aby svému lékaři hlásili vznik jakýchkoli kožních změn.

Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci
V klinických studiích, ve kterých byli pacienti léčeni vemurafenibem, byly hlášeny případy
spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci.
Pacienti mají před zahájením léčby a dále každé 3 měsíce v průběhu léčby podstupovat vyšetření
hlavy a krku, které se skládá minimálně z vyšetření ústní sliznice pohledem a vyšetření lymfatických
uzlin pohmatem. Dále pacienti mají před zahájením léčby a poté každých 6 měsíců v průběhu léčby
podstupovat vyšetření hrudníku výpočetní tomografií Před zahájením léčby a po jejím ukončení, nebo na základně klinických indikací se doporučuje
vyšetření konečníku a vyšetření malé pánve Po ukončení léčby vemurafenibem se ve sledování s ohledem na výskyt spinocelulárního karcinomu
v jiné než kožní lokalizaci pokračuje po dobu až 6 měsíců nebo do zahájení jiné protinádorové léčby.
Abnormální nálezy je třeba zhodnotit v souladu s klinickou praxí.

Nový primární melanom
V klinických studiích byly hlášeny případy nového primárního melanomu. Tyto případy byly řešeny
excizí a pacienti pokračovali v léčbě bez úpravy dávkování. Vyšetřování kožních lézí má být
prováděno tak, jak je uvedeno výše u kožního spinocelulárního karcinomu.

Další malignity
Na základě mechanismu účinku může vemurafenib způsobit progresi nádoru souvisejícího s RAS
mutací s dřívějším nebo současným nádorem souvisejícím s RAS mutací.

Pankreatitida
Pankreatitida byla hlášena u pacientů léčených vemurafenibem. Bolesti břicha nejasného původu mají
být ihned vyšetřeny být pečlivě sledováni při znovu nasazení léčby vemurafenibem.

Poškození jater
Při podávání vemurafenibu bylo hlášeno poškození jater, včetně případů závažného poškození jater
zahájením léčby a dále sledovány jednou měsíčně v průběhu léčby nebo podle klinické indikace.
Laboratorní abnormality je nutné zvládnout snížením dávky, přerušením léčby nebo jejím ukončením

Renální toxicita
Při užívání vemurafenibu byla hlášena renální toxicita, v rozsahu od zvýšení hladin kreatininu v séru
až po akutní intersticiální nefritidu a akutní tubulární nekrózu. Hladina kreatininu v séru má být
měřena před zahájením léčby a nadále sledována v průběhu léčby dle klinické indikace 4.8
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutné upravovat výchozí dávku. Pacienti s mírnou poruchou
funkce jater způsobenou jaterními metastázami bez hyperbilirubinemie mohou být sledováni podle
všeobecných doporučení. K dispozici jsou pouze velmi omezené údaje týkající se pacientů se středně
závažnou až závažnou poruchou funkce jater. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou
funkce jater může docházet ke zvýšení expozice zejména po prvních několika týdnech léčby, protože k akumulaci může docházet během delšího
období EKG jednou měsíčně.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat výchozí
dávku. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
ledvin a tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat.

Fotosenzitivita
U pacientů léčených vemurafenibem v klinických studiích byla hlášena mírná až těžká fotosenzitivita
slunci. Pacienty je nutné poučit, aby během užívání tohoto léčivého přípravku nosili venku ochranné
oblečení a používali opalovací krémy se širokým spektrem ochrany proti UVA/UVB a balzám na rty
Při fotosenzitivitě 2. stupně 4.2
Dupuytrenova kontraktura a fibromatóza plantární fascie
U vemurafenibu byla hlášena Dupuytrenova kontraktura a fibromatóza plantární fascie. Většina
případů byla lehká nebo středně těžká, avšak byly také hlášeny těžké invalidizující případy
Dupuytrenovy kontraktury
Příhody mají být léčeny snížením dávky s přerušením léčby nebo s ukončením léčby
Vliv vemurafenibu na jiné léčivé přípravky
Vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici léčivých přípravků predominantně metabolizovaných
CYP1A2 a snížit plazmatickou expozici léků metabolizovaných predominantně CYP3A4. Současné
užívání vemurafenibu a látek metabolizovaných enzymy CYP1A2 a CYP3A4 s úzkými
terapeutickými okny se nedoporučuje. Před zahájením společného podávání s vemurafenibem má být
na základě terapeutického rozpětí zvážena úprava dávky léčivých přípravků, které jsou predominantně
metabolizovány CYP1A2 nebo CYP3A4
Pokud je vemurafenib podáván souběžně s warfarinem, je třeba zvýšit opatrnost a zvážit doplňující
pravidelné sledování INR
Vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp. Je
třeba zvýšené opatrnosti při podávání vemurafenibu současně se substráty P-gp. Je třeba zvážit možné
snížení dávky a/nebo doplňující sledování hladiny léčiva kvůli úzkému terapeutickému indexu léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp tyto léčivé přípravky podávány souběžně s vemurafenibem
Vliv jiných léčivých přípravků na vemurafenib
Současné podávání vemurafenibu se silnými induktory CYP3A4, P-gp a glukuronidace rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [hypericin]snížené expozici vemurafenibu a pokud je to možné, je třeba se tomu vyhnout zachování účinnosti vemurafenibu má být zvážena alternativní léčba s nižším indukčním potenciálem.
Je třeba dbát opatrnosti, pokud je vemurafenib podáván se silnými inhibitory CYP3A4/P-gp. Pacienti
mají být pečlivě monitorováni z důvodu bezpečnosti a úprav dávek, pokud je to klinicky indikováno

Současné podání s ipilimumabem
Ve studii fáze I byla hlášena asymptomatická zvýšení transamináz podání ipilimumabu a vemurafenibu doporučeno.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv vemurafenibu na enzymy metabolizující léky
Výsledky in vivo klinické studie lékových interakcí u pacientů s metastazujícím melanomem
prokazují, že vemurafenib je středně silný inhibitor CYP1A2 a induktor CYP3A4.

Současné užívání vemurafenibu s látkami metabolizovanými enzymy CYP1A2 s úzkými
terapeutickými okny theofylinopatrností, protože vemurafenib může zvýšit plazmatickou expozici substrátů CYP1A2. Pokud je to
klinicky indikováno, měla by být zvážena úprava dávky souběžného substrátu CYP1A2. Současné
podávání vemurafenibu zvýšilo plazmatickou expozici jiné klinické studii vemurafenib zvýšil Cmax a AUC jednorázové dávky 2 mg tizanidinu CYP1A2
Současné užívání vemurafenibu s látkami metabolizovanými enzymy CYP3A4 s úzkými
terapeutickými okny se nedoporučuje. Není-li možné předejít souběžnému podávání, je třeba vzít na
vědomí, že vemurafenib může snížit plazmatické koncentrace substrátů CYP3A4 a tím i snížit jejich
účinnost. Může tak být snížena účinnost antikoncepčních pilulek metabolizovaných CYP3A4, pokud
jsou podávány souběžně s vemurafenibem. Je třeba zvážit úpravu dávky substrátů CYP3A4 s úzkým
terapeutickým oknem, pokud je to klinicky indikováno V klinické studii souběžné podávání vemurafenibu snížilo AUC midazolamu průměru o 39 %
In vitro byla pozorována mírná indukce CYP2B6 vemurafenibem při koncentracích vemurafenibu
10 μmol. V současné době není známo, zda vemurafenib při plazmatické hladině 100 μmol,
pozorované u pacientů v ustáleném stavu koncentrace současně podávaných CYP2B6 substrátů, jako je bupropion.

Současné podávání vemurafenibu vedlo k 18% zvýšení AUC S-warfarinu postupovat s opatrností a zvážit další monitorování INR je vemurafenib podáván současně s warfarinem
Vemurafenib středně silně inhiboval CYP2C8 in vitro. In vivo význam tohoto nálezu není znám, ale
riziko pro klinicky relevantní účinek na současně podávané substráty CYP2C8 nemůže být vyloučeno.
Současné podávání substrátů CYP2C8 s úzkým terapeutickým oknem má být prováděno s opatrností,
protože vemurafenib může zvýšit jejich koncentrace.

Vzhledem k dlouhému poločasu vemurafenibu nelze plný inhibiční účinek vemurafenibu na společně
podávané léčivé přípravky pozorovat před 8. dnem léčby vemurafenibem.
Po ukončení léčby vemurafenibem může být nutné vymývací období 8 dní, aby se zabránilo
vzájemnému působení s následující léčbou.

Radiační léčba
Byla hlášena potenciace toxicity radiační léčby u pacientů, kterým byl podáván vemurafenib 4.4 a 4.8Gy/den
Vliv vemurafenibu na transportní systémy látek
In vitro studie prokázaly, že vemurafenib je inhibitorem efluxních transportérů P-glykoproteinu a proteinu rezistence nádoru prsu
Klinická studie lékové interakce prokázala, že vícenásobná podání perorálních dávek vemurafenibu
představuje přibližně 1,8násobné zvýšení AUClast digoxinu a 1,5násobné zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání vemurafenibu souběžně se substráty P-gp ambrisentan, kolchicin, dabigatran-etexilát, digoxin, everolimus, fexofenadin, lapatinib, maravirok,
nilotinib, posakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekanindikováno, mělo by být zváženo snížení dávky léčivého přípravku podávaného současně. Je třeba
zvážit doplňující sledování hladiny léčiva kvůli úzkému terapeutickému indexu přípravků, které jsou substráty P-gp
Účinky vemurafenibu na léčivé přípravky, které jsou substráty BCRP, nejsou známy.

Nelze vyloučit, že vemurafenib může zvyšovat expozici léků transportovaných pomocí BCRP methotrexát, mitoxantron, rosuvastatinBCRP a proto je zde teoretické riziko interakcí s vemurafenibem.

Možný vliv vemurafenibu na další transportéry není v současné době znám.

Vliv současně podávaných léků na vemurafenib
In vitro studie naznačují, že za metabolismus vemurafenibu jsou zodpovědné CYP3A4 a
glukuronizace. Zdá se, že biliární exkrece je další důležitou cestou eliminace.
Studie in vitro prokázaly, že vemurafenib je substrátem efluxních transportérů P-gp a BCRP.
V současné době není známo, zda není vemurafenib rovněž substrátem jiných transportních proteinů.
Současné podávání silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo inhibitorů/induktorů
transportního proteinu může změnit koncentrace vemurafenibu.

Souběžné podávání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4/P-gp, zyšovalo hodnotu AUC
vemurafenibu v ustáleném stavu o přibližně 40 %. Vemurafenib je třeba používat s opatrností
v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, glukuronizace a/nebo transportních proteinů ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon,
atazanavirbezpečnosti a úprav dávek, pokud je to klinicky indikováno
V klinické studii současné podání jedné dávky 960 mg vemurafenibu s rifampicinem výrazně snížilo
plazmatickou expozici vemurafenibu přibližně o 40 %.

Souběžné podávání silných induktorů P-gp, glukuronizace a/nebo CYP3A4 rifabutin, karbamazepin, fenytoin nebo třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]k suboptimální expozici vemurafenibu a je třeba se mu vyvarovat.

Vliv inhibitorů P-gp a BCRP, které nejsou také silnými inhibitory CYP3A4, není znám. Nelze
vyloučit, že by farmakokinetika vemurafenibu mohla být ovlivněna takovými léky kvůli vlivu na P-gp

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u žen
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby používat
účinnou antikoncepci.
Vemurafenib může snížit účinnost hormonálních antikoncepčních přípravků
Těhotenství
K dispozici nejsou žádné údaje týkající se použití vemurafenibu u těhotných žen.
U vemurafenibu nebyly prokázány žádné důkazy teratogenicity u embryí/plodů potkanů nebo králíků
svého mechanismu účinku může vemurafenib při podání těhotným ženám způsobit poškození plodu.
Vemurafenib se nemá podávat těhotným ženám, pokud možný prospěch z léčby pro matku nepřeváží
možná rizika pro plod.

Kojení
Není známo, zda se vemurafenib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro
novorozence/kojence nelze vyloučit. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu
vemurafenibem, je nutné vzít v úvahu prospěch z kojení pro dítě a prospěch z léčby pro matku.

Fertilita
U zvířat nebyly provedeny žádné studie, které by specificky hodnotily vliv vemurafenibu na fertilitu.
Při studiích, které sledovaly toxicitu opakovaných dávek u potkanů a psů, však nebyly na
reprodukčních orgánech samců a samic patrné žádné histopatologické změny
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vemurafenib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti si mají být vědomi možné
únavy nebo problémů s očima, což může být důvodem, aby neřídili.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů artralgii, únavu, vyrážku, fotosenzitivní reakci, alopecii, nauzeu, průjem, bolest hlavy, pruritus,
zvracení, kožní papilom a hyperkeratózu. Nejčastější kožní spinocelulární karcinom, keratoakantom, vyrážku, artralgii a zvýšenou hodnotu gamma-
glutamyltransferázy
Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s melanomem, jsou shrnuty níže podle MedDRA tříd
orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. Ke stanovení četnosti byla použita následující
klasifikace četností:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10000 až < Velmi vzácné <
V tomto bodě je výskyt nežádoucích účinků založen na výsledcích od 468 pacientů z randomizované
otevřené studie fáze III u dospělých pacientů s neresekovatelným melanomem nebo melanomem
stádia IV s pozitivní mutací V600 genu BRAF a na výsledcích z jednoramenné studie fáze II u
pacientů s melanomem stádia IV s pozitivní mutací V600 genu BRAF, u kterých selhala alespoň jedna
předchozí systémová léčba z bezpečnostních hlášení ze všech klinických studií a post-marketingového sledování. Všechny
zahrnuté pojmy jsou založené na nejvyšší pozorované četnosti v klinických studiích fáze II a III.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti a ke zhodnocení
toxicity byla použita kritéria NCI-CTCEA verze 4.0
Tabulka 3: Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených vemurafenibem ve studii fáze II
nebo fáze III a příhody* pocházející z bezpečnostních hlášení ze všech klinických studiípostmarketingového sledování
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a infestace Folikulitida
Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
polypySpinocelulární
karcinom kůžekeratoakantom,
seboroická
keratóza, kožní
papilom
Bazocelulární
karcinom, nový
primární
melanomSpinocelulární
karcinom v jiné
než kožní
lokalizaciChronická
myelomonocy-
tická
leukemieadenokarcinom
pankreatuPoruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie,
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
SarkoidózaPoruchy
metabolismu a
výživy
Snížení chuti k
jídlu

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
dysgeuzie, závratě
Obrna VII.
hlavového nervu,
periferní
neuropatie

Poruchy oka Uveitida Uzávěr retinální
鸀 
䌀Respirační, hrudní
䜀Průjem, zvracení,
žlučových cest 
 
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Fotosenzitivní
reakce, aktinická
keratóza, vyrážka,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
hyperkeratóza,
erytém, syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie,
alopecie, suchá
kůže, spálení
sluncem
Papulózní vyrážka,
panikulitida
nodosumkeratosis pilaris
Toxická
epidermální
nekrolýzaStevensův-
Johnsonův
syndromPoléková
reakce
s eosinofilií a
systémovými
příznakyTřídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Artralgie, myalgie,
bolest končetin,
muskuloskeletální
bolest, bolest zad
Artritida Fibromatóza
plantární
fascieDupuytrenova
kontraktura
Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní
intersticiální
nefritidaakutní
tubulární
nekrózaCelkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, pyrexie,
periferní edém,
astenie

Vyšetření 驥zvýšení ASTzvýšení
bilirubinuzvýšení GGTsnížení tělesné
hmotnosti,
prodloužený QT
interval na EKG,
zvýšení kreatininu
v krvi
Poranění, otravy a
灲潣歯radiační
toxicity

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšení jaterních enzymů Abnormality jaterních enzymů hlášené v klinické studii fáze III jsou vyjádřeny níže jako poměr
pacientů, u kterých došlo ke změně od výchozích hodnot k abnormalitám jaterních enzymů stupně nebo 4.
• Velmi časté: GGT
• Časté: ALT, alkalická fosfatáza, bilirubin
• Méně časté: AST

Zvýšení stupně 4 nebyla u ALT, alkalické fosfatázy ani bilirubinu zaznamenána.

Poškození jater Na základě kritérií na posouzení přípravkem způsobeného poškození jater, která byla vyvinuta
mezinárodní expertní pracovní skupinou lékařů a vědců, bylo poškození jater definováno jako jedna
z následujících abnormálních hodnot laboratorních testů:
• ≥ 5x horní limit normy ALT
• ≥ 2x horní limit normy ALP • ≥ 3x horní limit normy ALT se současným zvýšením koncentrace bilirubinu > 2x horní limit
normy

Kožní spinocelulární karcinom U pacientů léčených vemurafenibem byly hlášeny případy kožního spinocelulárního karcinomu.
Incidence kožního spinocelulárního karcinomu u pacientů léčených vemurafenibem v klinických
studiích byla přibližně 20 %. Většina excidovaných lézí hodnocených nezávislou centrální
dermatopatologickou laboratoří byla klasifikována jako spinocelulární karcinom - subtyp
keratoakantomu nebo s rysy smíšeného keratoakantomu “jiné” cysta/benigní cystamediánem doby do prvního výskytu 7 až 8 týdnů. Asi u 33 % pacientů, u kterých vznikl kožní
spinocelulární karcinom, byl zaznamenán > 1 výskyt s mediánem doby mezi jednotlivými výskyty týdnů. Případy kožního spinocelulárního karcinomu byly typicky zvládnuty jednoduchou excizí a
pacienti obvykle pokračovali v léčbě bez úpravy dávkování
Spinocelulární karcinom v jiné než kožní lokalizaci
Případy spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní lokalizaci byly hlášeny u pacientů dostávajících
vemurafenib při zařazení do klinických studií. Sledování spinocelulárního karcinomu v jiné než kožní
lokalizaci se má provádět, jak je uvedeno v bodě 4.4.

Nový primární melanom
V klinických studiích byly hlášeny případy nového primárního melanomu. Tyto případy byly řešeny
excizí a pacienti pokračovali v léčbě bez úpravy dávky. Kožní léze mají být sledovány tak, jak je
uvedeno v bodě 4.4.

Potenciace radiační toxicityHlášené případy zahrnují recall fenomén, radiační poškození kůže, radiační pneumonitidu, radiační
ezofagitidu, radiační proktitidu, radiační hepatitidu, radiační cystitidu a radiační nekrózu.

V klinické studii fáze III toxicity u pacientů, kteří byli ozařováni před a během léčby vemurafenibem pacienty, kteří byli ozařováni a léčeni vemurafenibem současně ozařováni před léčbou vemurafenibem
Hypersenzitivní reakce V souvislosti s léčbou vemurafenibem byly hlášeny závažné reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe.
Závažné reakce hypersenzitivity mohou zahrnovat Stevensův-Johnsonův syndrom, generalizovanou
vyrážku, erytém nebo hypotenzi. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažných reakcí
hypersenzitivity, je nutné léčbu vemurafenibem trvale ukončit
Dermatologické reakce U pacientů léčených vemurafenibem v klíčové klinické studii byly hlášeny závažné dermatologické
reakce, včetně vzácných případů Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.
U pacientů, u kterých dojde k rozvoji závažné dermatologické reakce, je nutné léčbu vemurafenibem
trvale ukončit.

Prodloužení QT intervalu
Analýza centralizovaných EKG údajů z otevřené nekontrolované substudie fáze II hodnotící QT
interval u 132 pacientů léčených vemurafenibem v dávce 960 mg dvakrát denně prokázala prodloužení QTc v závislosti na expozici. Průměrný účinek na QTc zůstával stabilní v
rozmezí mezi 12-15 ms po prvním měsíci léčby, s nejdelším průměrným prodloužením QTc horní 95% interval spolehlivosti: 17,7 msdvou pacientů stupeň 3
Akutní poškození ledvin Při podávání vemurafenibu byly hlášeny případy renální toxicity v rozsahu od zvýšení hladin
kreatininu až po akutní intersticiální nefritidu a akutní tubulární nekrózu, některé pozorované příhody
byly stanovené při dehydrataci. Elevace kreatininu v séru byly většinou mírné středně závažné
Tabulka 4: Změny hladin kreatininu od počáteční hodnoty ve studii fáze III

vemurafenib Změny o ≥stupňů 
Změny o ≥zvýšením na stupeň 3 nebo vyšší 
ㄬ• až na stupeň 3• až na stupeň 4 
Tabulka 5: Případy akutního poškození ledvin ve studii fáze III

vemurafenib Případy akutního poškození ledvin*Případy akutního poškození ledvin ve spojitosti s
搀敨㔬㔀Úprava dávky z důvodu akutního poškození ledvinléčivým přípravkům.
* Zahrnuje akutní poškození ledvin, poruchu funkce ledvin a laboratorní změny v souladu s akutním poškozením
ledvin.

Sarkoidóza U pacientů léčených vemurafenibem byly zaznamenány případy sarkoidózy, postihující většinou kůži,
plíce a oči. Ve většině případů byl vemurafenib nadále podáván a sarkoidóza buď odezněla nebo
přetrvávala.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Ve studii fáze III bylo 94 léčených vemurafenibem ve věku ≥ 65 let. Starší pacienti nežádoucích účinků, včetně kožního spinocelulárního karcinomu, snížení chuti k jídlu a kardiálních
poruch.

Pohlaví
Nežádoucí účinky stupně 3, hlášené během klinických studií s vemurafenibem častěji u žen než mužů,
byly vyrážka, artralgie a fotosenzitivita.

Pediatrická populace
Bezpečnost vemurafenibu u dětí a dospívajících nebyla hodnocena. V klinické studii se šesti
dospívajícími pacienty nebyly pozorovány žádné nové signály týkající se bezpečnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro případ předávkování vemurafenibem není k dispozici žádné specifické antidotum. Pacienti, u
kterých dojde k rozvoji nežádoucích účinků, mají dostat vhodnou symptomatickou léčbu. V klinických
studiích nebyly pozorovány žádné případy předávkování vemurafenibem. V případě podezření na
předávkování je třeba vemurafenib vysadit a zahájit podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, ATC kód: L01EC
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Vemurafenib je inhibitor serin-threoninové kinázy BRAF. Mutace genu BRAF vede ke konstituční
aktivaci proteinů BRAF, což může vést k buněčné proliferaci při absenci růstových faktorů.
Preklinické údaje dle biochemických stanovení prokázaly, že vemurafenib může účinně blokovat
kinázy BRAF s aktivující mutací v kodonu 600
Tabulka 6: Kinázová inhibiční aktivita vemurafenibu proti různým kinázám BRAF

Kináza Předpokládaná Inhibiční koncentrace ⠀湭潬䉒䉒䉒䉒䉒䉒䉒䉒vydání 71
Tento inhibiční účinek byl potvrzen na dostupných buněčných liniích melanomu s mutací V600 BRAF
při stanovení fosforylace ERK a buněčných antiproliferačních analýzách. V buněčných
antiproliferačních analýzách s inhibiční koncentrací 50
Určení stavu BRAF mutace
Před zahájením léčby vemurafenibem je nutné, aby pacienti měli validovaným testem potvrzenou
pozitivní mutaci V600 genu BRAF. V klinických studiích fáze II a fáze III byli vhodní pacienti
identifikováni za použití polymerázové řetězové reakce v reálném čase z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do parafinu. Byl sestrojen tak, aby s vysokou
senzitivitou detekoval predominantní mutace BRAF V600E sekvence „divokého“ typu v DNA izolované z nádorové tkáně fixované formalinem a zalité do
parafinudetekuje s nižší senzitivitou rovněž méně obvyklé mutace BRAF V600D a V600K. Z dalších vzorků
dostupných z neklinických a klinických studií pomocí testu cobas a které byly následně analyzovány sekvencováním, nebyly žádné vzorky
identifikovány jako divoký typ genu pomocí sekvencování dle Sangera ani 454 sekvencování.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost vemurafenibu byla hodnocena u 336 pacientů v klinické studii fáze III vyžadováno, aby měli pokročilou formu melanomu s pozitivní mutací V600 genu BRAF stanovenou
pomocí testu cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

Výsledky ze studie fáze III Otevřená, multicentrická, mezinárodní randomizovaná studie fáze III podpořila použití vemurafenibu
u dříve neléčených pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivní mutací
V600E genu BRAF. Pacienti byli randomizováni k léčbě vemurafenibem nebo dakarbazinem
K léčbě vemurafenibem ≥ 65 letstupeň onemocnění M1c přežití a dobu přežití bez progrese.

V předdefinované interim analýze s ukončením sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 bylo významné
zlepšení pozorováno u ko-primárních cílových parametrů celkové přežití progrese Monitoring Boardpacientům užívajícím dakarbazin bylo umožněno přejít na léčbu vemurafenibem. Poté byly provedeny
post-hoc analýzy přežití, jak je popsáno v tabulce 7.

Tabulka 7: Celkové přežití u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací Vgenu BRAF do data ukončení sběru údajů ze studie
Data ukončení
sběru údajů

Léčba⠀Počet pacientů,
kteří změnili
léčbu 30. prosinec
dakarbazin 75
vemurafenib 43 
50 vemurafenib 78 vemurafenib 159 1. únor 2012 dakarbazin 200 vemurafenib 199 20. prosinec
dakarbazin 236 vemurafenib 242 Necenzurované výsledky v době změny léčby: 31. březen 2011: HR HR CI
Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití – dříve neléčení pacienti údajů ke dni 20. prosince 2012


Tabulka 8 znázorňuje účinek léčby pro všechny předdefinované stratifikační proměnné, které byly
stanoveny jako prognostické faktory.

Tabulka 8: Celkové přežití u dříve neléčených pacientů s melanomem s pozitivní mutací Vgenu BRAF podle LDH, stadia tumoru a ECOG statusu údajů ke dni 20. prosince 2012, cenzurované výsledky v době změny léčby
Stratifikační proměnná N Poměr rizik 95% Interval spolehlivosti
Normální LDH 391 0,88 0,67; 1,LDH >ULN 284 0,57 0,44; 0,Stadium
IIIc/M1A/M1B
234 1,05 0,73; 1,Stadium MIC 441 0,64 0,51; 0,ECOG PS=0 459 0,86 0,67; 1,ECOG PS=1 216 0,58 0,42; 0,LDH: laktát dehydrogenáza, ECOG PS: Stav výkonnosti onkologické skupiny
Tabulka 9 ukazuje výskyt celkové odpovědi na léčbu a dobu přežití bez progrese u dříve neléčených
pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF.

Tabulka 9: Výskyt celkové odpovědi na léčbu a doba přežití bez progrese u dříve neléčených
pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF

vemurafenib dakarbazin p-hodnota Ukončení sběru údajů ke dni 30. prosince 2010 ⡹Výskyt celkové odpovědi na
léčbu
48,4 %
5,5 %
Poměr rizik
0,Medián doby přežití bez
progrese 5,1,Ukončení sběru údajů ke dni 1. února 2012 ⡺Doba přežití bez progrese 
Poměr rizik
0,䵥搀progrese 6,1,léčbu.
439 pacientů bylo hodnotitelných s ohledem na výskyt celkové odpovědi na léčbu.
progrese.

Celkem 57 pacientů z 673 pacientů ve studii NO25026, u kterých byly tumory analyzovány
retrospektivně pomocí sekvencování, mělo melanom s pozitivní mutací V600K genu BRAF. Analýzy
účinnosti mezi těmito pacienty s V600K pozitivními tumory, ačkoli byly limitovány nízkým počtem
pacientů, naznačovaly podobný prospěch léčby vemurafenibem, pokud jde o celkové přežití, dobu
přežití bez progrese a potvrzenou nejlepší celkovou odpověď na léčbu. Pro pacienty se vzácnou mutací
V600 genu BRAF jinou než V600E a V600K nejsou k dispozici žádné údaje.

Výsledky studie fáze II
Jednoramenná, multicentrická, mezinárodní studie fáze II byla provedena u 132 pacientů
s metastazujícím melanomem s pozitivitou mutace V600E genu BRAF stanovenou pomocí testu cobas
4800 BRAF V600 Mutation Test, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu. Medián věku byl let, 19 % pacientů bylo starších 65 let. Většina pacientů byli muži onemocnění stádia M1c sledování 12,9 měsíců výskytu nejlepší celkové odpovědi hodnotící komisí CI: 11,6; 18,3Devět ze 132 pacientů zařazených do studie NP22657 mělo dle retrospektivního sekvencování
onemocnění, 2 měli progresi nemoci a jeden nebyl hodnotitelný.

Výsledky studie fáze II
Byla provedena jednoramenná, multicentrická studie s histologicky potvrzeným metastazujícím melanomem, u nichž je přítomna mutace BRAF V600 cobas 4800 BRAF V600 Mutation Testzařazující pacienty:

- 1. kohorta s dosud neléčenými pacienty nebyly léčeny; předchozí systémová léčba metastazujícího melanomu byla povolena, nezahrnují se
BRAF inhibitory a MEK inhibitory.

- 2. kohorta s dříve léčenými pacienty léčeny, a u nichž po této léčbě došlo k progresi. U pacientů, kteří byli léčeni stereotaktickou
radioterapií léze hodnotitelné podle kritérií RECIST.

Bylo zařazeno celkem 146 pacientů. Většina pacientů byli muži věku byl 54 let obou kohortách střední počet mozkových cílových lézí 2 Primárním cílem účinnosti studie byla četnost nejlepší celkové odpovědi s metastazujícím melanomem s dosud neléčenými mozkovými metastázami na základě posouzení
nezávislé hodnotící komise Sekundární cíle zahrnovaly posouzení účinnosti vemurafenibu podle BORR v mozku již léčených
pacientů, trvání odpovědi melanomem metastazujícím do mozku
Tabulka 10: Účinnost vemurafenibu u pacientů s mozkovými metastázami

1. kohorta
Bez předchozí
léčby
n = 2. kohorta
Dříve léčení
n = Celkem


n = BORRa v mozku
Pacienti s
odpovědí n

16

10

26 DORc v mozku Medián měsících
4,
6,
5,BORR extra-
kraniální n PFS – celkově  
䵥搀měsících

3,

3,

3,PFS – pouze u
pacientů
s metastázami v
mozku
Medián



3,


4,


3,OS
Medián


8,

9,

9, a Četnost nejlepší potvrzené celkové odpovědi posouzená nezávislou hodnotící komisí, počet pacientů
s odpovědí n b Oboustranný 95% Clopper-Pearsonův interval spolehlivosti c Trvání odpovědi posouzené nezávislou hodnotící komisí
d Kaplan-Meierův odhad
e Posouzené zkoušejícím lékařem

Pediatrická populace

Výsledky ze studie
Byla provedena studie fáze I se zvyšující se dávkou vemurafenibu u šesti dospívajících pacientů s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF ve
stádiu IIIC nebo IV. Všem léčeným pacientům bylo nejméně 15 let a vážili alespoň 45 kg. Tři pacienti
byli léčeni vemurafenibem v dávce 720 mg dvakrát denně a tři pacienti byli léčeni vemurafenibem v
dávce 960 mg dvakrát denně. Maximální tolerovanou dávku nebylo možné určit. Přestože byly
pozorovány přechodné nádorové regrese, výskyt nejlepší celkové odpovědi na léčbu nízkému počtu zařazených pacientů. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vemurafenib je látka skupiny IV v Klasifikačním systému biofarmaceutik. Farmakokinetické parametry vemurafenibu byly stanoveny
za použití non-kompartmentální analýzy ve studiích fáze I a fáze III dávkou 960 mg dvakrát denně a 204 pacientů v ustáleném stavu 22. denfarmakokinetiky za použití souhrnných údajů od 458 pacientů. Z tohoto počtu bylo 457 pacientů bílé
rasy.

Absorpce

Ve studii fáze I, kde nebyl sledován příjem stravy, se u 4 pacientů s BRAF V600 pozitivními
malignitami biologická dostupnost tablet v ustáleném stavu pohybovala v rozmezí mezi 32 a 115 %

Vemurafenib je absorbován s mediánem Tmax přibližně 4 hodiny po podání jedné dávky 960 mg 240 mg tabletyII byly v den 1 AUC0-8h 22,1 ± 12,7 μg.h/ml a Cmax 4,1 ± 2,3 μg/ml. Po několikadenním dávkování
vemurafenibu dvakrát denně dochází k akumulaci. V non-kompartmentální analýze při dávkování
vemurafenibu dvakrát denně 960 mg se poměr den 15/den 1 pohyboval v rozmezí 15- až 17násobku
pro AUC a 13- až 14násobku pro Cmax, když v podmínkách ustáleného stavu hodnota AUC0-8h
dosahovala 380,2 ± 143,6 μg.h/ml a Cmax 56,7 ± 21,8 μg/ml.
Jídlo vemurafenibu. Geometricky průměrné poměry mezi stavy po jídle a nalačno byly pro Cmax 2,5- a pro
AUC 4,6 až 5,1násobkem. Medián Tmax byl zvýšen ze 4 na 7,5 hodiny, pokud jednorázová dávka
vemurafenibu byla užita s jídlem.
Vliv jídla na expozici vemurafenibu v ustáleném stavu není v současné době znám. Podání
vemurafenibu na prázdný žaludek může vést k významně nižší expozici v ustáleném stavu než podání
vemurafenibu s jídlem, nebo v krátké době po jídle. Při příležitostném podání vemurafenibu na
prázdný žaludek se očekává, že má omezený vliv na expozici v ustáleném stavu z důvodu vysoké
akumulace vemurafenibu v ustáleném stavu. Údaje o bezpečnosti a účinnosti z klíčových studií byly
shromážděny od pacientů užívajících vemurafenib s jídlem, nebo bez jídla.
Z důvodu rozdílů v obsahu gastrointestinálních tekutin, objemu, pH, motility, času přenosu a složení
žluči může také docházet k variabilitě v expozici.
V ustáleném stavu je průměrná expozice vemurafenibu v plazmě během 24hodinového období
stabilní, jak ukazuje průměrný poměr 1,13 mezi plazmatickou koncentrací před ranní dávkou a 2-hodiny po ranní dávce.
Po perorálním podání je konstanta rychlosti absorpce u populace pacientů s metastazujícím
melanomem stanovena na 0,19 h-1
Distribuce
Populační zdánlivý distribuční objem vemurafenibu u pacientů s metastazujícím melanomem je
stanoven na 91 l bílkoviny lidské plazmy
Biotransformace
Relativní poměr vemurafenibu a jeho metabolitů byl popsán v metabolické bilanční studii u člověka
při jednorázové dávce vemurafenibu značeného 14C podaného perorálně. Primárním enzymem
odpovědným za metabolismus vemurafenibu in vitro je CYP3A4. U člověka byla rovněž
identifikována konjugace metabolitů hlavní složkou metabolitů v plazmě, nelze vyloučit význam metabolismu pro exkreci.

Eliminace
Populační zdánlivá clearance vemurafenibu u pacientů s metastazujícím melanomem je odhadnuta na
29,3 l/den populační analýzy farmakokinetiky pro vemurafenib je 51,6 hodin individuálních eliminačních poločasů je 29,8 až 119,5 hodin
V metabolické bilanční studii u člověka s vemurafenibem podávaným perorálně bylo v průměru 95 %
dávky vyloučeno během 18 dní. Většina látek souvisejících s vemurafenibem ve stolici a <1 % v moči. Renální eliminace zřejmě nemá zásadní vliv na eliminaci vemurafenibu,
zatímco biliární exkrece nezměněné složky může být i důležitou cestou eliminace. Vemurafenib je in
vitro substrátem a inhibitorem P-gp.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Na základě populační analýzy farmakokinetiky nemá věk žádný statisticky významný vliv na
farmakokinetiku vemurafenibu.

Pohlaví
V populační farmakokinetické analýze byla prokázána o 17 % vyšší zdánlivá clearance 48 % vyšší zdánlivý distribuční objem pohlaví nebo tělesného povrchu. Rozdíly v expozici však nejsou natolik veliké, aby bylo nutné na
základě tělesného povrchu nebo pohlaví upravovat dávku.

Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze za použití údajů z klinických studií u pacientů s metastazujícím
melanomem neovlivňovala mírná a středně závažná porucha funkce ledvin zdánlivou clearance
vemurafenibu nejsou k dispozici žádné údaje
Porucha funkce jater
Na základě preklinických údajů a metabolické bilanční studie u člověka se většina vemurafenibu
vylučuje játry. V populační farmakokinetické analýze za použití údajů z klinických studií u pacientů
s metastazujícím melanomem nemělo zvýšení AST a ALT až k trojnásobku horní hranice normálu vliv
na zdánlivou clearance vemurafenibu. Ke stanovení vlivu metabolické poruchy nebo poruchy exkreční
funkce jater na farmakokinetiku vemurafenibu není k dispozici dostatek údajů
Pediatrická populace
Omezené farmakokinetické údaje od šesti dospívajících pacientů ve věku mezi 15 a 17 lety s
melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF ve stádiu IIIC nebo IV naznačují, že
farmakokinetické vlastnosti vemurafenibu u dospívajících jsou obecně podobné jako u dospělých.
Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinický bezpečnostní profil vemurafenibu byl hodnocen u potkanů, psů a králíků.

Studie toxicity po opakovaném podávání rozpoznaly jako cílové orgány u psů játra a kostní dřeň.
Reverzibilní toxické účinky než je předpokládaná klinická expozice studii se psy. V předčasně ukončené 39týdenní studii se psy s dávkováním dvakrát denně při
expozicích podobných, jako jsou očekávané klinické expozice jednoho psa zaznamenány fokální nekrózy kostní dřeně. V in vitro studii hodnotící cytotoxicitu v
kostní dřeni byla při klinicky relevantních koncentracích pozorována mírná cytotoxicita u některých
buněčných populací lymfo-hematopoetických buněk potkana, psa a člověka.

Bylo prokázáno, že vemurafenib je fototoxický in vitro, na kulturách myších fibroblastů po ozáření
UVA zářením, ale nebylo to prokázáno ve studii s potkany in vivo při dávkách až 450 mg/kg/den expozicích nižších než jsou předpokládané klinické expozice Žádné zvláštní studie hodnotící účinky vemurafenibu na fertilitu nebyly u zvířat provedeny. Ve
studiích toxicity po opakovaném podávání však nebyly zaznamenány žádné histopatologické nálezy
na reprodukčních orgánech u samců a samic potkanů a psů při dávkách až 450 mg/kg/den expozicích nižších než jsou předpokládané klinické expozice na základě porovnání AUCvývoje embryí a plodů u potkanů při dávkách až 250 mg/kg/den a u králíků při dávkách až
450 mg/kg/den, což jsou dávky vedoucí k expozicím nižším, než jsou předpokládané klinické
expozice embryí a plodů byly však nižší než klinické expozice na základě porovnání AUC, proto je obtížné
definovat, do jaké míry lze tyto výsledky extrapolovat na člověka. Proto vliv vemurafenibu na plod
nelze vyloučit. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící pre- a postnatální vývoj.

Ve studiích in vitro v in vivo mikrojadérkovém testu kostní dřeně u potkanů prováděných s vemurafenibem nebyly
prokázány žádné známky genotoxicity.

Studie kancerogenity nebyly s vemurafenibem provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Hyprolosa

Potahová vrstva
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Makrogol Mastek
Červený oxid železitý
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al perforovaný jednodávkový blistr
Velikost balení: 56 x 1 potahovaná tableta
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/12/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. února Datum posledního prodloužení registrace: 22. září

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském
webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zelboraf 240 mg potahované tablety
vemurafenib


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 240 mg vemurafenibu hypromelosy

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

56 x 1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/12/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

zelboraf


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PERFOROVANÝ BLISTR JEDNODÁVKOVÝ


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Zelboraf 240 mg tablety
vemurafenib


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Zelboraf 240 mg potahované tablety
vemurafenib

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci:
1. Co je přípravek Zelboraf a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zelboraf užívat
3. Jak se přípravek Zelboraf užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Zelboraf uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Zelboraf a k čemu se používá


Přípravek Zelboraf je protinádorový lék, který obsahuje léčivou látku vemurafenib. Používá se k léčbě
dospělých pacientů s melanomem, který se rozšířil do dalších částí těla nebo který nelze odstranit
chirurgicky.

Lze ho použít pouze u pacientů, jejichž nádor má změnu vést k rozvoji melanomu.

Přípravek Zelboraf se zaměřuje na bílkoviny, které jsou produkovány tímto modifikovaným genem, a
tak zpomaluje nebo zastavuje rozvoj rakoviny.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zelboraf užívat

Neužívejte přípravek Zelboraf:
• Jestliže jste alergickýobličeje, rtů nebo jazyka, obtíže s dýcháním, vyrážka nebo pocit na omdlení.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Zelboraf se poraďte se svým lékařem.

Alergické reakce
• Při užívání přípravku Zelboraf může dojít k alergickým reakcím, které mohou být závažné.
Přestaňte užívat přípravek Zelboraf a neprodleně vyhledejte lékařskou pomoc, pokud pocítíte
některý z příznaků alergické reakce, jako jsou otok obličeje, rtů nebo jazyka, obtíže s dýcháním,
vyrážka nebo pocit na omdlení.

Závažné kožní reakce
• Při užívání přípravku Zelboraf může dojít ke vzniku závažných kožních reakcí. Pokud se u
Vás objeví kožní vyrážka spolu s kterýmkoli z následujících příznaků: puchýře na kůži, puchýře
nebo vředy v ústech, olupování kůže, horečka, zarudnutí nebo otok obličeje, rukou nebo chodidel
nohou, přestaňte užívat přípravek Zelboraf a neprodleně se poraďte se svým lékařem.

Dřívější výskyt nádoru
• Informujte svého lékaře, pokud se již u Vás vyskytl jiný typ nádoru než melanom, protože
přípravek Zelboraf může způsobit rozvoj určitých typů nádorů.

Reakce na radiační terapii
• Informujte svého lékaře, pokud jste podstoupilpřípravek Zelboraf může zhoršit nežádoucí účinky radiační léčby.

Problémy se srdcem
• Sdělte svému lékaři, pokud máte problémy se srdcem, jako je porucha převodu elektrického
signálu nazývaná „prodloužení QT intervalu“. Váš lékař provede testy ke kontrole správné
srdeční činnosti před zahájením léčby přípravkem Zelboraf i v jejím průběhu. Pokud to bude
nutné, může lékař rozhodnout o dočasném přerušení léčby nebo o jejím úplném ukončení.

Oční problémy
• Při užívání přípravku Zelboraf je potřeba, aby Vám lékař pravidelně kontroloval Vaše oči.
Pokud se u Vás během léčby objeví bolest očí, otok, zarudnutí, rozmazané vidění nebo jiné změny
zraku, neprodleně to sdělte svému lékaři.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
• Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli neobvyklé ztluštění dlaní Vašich rukou,
doprovázené svíráním prstů směrem do dlaně nebo jakékoli neobvyklé ztluštění chodidel, což
může být bolestivé.

Vyšetření kůže před zahájením léčby, v jejím průběhu a po jejím ukončení
• Pokud při užívání tohoto léku zaznamenáte jakékoli změny na kůži, prosím, sdělte to svému
lékaři co nejdříve.
• Pravidelně během léčby a po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby bude Váš lékař provádět
kontroly Vaší kůže s ohledem na nádor zvaný „kožní spinocelulární • Tyto léze obvykle vypadají jako poškození kůže sluncem, zůstávají na jednom místě a lze je léčit
chirurgickým odstraněním.
• Pokud Váš lékař prokáže tento typ kožního nádoru, bude jej léčit nebo Vás odešle k jinému lékaři
k následné léčbě.
• Dále bude nutné, aby Vám lékař vyšetřil hlavu, krk, ústa, mízní pravidelně podstupovalkdyby došlo k rozvoji spinocelulárního zahájením léčby a po jejím ukončení se doporučuje také gynekologické vyšetření vyšetření konečníku.
• Při užívání přípravku Zelboraf může dojít ke vzniku nových ložisek melanomu. Tyto léze se
obvykle odstraňují chirurgicky a pacienti pokračují ve své léčbě. Kontrola těchto lézí je shodná
s kontrolami kožního spinocelulárního
Problémy s ledvinami nebo játry
• Sdělte svému lékaři, pokud máte problémy s ledvinami nebo játry. Může to ovlivnit účinnost
přípravku Zelboraf. Váš lékař bude také provádět určité krevní testy ke kontrole funkce jater a
funkce ledvin před zahájením užívání přípravku Zelboraf a v průběhu léčby.

Ochrana před sluncem
• Pokud užíváte přípravek Zelboraf, můžete být citlivější ke slunečnímu záření a snadněji se spálit,
což může být závažné. Během léčby se vyvarujte vystavování kůže přímému slunečnímu
záření.
• Pokud plánujete jít ven na slunce:
• oblečte si oblečení, které bude chránit Vaši kůži, včetně hlavy a obličeje, paží a nohou;
• použijte balzám na rty a širokospektrý opalovací krém 30, který se aplikuje opakovaně každé 2 až 3 hodiny• Toto pomůže předcházet spálení kůže způsobenému sluncem.

Děti a dospívající
Přípravek Zelboraf se nedoporučuje u dětí a dospívajících. Účinky přípravku Zelboraf u osob mladších
18 let nejsou známy.

Další léčivé přípravky a přípravek Zelboraf
Prosím, informujte před zahájením léčby svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalv lékárně, supermarketu nebo zdravotnickém zařízenínež jednoho léku ve stejný čas může zesílit nebo oslabit účinky léků.

Zejména sdělte svému lékaři, pokud užíváte:
• Léky, které jsou známy, že ovlivňují srdeční tep:
• léky k léčbě poruch srdečního rytmu • léky k léčbě deprese • léky k léčbě bakteriálních infekcí • léky k léčbě pocitu na zvracení a zvracení • Léky, které jsou odbourávány především prostřednictvím bílkoviny nazývané CYP1A2 kofein, olanzapin, theofylinpřípravky• Léky, které ovlivňují bílkovinu nazývanou P-gp nebo BCRP ritonavir, chinidin, itrakonazol, gefitinib• Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny bílkovinou nazývanou P-gp kolchicin, digoxin, everolimus, fexofenadinmethotrexát, mitoxantron, rosuvastatin• Léky, které stimulují bílkovinu nazývanou CYP3A4 nebo metabolizační proces nazývaný
glukuronizace • Léky, které silně inhibují bílkovinu nazývanou CYP3A4 telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir• Lék užívaný k prevenci tvorby krevních sraženin nazývaný warfarin.
• Lék nazývaný ipilimumab, další lék používaný k léčbě melanomu. Není doporučena kombinace
tohoto léku s přípravkem Zelboraf z důvodu zvýšené jaterní toxicity.

Pokud užíváte jakýkoli z těchto léků dříve, než začnete užívat přípravek Zelboraf.

Těhotenství a kojení
• Během léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení léčby používejte vhodnou metodu
antikoncepce. Přípravek Zelboraf může snižovat účinnost některých druhů perorálních
antikoncepčních přípravků. Pokud užíváte perorální antikoncepci, prosím, sdělte to svému lékaři.
• Přípravek Zelboraf se nedoporučuje užívat během těhotenství, pokud se Váš lékař nedomnívá, že
prospěch pro matku převyšuje riziko pro dítě. K dispozici nejsou žádné informace týkající se
bezpečnosti přípravku Zelboraf u těhotných žen. Pokud jste těhotná, nebo těhotenství plánujete,
sdělte to svému lékaři.
• Není známo, zda složky přípravku Zelboraf přecházejí do lidského mateřského mléka. Během
léčby přípravkem Zelboraf se proto kojení nedoporučuje.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Zelboraf má nežádoucí účinky, které mohou ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. Pozor na únavu a problémy s očima, které mohou být důvodem proč neřídit.

Důležité informace o některých složkách přípravku Zelboraf
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Zelboraf užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Kolik tablet je třeba užívat
• Doporučená dávka je 4 tablety dvakrát denně • Vezměte si 4 tablety ráno. Poté si vezměte 4 tablety večer.
• Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky, může Váš lékař rozhodnout pokračovat v léčbě, ale
dávku snížit. Vždy užívejte přípravek Zelboraf přesně podle pokynů svého lékaře.
• V případě zvracení pokračujte v užívání přípravku Zelboraf jako obvykle a neberte si doplňující
dávku.

Užívání tablet
• Neužívejte přípravek Zelboraf pravidelně na prázdný žaludek.
• Tablety spolkněte celé a zapijte sklenicí vody. Tablety nežvýkejte ani nedrťte.

Jestliže jste užilJestliže jste užilpřílišného množství přípravku Zelboraf může vést k vyšší pravděpodobnosti výskytu nežádoucích
účinků, nebo jejich větší závažnosti. Nebyly pozorovány žádné případy předávkování přípravkem
Zelboraf.

Jestliže jste zapomněl• Jestliže jste zapomněljakmile si vzpomenete. Poté užijte následující dávku v obvyklý čas.
• Pokud již do další dávky zbývají méně než 4 hodiny, zapomenutou dávku vynechejte. Poté užijte
následující dávku v obvyklý čas.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalJe důležité pokračovat v léčbě přípravkem Zelboraf tak dlouho, jak Vám jej předepsal Váš lékař.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Zelboraf nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Závažné alergické reakce
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků:
• Otok obličeje, rtů nebo jazyka
• Obtíže s dýcháním
• Vyrážka
• Pocit na omdlení.
Zavolejte okamžitě lékaře. Neužívejte dál přípravek Zelboraf, dokud si nepromluvíte s lékařem.

U pacientů léčených radioterapií před, v průběhu nebo po léčbě přípravkem Zelboraf se může
vyskytnout zhoršení nežádoucích účinků spojených s radiační léčbou. Ty se mohou objevit v místech
ozáření, jako například na kůži, jícnu, močovém měchýři, játrech, konečníku a plicích.
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne jakýkoli z následujících příznaků:
• kožní vyrážka, puchýře, odlupování kůže nebo změna barvy kůže
• dušnost • potíže nebo bolest při polykání, bolest na hrudi, pálení žáhy nebo reflux kyseliny
Prosím, kontaktujte svého lékaře co nejdříve, jakmile zaznamenáte jakékoli změny na kůži.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle frekvence jejich výskytu:

Velmi časté • Vyrážka, svědění, suchá nebo šupinatá kůže
• Kožní problémy včetně bradavic
• Určitý typ kožního nádoru • Palmoplantární syndrom chodidel• Spálení kůže od slunce, zvýšená citlivost na sluneční záření
• Ztráta chuti k jídlu
• Bolest hlavy
• Změny vnímání chuti
• Průjem
• Zácpa
• Nevolnost • Vypadávání vlasů
• Bolest kloubů nebo svalů, bolest svalů a kostí
• Bolest končetin
• Bolest zad
• Pocit únavy
• Závratě
• Horečka
• Otok obvykle na nohou • Kašel.

Časté • Typy kožních nádorů • Ztluštění tkáně v dlani ruky, může vést ke svírání prstů směrem do dlaně, což v závažných
případech může být invalidizující
• Zánět oka • Obrna lícního nervu • Pocity brnění a pálení v rukou a nohou
• Zánět kloubů
• Zánět vlasových míšků • Pokles tělesné hmotnosti
• Zánět krevních cév
• Problémy s nervy, které vedou k pocitům bolesti, ztrátě vnímání a/nebo svalové slabosti
• Změny výsledků jaterních testů • Změny elektrické aktivity srdce • Zánět podkožní tukové tkáně
• Abnormální výsledky krevních testů ledvin • Změny výsledků jaterních testů • Snížený počet bílých krvinek • Nízký počet krevních destiček
Méně časté • Alergické reakce, které mohou zahrnovat otok obličeje a obtíže s dýcháním
• Blokáda průtoku krve v části oka • Zánět slinivky břišní
• Změny výsledků jaterních laboratorních testů nebo poškození jater, včetně závazného poškození
jater, kdy játra jsou poškozena do té míry, že nejsou schopna plně vykonávat svou funkci
• Typ nádoru • Ztluštění hlubokých tkání v chodidle nohy, což v závažných případech může být invalidizující.

Vzácné • Rozvoj určitého typu již existujícího nádorového onemocnění s RAS mutací myelomonocytická leukemie, adenokarcinom pankreatu• Typ závažné kožní reakce charakterizované vyrážkou doprovázenou horečkou a zánětem
vnitřních orgánů, např. jater a ledvin
• Zánětlivé onemocnění postihující zejména kůži, plíce a oči • Typy poškození ledvin charakterizované zánětem poškozením tubulů ledvin
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Zelboraf uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte přípravek Zelboraf po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“ a na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Zelboraf obsahuje
• Léčivou látkou je vemurafenib. Jedna potahovaná tableta obsahuje 240 mg vemurafenibu formě vemurafenibu a acetát-sukcinátu hypromelosy• Dalšími složkami jsou:
• Jádro tablety: koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl kroskarmelosy, hyprolosa a
magnesium-stearát.
• Potahová vrstva: červený oxid železitý, makrogol 3350, polyvinylalkohol, mastek a oxid
titaničitý.

Jak přípravek Zelboraf vypadá a co obsahuje toto balení
Zelboraf 240 mg potahované tablety jsou růžovobílé až oranžovobílé. Jsou oválné s vyraženým
„VEM“ na jedné straně.
Jsou dostupné v hliníkovém perforovaném jednodávkovém blistru v balení po 56 x 1 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse D-79639
Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg

Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 Magyarország
Roche Tel: +36 - 1 279
Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta

Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα 
刀潣桥
Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 4722
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47
Ireland
Roche Products Tel: +353 Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26
Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62
Sverige
Roche AB
Tel: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 United Kingdom Roche Products Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}>.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury
pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

























PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

Vědecké závěry
S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv
o bezpečnosti S ohledem na dostupné údaje o trombocytopenii z klinických studií, literatury, spontánních hlášení
včetně v některých případech těsné časové souvislosti, pozitivní dechallenge a/nebo rechallenge
a s ohledem na pravděpodobný mechanismus účinku, přinejmenším v kombinaci s MEK inhibitorem,
se výbor PRAC domnívá, že příčinná souvislost mezi vemurafenibem a trombocytopenií je
přinejmenším odůvodněně možná. Výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravcích
obsahujících vemurafenib mají být odpovídajícím způsobem změněny. Četnost má být na základě
údajů ze dvou klinických studií sponzorovaných držitelem rozhodnutí o registraci „časté“.
Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se vemurafenibu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících vemurafenib zůstává nezměněný, a to pod
podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.