Zebinix

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu, ATC kód: N03AF
Mechanismus účinku

Přesné mechanismy působení eslikarbazepin-acetátu nejsou známy. Elektrofyziologické studie in vitro
však svědčí o tom, že eslikarbazepin-acetát i jeho metabolity stabilizují inaktivovanou fázi napěťově
řízených sodíkových kanálů, zabraňují tak jejich návratu do aktivované fáze, a tím brání opakované
neuronální aktivitě.

Farmakodynamické účinky

Eslikarbazepin-acetát a jeho aktivní metabolity zabránily vzniku záchvatů v neklinických modelech,
jež predikovaly antikonvulzivní účinnost u člověka. U člověka je farmakologická aktivita
eslikarbazepin-acetátu vyvolána primárně prostřednictvím aktivního metabolitu eslikarbazepinu.

Klinická účinnost

Dospělá populace
Účinnost eslikarbazepin-acetátu jakožto přídatné terapie byla doložena ve čtyřech placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze III u 1 703 randomizovaných dospělých pacientů
s farmakorezistentní parciální epilepsií, která nereagovala na léčbu jedním až třemi konkomitantními
antiepileptickými léčivými přípravky. Oxkarbazepin a felbamát nebyly v těchto studiích povoleny jako
konkomitantní léčivé přípravky. Eslikarbazepin-acetát byl hodnocen v dávkách 400 mg studiích -301 a -302jedenkrát denně a 1 200 mg jedenkrát denně byly při snižování frekvence záchvatů během 12týdenní
udržovací léčby významně účinnější než placebo.
Podíl subjektů, u nichž došlo k ≥ 50% snížení frekvence záchvatů ve studiích fáze III eslikarbazepin-acetát v dávce 400 mg, 30,5 % u subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce
800 mg a 35,3 % u subjektů užívajících eslikarbazepin-acetát v dávce 1 200 mg denně.

Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako monoterapie byla prokázána v dvojitě zaslepené studii
kontrolované léčivou látkou acetát byl testován v dávkách 800 mg, 1 200 mg a 1 600 mg podávaných jednou denně. Dávky
aktivního komparátoru, karbamazepinu s řízeným uvolňováním, byly 200 mg, 400 mg a 600 mg
dvakrát denně. Všechny subjekty byly randomizovány k léčbě nejnižší úrovní dávky a ta byla
zvyšována na další úroveň dávky pouze v případě, že se objevil epileptický záchvat. Z randomizovaných pacientů bylo 401 pacientů léčeno eslikarbazepin-acetátem jednou denně
[271 pacientů 60 pacientů ze studie, byli považováni za non-respondéry, bylo během 26týdenního hodnotícího období 71,1 %
subjektů ve skupině s eslikarbazepin-acetátem a 75,6 % ve skupině s karbamazepinem s řízeným
uvolňováním klasifikováno jako bez záchvatů spolehlivosti [-10,30, 1,74]. Léčebný účinek pozorovaný během 26týdenního hodnotícího období se
udržel déle než 1 rok léčby u 64,7 % subjektů s eslikarbazepin-acetátem a u 70,3 % subjektů
s karbamazepinem s řízeným uvolňováním klasifikovaných jako bez záchvatů -5,46 %, 95% interval spolehlivosti: [-11.88, 0,97]. V analýze selhání léčby základě analýzy doby do příhody Meierovy odhady rizika na konci hodnotícího období 0,06 u karbamazepinu a 0,12 u eslikarbazepin-
acetátu a na konci 1. roku došlo k dalšímu zvýšení rizika na 0,11 u karbamazepinu a 0,19 u
eslikarbazepin-acetátu
Po 1 roce byla pravděpodobnost stažení subjektů buď kvůli nežádoucím účinkům, nebo kvůli
nedostatečné účinnosti 0,26 pro eslikarbazepin-acetát a 0,21 pro karbamazepin s řízeným
uvolňováním.

Účinnost eslikarbazepin-acetátu jako konverze na monoterapii byla vyhodnocena ve 2 dvojitě
zaslepených, randomizovaných kontrolovaných studií u 365 dospělých pacientů s parciálními
záchvaty. Eslikarbazepin-acetát by testován v dávkách 1 200 mg a 1 600 mg jednou denně. Výskyty
bez záchvatů v celém 10týdenním období monoterapie byly 7,6 % v jedné studii a 10,0 %
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie parciálních záchvatů u starších
pacientů byla hodnocena v jedné nekontrolované studii s délkou trvání 26 týdnů, a to u 72 starších
pacientů podobný celkové populaci zařazené do dvojitě zaslepených klinických studií epilepsie Nejčastějšími individuálními nežádoucími účinky byly závratě únava, konvulze a hyponatremie horních cest dýchacích hodnocení zahajujících studii, což odpovídá míře zadržení 69,4 % použití u starší populaceVe studii s monoterapie bylo eslikarbazepin-acetátem léčeno jen několik subjektů 65 let.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost eslikarbazepin-acetátu jako přídatné terapie pro parciální záchvaty u dětí byla
hodnocena v jedné studii fáze II u dětí ve věku od 6 do 16 let věku od 2 do 18 let udržování 8 týdnů dlouhodobá otevřená prodloužení Eslikarbazepin-acetát byl testován v dávkách 20 a 30 mg/kg/den do maxima 1 200 mg/den. Cílová
dávka byla 30 mg/kg/den v klinickém hodnocení 208 a 20 mg/kg/den v klinickém hodnocení 305.
Dávky lze upravovat na základě tolerance a odpovědi na léčbu.

Ve dvojitě zaslepeném období studie fáze II byl průměr snížení standardizované četnosti sekundárním
cílem. Průměr snížení standardizované četnosti záchvatů oproti výchozímu stavu stanovený metodou
nejmenších čtverců byl podstatně vyšší s placebem záchvatů
Ve dvojitě zaslepeném období fáze III studie bylo snížení standardizované četnosti záchvatů stanovené
metodou nejmenších čtverců u eslikarbazepin-acetátu placeba pacientů bylo respondéry rozdíl podle věkového rozvrstvení a věk od 6 let a rovněž podle dávky. U dětí od 6 let bylo respondéry pacientů placeba nejmenších čtverců bylo vyšší ve skupině eslikarbazepin- acetátu v porovnání s placebem oproti -10.5 %v klinickém hodnocení 305 bylo titrováno na maximální možnou dávku vyloučení pacientů ve věku do 6 let bylo respondéry 14 acetátu a 11 analýz podskupin omezena, údaje naznačují zvýšení velikosti účinku v závislosti na věku.

V následném 1 letém otevřeném prodloužení n = 225relativní změna byla větší v předchozí skupině s placebem eslikarbamazepinem obdobím byl 14,2 %.

V následných 3 otevřených prodlouženích respondérů 26,6 % při porovnání s výchozím stavem v částech III–V Celková střední standardizovaná frekvence záchvatů byla 2,4 výchozího stavu v částech III–V -22,9 %pacientů léčených eslikarbamazepinem Celkový podíl pacientů se zhoršením V byl 25,7 %.

Ze 183 pacientů, kteří dokončili části I a II studie, bylo 152 pacientů zařazeno do části III. Z nich
65 pacientů dostávalo eslikarbamazepin a 87 pacientů dostávalo placebo během dvojitě zaslepené části
studie. 14 pacientů Nejčastější příčinou vystoupení během kterékoliv části studie byl požadavek zadavatele v části III [19,7 % pacientů, kteří vstoupili do části III], 9 v části IV [9,6 % pacientů, kteří vstoupili do
části IV] a 43 v části V [64,2 % pacientů, kteří vstoupili do části V]
Po zvážení omezení odslepených nekontrolovaných údajů byla dlouhodobá odpověď na eslikarbazepin
acetát v odslepených částech studie celkově zachována.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Zebinix u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě epilepsie
s výskytem parciálních záchvatů