Yargesa

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, jiná léčiva, trávicí trakt a metabolizmus,
různá léčiva
ATC kód: A16AX
Klinická účinnost a bezpečnost

Gaucherova choroba typu Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace
glukosylceramidu, mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu a z toho plynoucí
širokou patologií. Miglustat je inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první
krok v syntéze většiny glykolipidů. Glukosylceramidsyntáza je inhibována in vitro miglustatem s IC20-37 μM. Navíc bylo inhibiční působení nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno
experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na glukosylceramidsyntázu je základním principem
léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu.

Pivotní studie miglustatu byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli být léčeni ERT.
Důvody pro nepodstoupení ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí a nesnadnost žilního přístupu. Do
této dvanáctiměsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno 28 pacientů s lehkou až středně těžkou formou
Gaucherovy choroby typu 1, z nichž 22 pacientů studii dokončilo. Ve dvanáctém měsíci činilo
průměrné zmenšení objemu jater 12,1 % a průměrné zmenšení objemu sleziny 19,0 %. Bylo
zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v průměru o 0,26 g/dl a zvýšení počtu trombocytů
v průměru o 8,29 x 109/l. Osmnáct pacientů potom pokračovalo v léčbě miglustatem
podle dobrovolného, rozšířeného protokolu. Klinický přínos byl u třinácti pacientů hodnocen ve 24. a
36. měsíci. Po třech letech trvající léčby miglustatem bylo průměrné zmenšení objemu jater 17,5 % a
sleziny 29,6 %. Průměrné zvýšení počtu trombocytů dosáhlo 22,2 x 109/l a průměrné zvýšení
koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95 g/dl.
Ve druhé otevřené kontrolované studii miglustatu bylo 36 pacientů, kteří byli minimálně 2 roky léčeni
ERT, randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování s imiglucerázou, imigluceráza
v kombinaci s miglustatem, anebo převedení na miglustat. Tato studie byla prováděna po dobu
6měsíčního randomizovaného porovnávání s následujícím 18měsíčním prodloužením, při kterém
všichni pacienti dostávali miglustat jako monoterapii. Během prvních 6 měsíců byly objemy jater a
sleziny a hladiny hemoglobinu u pacientů, kteří byli převedeni na miglustat, nezměněny. U některých
pacientů došlo nicméně ke snížení počtu trombocytů a zvýšení aktivity chitotrioxidázy, což naznačuje,
že monoterapie miglustatem nemusí udržet kontrolu nad aktivitou onemocnění u všech pacientů.
V rozšířeném období v terapii nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve srovnání s hodnotami po 6 měsících
zůstalo potlačení choroby po 18 a 24 měsících monoterapie miglustatem beze změny Gaucherovy choroby typu 1.

Ve dvou výše zmíněných studiích byla užita celková denní dávka 300 mg miglustatu podaná ve třech
rozdělených dávkách. Další studie s monoterapií byla provedena u 18 s celkovou denní dávkou mg a výsledky, ve srovnání s celkovou denní dávkou 300 mg, naznačují sníženou účinnost.


Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří
byli léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let.
Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100 mg třikrát denně. Výchozí hodnoty
objemu jater miglustatem předčasně ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení choroby, jak bylo ve studii definováno.
Třináct pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě. Mez začátkem a koncem studie se
pozorovaly malé střední hodnoty snížení hemoglobinu [–0,95 g/dl –0,53měsíců léčby miglustatem dokončil 21 pacient. Z nich 18 bylo na začátku ve stanovených
terapeutických cílech ohledně objemu jater a sleziny, hladin hemoglobinu a počtu destiček, přičemž pacientů za 24 měsíců zůstalo v mezích všech těchto terapeutických cílů.

Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích
u pacientů léčených miglustatem v dávce 100 mg 3x denně po dobu 2 let analýze se hodnoty Z-skóre denzity kostního minerálu v lumbální páteři a v krčku femuru zvýšily o
více než 0,1 jednotky oproti výchozí hodnotě u 27 prováděla longitudinální měření kostní denzity. Během léčebného období se nevyskytly žádné případy
bolesti kostí
Niemannova-Pickova choroba typu C

Niemannova-Pickova choroba typu C je velice vzácnou, invariabilně progredující a na konec fatální
neurodegenerativní poruchou charakterizovanou poruchou pohybu lipidů uvnitř buňky.
Neurologické projevy se uvažují jako sekundární kabnormální akumulaci glykosfingolipidů
v neuronech a gliových buňkách.

Údaje potvrzující bezpečnost a účinnost miglustatu při Niemannově-Pickově chorobě typu C pocházejí
z prospektivní otevřené klinické studie a retrospektivního rozboru. Tato klinická studie zahrnovala dospělých a dospívajících pacientů v rámci 12měsíčního kontrolovaného období s následnou
prodlouženou léčbou v průměru na celkovou dobu 3,9 let až 5,6 let. Navíc bylo zahrnuto pediatrických pacientů do nekontrolované dílčí studie trvající v průměru celkem 3,1 let a až 4,4 let. Z
těchto 41 pacientů zahrnutých do studie bylo 14 pacientů léčeno miglustatem po dobu delší než 3 roky.
Analýza zahrnovala případy 66 pacientů léčených miglustatem mimo tuto klinickou studii s
průměrnou dobou trvání 1,5 roku. Oba soubory dat zahrnovaly pediatrické, dospívající a dospělé
pacienty v rozmezí věku 1 rok až 43 let. Obvyklá dávka miglustatu u dospělých pacientů byla 200 mg
třikrát denně a u pediatrických pacientů byla upravována podle plochy tělesného povrchu.

Celkově tyto údaje ukazují, že léčba miglustatem může snižovat progresi klinicky relevantních
neurologických symptomů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.

Přínos léčby miglustatem týkající se neurologických projevů u pacientů s Niemannovou- Pickovou
chorobou typu C se má pravidelně hodnotit, například každých 6 měsíců; pokračování terapie se má
přehodnotit po období léčby přípravkem Yargesa trvajícím alespoň 1 rok