Vokanamet

Kanagliflozin
Shrnutí bezpečnostního profilu
Bezpečnost kanagliflozinu byla hodnocena u 22645pacientů s diabetem typu2, z nichž 16334 bylo
léčeno kanagliflozinem v kombinaci s metforminem. Dále byla provedena 18týdenní dvojitě zaslepená
placebem kontrolovaná studie fáze2 s dávkováním léčba k metforminu 500mgkanagliflozinem jako přídatnou léčbou k metforminu.
Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno pomocí souhrnné analýzy čtyř 26týdenních placebem kontrolovaných klinických studií kmetforminu, metforminu a sulfonyluree a metforminu a pioglitazonunežádoucími účinky během léčby byly hypoglykemie vkombinaci sinzulinem nebo sulfonylureou,
vulvovaginální kandidóza, infekce močových cest a polyurie nebo polakisurie Nežádoucí účinky vedoucí kukončení léčby u≥0,5% ze všech pacientů léčených kanagliflozinem
vtěchto studiích byly vulvovaginální kandidóza byly provedeny další analýzy bezpečnosti skanagliflozinem Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce2 vycházejí ze souhrnné analýzy výše uvedených placebem a
aktivním komparátorem kontrolovaných studií. Nežádoucí účinky hlášené zcelosvětového
postmarketingového používání jsou taktéž uvedeny vtéto tabulce. Nežádoucí účinky jsou v tabulce
seřazeny podle četnosti a třídy orgánových systémů. Kategorie četnosti jsou definovány podle
následujících konvencí: velmi časté <1/100údajů nelze určitTabulka2:Seznam nežádoucích účinků kontrolovaných studiía a zpostmarketingových zkušeností
Třída orgánových systémů
Frekvence
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
velmi častéVulvovaginální kandidózab, j
ČastéBalanitida nebo balanopostitidab, k,infekce
močových cestcurosepse)
není známéNekrotizující fasciitida voblasti perinea
Poruchy imunitního systému
VzácnéAnafylaktické reakce
jmei8pv ldénfmzuhli n g/rugv
velmi častéHypoglykemie vkombinaci sinzulinem nebo
derivátem sulfonylureyc
méně častéDehydratacea
VzácnéDiabetická ketoacidózab
Poruchy nervového systému
méně častéPosturální závraťa, synkopaa
ěbg0k ámei8pvméně častéHypotenze
a, ortostatická hypotenzea
,nhéemu0édhéu05z0k ámei8pvČastéZácpa, žízeň
f, nauzea
jmei8pv syrd námasmr0k ésméně častéFotosenzitivita, vyrážkag, kopřivka
VzácnéAngioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně častéZlomeniny kostíh
jmei8pv zdagu0 nlm.mg/8p 8dhé
ČastéPolyurie nebo polakisuriei
méně častéRenální selhání objemuČastéDyslipidemiel, zvýšení hematokritub, m
méně častéZvýšené hladiny kreatininu v krvib, n, zvýšené
hladiny urey vkrvib, o, zvýšené hladiny draslíku v krvib, p, zvýšení hladiny fosfátů v krviq
Chirurgické a léčebné postupy
méně častéAmputace dolní končetiny noze a na nárturizikem srdečního onemocněníb
aSpojené s deplecí objemu; viz bod4.4 a popis nežádoucího účinku dále.
bViz bod4.4 a popis nežádoucího účinku dále.
cViz popis nežádoucího účinku dále.
dViz bod 4.eProfil údajů obezpečnosti zjednotlivých pivotních studií ledvin, starších pacientů [≥55let věku až ≤80let věku]; pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním a renálním
rizikemfŽízeň zahrnuje pojmy žízeň, sucho vústech a polydipsie.
gVyrážka zahrnuje pojmy erytematózní vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulózní
vyrážka, papulózní vyrážka, svědivá vyrážka, pustulózní vyrážka a vezikulární vyrážka.
hSouvisí se zlomeninami kostí; viz popis nežádoucího účinku dále.
iPolyurie nebo polakisurie zahrnují pojmy polyurie, polakisurie, nucení na močení, nykturie a zvýšení objemu moči.
jVulvovaginální kandidóza zahrnuje pojmy vulvovaginální kandidóza, vulvovaginální mykotická infekce,
vulvovaginitida, vaginální infekce, vulvitida a genitální mykotická infekce.
kBalanitida nebo balanopostitida zahrnují pojmy balanitida, balanopostitida, kandidózní balanitida a genitální
mykotická infekce.
lPrůměrné procentuální zvýšení proti počáteční hodnotě bylo pro kanagliflozin 100mg a 300g vporovnání splacebem
následující: celkový cholesterol 3,4% a 5,2% versus0,9%; HDL cholesterol 9,4% a 10,3% versus4,0%; LDL
cholesterol 5,7% a 9,3% versus1,3%; non HDL cholesterol 2,2% a 4,4% versus0,7%; triglyceridy 2,4% a 0,0%
versus7,6%.
mPrůměrné změny proti počáteční hodnotě hematokritu byly 2,4% a 2,5% pro kanagliflozin 100mg resp. 300mg
vporovnání s0,0% pro placebo.
nPrůměrné procentuální změny proti počáteční hodnotě kreatininu byly 2,8% a 4,0% pro kanagliflozin 100mg resp.
300mg vporovnání s1,5% pro placebo.
oPrůměrné procentuální změny proti počáteční hodnotě dusíku močoviny vkrvi byly 17,1% a 18,0% pro kanagliflozin
100mg resp. 300mg vporovnání s2,7% pro placebo.
pPrůměrné procentuální změny proti počáteční hodnotě draslíku vkrvi byly 0,5% a 1,0% pro kanagliflozin 100mg
resp. 300mg vporovnání s0,6% pro placebo.
qPrůměrné procentuální změny proti počáteční hodnotě fosfátů vkrvi byly 3,6% a 5,1% pro kanagliflozin 100mg resp.
300mg vporovnání s1,5% pro placebo.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Amputace voblasti dolní končetiny
U pacientů sdiabetem typu2 sprokázanou kardiovaskulární chorobou nebo snejméně dvěma
rizikovými faktory kardiovaskulární choroby byl podle pozorování vintegrovaném programu
CANVAS sestávajícím ze studií CANVAS a CANVAS-R, což byly dvě velké, dlouhodobé,
randomizované, placebem kontrolované studie hodnotící 10134pacientů, kanagliflozin spojen se
zvýšeným rizikem amputace oblasti dolní končetiny. Rozdíly se projevily již vprvních 26týdnech
léčby. Pacienti ve studiích CANVAS a CANVAS-R byli sledováni vprůměru 5,7, respektive 2,1roku.
Bez ohledu na léčbu kanagliflozinem nebo placebem bylo riziko amputace nejvyšší u pacientů se
základní anamnézou předchozí amputace, periferním cévním onemocněním a neuropatií. Riziko
amputace voblasti dolní končetiny nebylo závislé na dávce. Výsledky integrovaného programu
CANVAS ohledně amputací jsou uvedeny v tabulceV dlouhodobé studii zjišťující výsledky renálních funkcí u 4397pacientů sdiabetem typu2 a
diabetickou nefropatií nebyl zjištěn rozdíl vriziku amputace voblasti dolních končetin spojeném
spoužitím kanagliflozinu 100mg vporovnání s placebem [HR:1,11;95% CI0,79, 1,56]kanagliflozinem, do kterých byla zařazena obecná diabetická populace 8114pacientů, nebyl žádný
rozdíl vriziku amputace voblasti dolní končetiny vporovnání skontrolou pozorován.
Tabulka3:Integrovaná analýza amputací ve studiích CANVAS a CANVAS-R
Placebo
N=Kanagliflozin
N=Celkový počet subjektů s příhodami, n příhod. Doba sledování pacienta se počítá od 1. dne do data první amputační příhody. U některých pacientů byla
provedena více než jedna amputace. Procento drobných a velkých amputací je založeno na nejvyšší úrovni amputace u
jednoho pacienta.
*Prst na noze a nárt
†Kotník, pod a nad kolenem
U subjektů samputací byly vobou léčebných skupinách vprogramu CANVAS nejčastějšími místy
amputace prsty na nohou a na nártu obě dolní končetinyVobou léčebných skupináchbyly nejčastějšími zdravotními příhodami spojenými spotřebou
amputace infekce dolních končetin, vředy na diabetické noze, periferní arteriální choroba a gangréna
Nežádoucí účinky spojené s deplecí objemu
Vsouhrnné analýze čtyř 26týdenních placebem kontrolovaných studií byla incidence všech
nežádoucích účinků spojených s deplecí objemu dehydratace a synkopajednou denně a 1,1% uplaceba. Četnost při léčbě kanagliflozinem ve dvou aktivně kontrolovaných
studiích byla podobná komparátoru.
Vjedné z cílených dlouhodobých kardiovaskulárních studií starší pacienty svyšší četností komplikací souvisejících sdiabetem, byla incidence nežádoucích
účinků spojených s deplecí objemu 2,3příhody na 100pacientoroků ukanagliflozinu 100mg,
2,9příhody na 100pacientoroků ukanagliflozinu 300mg a 1,9příhody na 100pacientoroků
uplaceba.
Kposouzení rizikových faktorů těchto nežádoucích účinků byla provedena větší souhrnná analýza
kanagliflozinu. Podle této souhrnné analýzy měli vyšší četnost těchto nežádoucích účinků pacienti na
kličkových diureticích, pacienti seGFR 30ml/min/1,73m2až <60ml/min/1,73m2a pacienti ve věku
≥75let. Upacientů na kličkových diureticích byla incidence 5,0příhody na 100pacientoroků
expozice ukanagliflozinu100mg, 5,7 ukanagliflozinu 300mg oproti kontrolní skupině, kde byla
4,1příhody na 100pacientoroků expozice. Upacientů svýchozí eGFR 30ml/min/1,73m2až
<60ml/min/1,73m2byly incidence 5,2příhody na 100pacientoroků expozice ukanagliflozinu
100mg a 5,4ukanagliflozinu 300mg oproti kontrolní skupině, kde byla 3,
1. Upacientů ve věku

≥75let byly incidence 5,3příhody na 100pacientoroků expozice ukanagliflozinu 100mg a
6,1ukanagliflozinu 300mg oproti kontrolní skupině, kde byla 2,4 Vcílené kardiovaskulární studii a větší souhrnné analýze, a rovněž ve studii zaměřené na výsledky
renálních funkcí, nebyl výskyt ukončení léčby zdůvodu nežádoucích účinků souvisejících sdeplecí
objemu a závažných nežádoucích účinků souvisejících sdeplecí objemu u kanagliflozinu zvýšený.
Hypoglykemie upřídatné léčby sinzulinem nebo inzulinovými sekretagogy
Frekvence hypoglykemie byla při použití vmonoterapii nebo jako přídatné léčby kmetforminu nízká
pozorována u49,3%, 48,2% a 36,8% pacientů léčených kanagliflozinem 100mg jednou denně,
kanagliflozinem 300mg jednou denně, resp. placebem a závažná hypoglykemie se vyskytla u1,8%,
2,7% a2,5% pacientů léčených kanagliflozinem 100mg jednou denně, kanagliflozinem 300mg
jednou denně, resp. placebem. Při kombinaci se sulfonylureou byla hypoglykemie pozorována
u4,1%, 12,5% a 5,8% pacientů léčených kanagliflozinem100mg jednou denně, kanagliflozinem
300mg jednou denně, resp. placebem Genitální mykotické infekce
Vulvovaginální kandidóza u10,4% pacientek léčených kanagliflozinem 100mg jednoudenně a u11,4% pacientek léčených
kanagliflozinem 300mg jednou denně ve srovnání s3,2% upacientek dostávajících placebo. Většina
hlášení vulvovaginální kandidózy se vyskytla během prvních čtyř měsíců léčby kanagliflozinem. Mezi
pacientkami užívajícími kanagliflozin se u2,3% vyskytla více než jedna infekce. Celkem 0,7% všech
pacientek ukončilo léčbu kanagliflozinem kvůli vulvovaginální kandidóze CANVAS ve skupině skanagliflozinem byl medián doby trvání infekce delší oproti skupině
splacebem.
Kandidová balanitida nebo balanopostitida se u mužských pacientů vyskytovaly vmíře 2,98příhody
na 100pacientoroků u kanagliflozinu a 0,79příhody na 100paciento-roku u placeba. Mezi pacienty
užívajícími kanagliflozin se u2,4% vyskytla více než jedna infekce. Kvysazení kanagliflozinu kvůli
kandidové balanitidě nebo balanopostitidě došlo vmíře 0,37příhody na 100pacientoroků. Fimóza
byla hlášena vmíře 0,39příhody na 100pacientoroků u kanagliflozinu a 0,07příhody na
100pacientoroků u placeba. Obřízka byla provedena smírou 0,31příhody na 100pacientoroků u
kanagliflozinu a 0,09příhody na 100pacientoroků u placeba Infekce močových cest
Vklinických studiích byly infekce močových cest častěji hlášeny ukanagliflozinu 100mg a 300mg
jakéhokoli zvýšení výskytu závažných nežádoucích účinků. Vtěchto studiích pacienti odpovídali na
standardní léčbu a pokračovali vléčbě kanagliflozinem.
U pacientů léčených kanagliflozinem však byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy
komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy a urosepse, což častovedlokpřerušení
léčby.
Zlomenina kosti
Vkardiovaskulární studii chorobou nebo snejméně dvěma rizikovými faktory kardiovaskulární choroby byla incidence všech
přisouzenýchkostních zlomenin 1,6; 1,8 a 1,1 na 100pacientoroků sledování při léčbě
kanagliflozinem 100mg, kanagliflozinem 300mg, respektive placebem, snepříznivou bilancí fraktur,
které se vyskytly do 26týdnů od počátku léčby.
Ve dvou jiných dlouhodobých studiích prováděných u obecné diabetické populace nebyl u
kanagliflozinu vporovnání skontrolním přípravkem zjištěn žádný rozdíl vriziku zlomenin.Ve druhé
kardiovaskulární studii chorobou nebo s nejméně 2 rizikovými faktory kardiovaskulární choroby byly incidence u všech
přisouzenýchzlomenin kostí 1,1příhody na 100pacientoroků u kanagliflozinu a 1,3příhody na
100pacientoroků u placeba.
Vdlouhodobé studii zjišťující výsledky renálních funkcí u4397léčených subjektů sdiabetem
mellitem typu2 a diabetickou nefropatií byla incidence všech přisouzenýchzlomenin kostí
1,2příhody na 100pacientoroků sledování jak u kanagliflozinu 100mg, tak u placeba. Vjiné studii s
diabetem mellitem typu 2 skanagliflozinem, která zahrnovala univerzální populaci sdiabetem v počtu
7729pacientů a vníž byly hodnoceny zlomeniny kostí, byla incidence u všech přisouzených
zlomenin kostí byly 1,2příhody na 100pacientoroků u kanagliflozinu a 1,1příhody na
100pacientoroků u kontroly. Po 104týdnech léčby kanagliflozin neměl nežádoucí vliv na minerální
hustotu kostí.
Zvláštní populace
Starší osoby byl bezpečnostní profil ustarších pacientů celkově podobný profilu umladších pacientů. Pacienti ve
věku ≥75let měli vyšší výskyt nežádoucích účinků spojených s deplecí objemu závrať, ortostatická hypotenze, hypotenzeukanagliflozinu 100mg jednou denně, 6,1 ukanagliflozinu 300mg jednou denně, resp.
2,4vkontrolní skupině. Snížení eGFR 100mg, resp. 300mg ve srovnání splacebovou kontrolní skupinou hodnoty výchozí hodnoty eGFR byly 62,5ml/min/1,73m2 u kanagliflozinu 100mg,
64,7ml/min/1,73m2 u kanagliflozinu 300mg a 63,5ml/min/1,73m2vkontrolní skupině Porucha funkce ledvin
Pacienti svýchozí eGFR<60ml/min/1,73m2měli vyšší incidenci nežádoucích účinků souvisejících
sdeplecí objemu 5,3příhody na 100pacientoroků expozice u kanagliflozinu 100mg, 5,1příhody na 100pacientoroků
expozice u kanagliflozinu 300mg a 3,1příhody na 100pacientoroků expozice u placebaCelková incidence zvýšení sérového draslíku byla vyšší u pacientů se středně závažnou poruchou
fukce ledvin s incidencemi 4,9příhody na 100pacientoroků expozice u kanagliflozinu 100mg,
6,1příhody na 100pacientoroků expozice u kanagliflozinu 300mg a 5,4příhody na 100pacientoroků
expozice u placeba.Obecně byla zvýšení přechodná a nevyžadovala specifickou léčbu.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin byla u obou dávek kanagliflozinu pozorována
zvýšení sérového kreatininu o 9,2μmol/l a močovinového dusíku vkrvi přibližně o 1,0mmol/l.
Incidence výraznějších poklesů eGFR100pacientorokůexpozice u kanagliflozinu 100mg, 8,1příhody na 100pacientoroků expozice u
kanagliflozinu 300mg a 6,5příhody na 100pacientoroků expozice u placeba. Ohledně poslední
hodnoty změřené po výchozí hodnotě byly incidence takovýchto poklesů 3,3příhody na
100pacientoroků expozice upacientů léčených kanagliflozinem 100mg, 2,7 u kanagliflozinu 300mg
a 3,7 u placeba U pacientů léčených kanagliflozinem došlo bez ohledu na výchozí eGFR kpočátečnímu poklesu
střední hodnoty eGFR. Následně se eGFR během pokračující léčby udržovala nebo postupně
zvyšovala. Střední hodnota eGFR se po vysazení léčby vrátila kvýchozím hodnotám, což naznačuje,
že vtěchto změnách renálních funkcí hrají roli hemodynamické změny.
Metformin
V tabulce4 jsou uvedeny nežádoucí účinky dle členění do tříd orgánových systémů a četností, které
byly hlášeny u pacientů, kterým byl podáván metformin v monoterapii, a které se nevyskytovaly u
pacientů, kteří dostávali kanagliflozin. Údaje o četnosti výskytu vycházejí z informací dostupných v
souhrnu údajů o přípravku pro metformin.
Tabulka4:Četnosti nežádoucích účinků metforminu zjištěné z klinické studie a z údajů
získaných po uvedení přípravku na trh
Třída orgánových systémů
Četnost
/-DC„“ýR3 x:P2-ů
Poruchy metabolismu a výživy
ČastéSnížení/deficit vitamínu B12a
Velmi vzácnéLaktátová acidóza
Poruchy nervového systému
ČastéPoruchy chuti
,nhéemu0édhéu05z0k ámei8pv
Velmi častéGastrointestinální příznakyb
jmei8pv syrd n ámasmr0k ésVelmi vzácnéErytém, pruritus,urtikarie
jmei8pv cnéde n rzi.mg/8p 8dhé
Velmi vzácnéAbnormální testy jaterních funkcí, hepatitida
aMetformin může častosnižovat hladiny vitaminu B12v séru, což může vést ke klinicky významnému deficitu vitamínu
B12metforminu, délkou léčby a/nebo u pacientů s rizikovými faktory, o nichž je známo, že způsobují deficitvitaminu B12.
U těchto pacientů se doporučuje pravidelné sledování hladin vitaminu BbGastrointestinální příznaky, jako je nauzea, zvracení, průjmy, bolesti břicha a nechutenství, se projevují nejčastěji v
počáteční fázi léčby a většinou odezní.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.