Vildagliptin/metformin teva

Vildagliptin /metformin hydrochlorid fixní kombinace

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi fixní dávkou vildagliptin /metformin hydrochlorid a
třemi silami dávek (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté
kombinaci tablet vildagliptinu a metformin hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z fixní kombinace
vildagliptin/metformin hydrochlorid. Pokud byla fixní kombinace podána s jídlem, byly
rychlost a rozsah absorpce metforminu sníženy, což se odrazilo ve snížení Cmax o 26 %, AUC
o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Vildagliptin/Metformin Teva.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v
plazmě byl pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu
koncentrace v plazmě na 2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání
vildagliptinu s jídlem má za následek snížení Cmax (19 %) ve srovnání s užitím dávky nalačno.
Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin může být podáván s jídlem
nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován
rovnoměrně mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu

v ustáleném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární
distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí % dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy
kyanové části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (% dávky). Podle in vitro studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné
hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli
kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat,
že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory
a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin
neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2Enebo CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 %
dávky bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 %
dávky vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla
celková plazmatická a renální clearance 41 resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po
intravenózním podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace za čas (AUC) stoupala v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů
Pohlaví: U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu
(BMI) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice
vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg
jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením vrcholu koncentrace v plazmě ve srovnání s
mladými zdravými jedinci (18-40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky
významné. Inhibice DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
(ChildPugh A-C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30 %) v expozici
vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
ledvin byla systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) a
celková tělesná clearance byla, ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku
vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace
Cmax asi za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu je u zdravých

jedinců 50-60 %. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20-30 %
neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že
farmakokinetika absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a
běžném dávkovacím schématu je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací během 48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly
maximální koncentrace (Cmax) metforminu v plazmě 4 μg/ml, a to i při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byl
vrchol koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholu
plazmatické koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není
znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů.
Průměrný distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což
naznačuje, že je metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním
podání dávky je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené
funkci ledvin je renální clearance snížena úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je
proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.