Vildagliptin/metformin teva

Farmakoterapeutická skupina: Léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních léků
snižujících hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD
Mechanismus účinku

Přípravek Vildagliptin/Metformin Teva obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se
mechanismem účinku, aby došlo ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem typu 2:
vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid,
který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním
inhibitorem enzymu dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížení
produkce endogenní glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky


Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukanon-like-peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní
inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta
buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba
vildagliptinem dávkami 50-100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje
markery funkce beta buněk včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), poměr
proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta buněk na základě častého provádění
zátěžových potravinových testů. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke
glukóze s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným
snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální tak i
postprandiální glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani
nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace
glukózy v periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.

Metformin, působením na glykogensyntházu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a
zvyšuje transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a
GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na
glykemii. Toto bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a
dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu,
LDL cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý
přínos intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza
výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině
pacientů léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů a rok) ve srovnání se samotnou

dietou (43,3 příhod/1 000 pacientů a rok), p=0,0023 a oproti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok),
p=0,0034;
- významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin 7,příhod/1 000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientů a rok, p=0,017;
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 pacientů a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti
skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/000 pacientů a rok (p=0,021);
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 pacientů a rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během
monoterapie metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému
snížení průměru HbA1c proti placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu mg a 1,1 % po dávce 100 mg vildagliptinu). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení
HbA1c o ≥ 0,7% od výchozí hodnoty byla signifikantně větší v obou skupinách léčených
vildagliptinem s metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala
metformin a placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s
pioglitazonem (30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na
metforminu (průměrná denní dávka: 2020 mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1c
8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k
metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován
průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří užívali
vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s
glimepiridem (až 6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených
metforminem (průměrná denní dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení
HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a
metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c 7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u
vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla
signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou glimepiridu (16,%). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný výchozím
hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s
gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na
metforminu (dávka metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo
průměrné snížení HbA1C -0,81 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí
hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí
hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické noninferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna
tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné
hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.


V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky
neléčených pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu
(postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát
denně). Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %,
vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát
denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty
HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥ 10,0 % byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně).
Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s
placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí
hodnoty 8,8 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u
pacientů s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a
metforminem (N=998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu
podávání, následovaném kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N=1 003) u
nově diagnostikovaných pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg
dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika
pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie
metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu 2 po dobu 5-letého trvání studie (HR
[95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥
7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů (62,1%) v
následné léčebné skupině.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu
(průměrná denní dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (n=276) nebo bez
současného užívání metforminu (n=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně
snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované
průměrné snížení o -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině
léčené inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné
snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,84 %. Četnost výskytu
hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % v placebo
skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti
(+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %).
Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině
(22,9 % oproti 29,6 %).


Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z
37 klinických studií fáze III a IV monoterapie a kombinované léčby, které trvaly více než roky (průměrná expozice 50 týdnů u vildagliptinu a 49 týdnů u komparátoru), a tato
metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního
rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených závažných nežádoucích
kardiovaskulárních příhod (MACE) zahrnujících akutní infarkt myokardu, cévní mozkovou
příhodu nebo kardiovaskulární úmrtí byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní
komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-HRR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11).
MACE se vyskytlo u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 z 7 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Posouzení každé jednotlivé složky MACE
neprokázalo žádné zvýšené riziko (podobná M-H RR). U 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s MH RR 1,08 (95% CI 0,1,70) byly hlášeny případy potvrzeného srdečního selhání definovaného jako vyžadující
hospitalizaci nebo bylo hlášeno nové srdeční selhání.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s
diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).