Verapamil al retard

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil-hydrochlorid je
metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil-hydrochlorid je inhibitorem enzymů CYP3A4a P-
glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které
vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3Avyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být
sledováni s ohledem na lékové interakce.

U uvedených látek je třeba brát v úvahu možnost vzniku interakcí. Následující tabulka uvádí
seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Souběžně
užívaný lék
Možný účinek na verapamil-
hydrochlorid
nebo souběžně užívaný lék
Poznámka

Alfa blokátory
Prazosin zvýšení Cmax prazosinu (cca o 40%),
bez efektu na poločas
Aditivní hypotenzní efekt.

Terazosin zvýšení AUC (cca o 24 %) a Cmax
terazosinu (cca o 25%)

Antiarytmika
Flekainid minimální efekt na plazmatickou
clearance flekainidu (méně než cca
10 %), žádný efekt na plazmatickou
clearance verapamil-hydrochloridu
Viz bod 4.4.
Chinidin snížení perorální clearance chinidinu
(o 35%)
Hypotenze.
U pacientů s hypertrofickou
obstruktivní kardiomyopatií se může
vyskytnout plicní edém

Antiastmatika
Theofylin snížení perorální a systémové
clearance zhruba o 20 %
Snížení clearance bylo nižší u kuřáků
(zhruba o 11%).

Antikonvulziva/antiepileptika


Karbamazepin zvýšení AUC karbamazepinu (zhruba
o 46 %) u pacientů s refrakterní
parciální epilepsií
Zvýšené hladiny karbamazepinu.
Může způsobovat nežádoucí účinky
způsobené karbamazepinem jako
diplopie, bolesti hlavy, ataxie nebo
závratě.
Fenytoin snížení plazmatických koncentrací
verapamil-hydrochloridu


Antidepresiva
Imipramin zvýšení AUC imipraminu (cca o 15%) Žádný vliv na hladinu aktivního
metabolitu desipraminu.

Antidiabetika
Glibenklamid zvýšení Cmax (asi o 28 %), AUC (asi
o 26 %) glibenklamidu


Léky proti dně
Kolchicin zvýšení AUC kolchicinu (přibližně
2,0krát) a Cmax terazosinu (asi 1,3krát)
Snižte dávku kolchicinu (viz SPC
kolchicinu).

Antiinfektiva
Klarithromycin možné zvýšení hladin verapamil-
hydrochloridu

Erythromycin možné zvýšení hladin verapamil-
hydrochloridu

Rifampicin snížení AUC (zhruba 97 %), Cmax
(zhruba 94 %) a perorální dostupnosti
(zhruba 92 %) verapamil-
hydrochloridu
Může být snížen účinek snížení tlaku.
Telithromycin možné zvýšení hladiny verapamil-
hydrochloridu


Antineoplastika
Doxorubicin zvýšení AUC (104 %) a Cmax (61 %)
doxorubicinu při perorálním podání
verapamil-hydrochloridu
U pacientů s malobuněčným
karcinomem plic
bez významných změn ve
farmakokinetice doxorubicinu při
intravenózním podání verapamil-
hydrochloridu
U pacientů s pokročilým nádorovým
onemocněním

Barbituráty
Fenobarbital zvýšení perorální clearance verapamil-
hydrochloridu (přibližně 5krát)


Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron zvýšení AUC a Cmax buspironu
přibližně 3,4krát

Midazolam zvýšení AUC (zhruba 3krát) a Cmax
(zhruba 2krát)


Beta blokátory


Metoprolol zvýšení AUC (přibližně o 32,5 %) a
Cmax (přibližně o 41 %) metoprololu
u anginosních pacientů
Viz bod 4.4.
Propranolol zvýšení AUC (přibližně o 65 %) a Cmax
(přibližně o 94 %) propranololu u
anginosních pacientů


Srdeční glykosidy
Digitoxin snížení celkové tělové clearance
(přibližně o 27 %) a mimoledvinové
clearance (přibližně o 29 %) digitoxinu

Digoxin zdraví jedinci: zvýšení Cmax digoxinu
o 44 %, zvýšení C12h digoxinu o 53 %,
zvýšení Css digoxinu o 44 % a zvýšení
AUC digoxinu o 50 %
Snižte dávku digoxinu.
Viz bod 4.4.

Antagonisté H2 receptoru
Cimetidin zvýšení AUC R- (přibližně o 25 %) a
S- (přibližně o 40 %) verapamil-
hydrochloridu s korespondujícím
snížením clearance R- a S- verapamil-
hydrochloridu


Imunologika/ Imunosupresiva
Cyklosporin zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu
o zhruba 45 %

Everolimus Everolimus: zvýšení AUC přibližně
3,5 krát a zvýšení Cmax přibližně
2,3krát
Verapamil-hydrochlorid: zvýšení
Cthrough přibližně 2,3krát
Stanovení koncentrace a upravení
dávky everolimu je nezbytné
Sirolimus Sirolimus: zvýšení AUC přibližně
2,2krát
S-verapamil-hydrochlorid zvýšení
AUC přibližně 1,5krát
Stanovení koncentrace a upravení
dávky sirolimu je nezbytné
Takrolimus možné zvýšení hladin takrolimu

Hypolipidemika (inhibitory HMG CoA reduktázy)
Atorvastatin možné zvýšení hladin atorvastatinu
zvýšení AUC verapamil-hydrochloridu
o 43 %

Lovastatin možné zvýšení hladin lovastatinu
zvýšení AUC (o 63 %) a Cmax
verapamil-hydrochloridu (o 32 %)

Simvastatin zvýšení AUC (přibližně 2,6 krát) a
Cmax (přibližně 4,6krát) simvastatinu


Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan zvýšení AUC (o 20 %) a zvýšení Cmax
(o 24 %) almotriptanu


Urikosurika


Sulfinpyrazon zvýšení perorální clearance (přibližně
3krát) a snížení biologické dostupnosti
(přibližně 60 %) verapamil-
hydrochloridu

Může být snížen účinek snížení tlaku


Jiné
Grapefruitový
džus
zvýšení AUC R- (o 49 %) a S- (o %) verapamil-hydrochloridu
zvýšení Cmax R- (o 75 %) a S- (o 51 %)
verapamil-hydrochloridu
Poločas eliminace a clearance u ledvin
není ovlivněna. Grapefruitový džus by
proto neměl být požit spolu s
verapamil-hydrochloridem.
Třezalka
tečkovaná
snížení AUC R- (přibližně 78 %) a S-
(přibližně o 80%) verapamil-
hydrochloridu s korespondujícím
poklesem Cmax verapamil-
hydrochloridu


Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích

HIV antivirotika
V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být
plazmatické koncentrace verapamil-hydrochloridu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly
být dávky verapamil-hydrochloridu sníženy.

Lithium
Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil-hydrochloridem s lithiem s
žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil-hydrochloridu nicméně
mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů chronicky perorálně užívajících stabilní
lithium. Pacienti, kteří užívají oba léky, by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory
Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil-hydrochlorid může zesilovat aktivitu
neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil-
hydrochloridu a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné.

Kyselina acetylsalicylová
Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)
Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy (statiny)
Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů,
kteří užívají verapamil-hydrochlorid, by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována
nahoru.
Jestliže je verapamil-hydrochlorid přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A
reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky
statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo
pravděpodobné, že interagují s verapamil-hydrochloridem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory
Potenciace hypotenzního efektu.



Ivabradin
Vzhledem k potencování účinku verapamil-hydrochloridu na snížení srdeční frekvence je současné
podávání s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

Dabigatran-etexilát
Při současném podání perorálního verapamilu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát, se
zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a
lékové formě verapamilu. Současné podání verapamilu 240 mg s prodlouženým uvolňováním, ve
stejnou dobu jako dabigatran-etexilátu, vedlo ke zvýšení expozice vůči dabigatranu (zvýšení Cmax
přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %).
Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména
při výskytu krvácení a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

Současné podávání verapamilu s metforminem může snížit účinnost metforminu.