Venclyxto

Souhrn bezpečnostního profilu
Chronická lymfocytárníleukémie
Celkový bezpečnostní profil přípravku Venclyxto je založen na údajích od758pacientůsCLL
vklinických studiích svenetoklaxemvkombinaci sobinutuzumabem nebo rituximabem nebo
vmonoterapii. Bezpečnostní analýza zahrnovala pacienty ze dvoustudiífáze 3 dvou studií fáze 2randomizovaná kontrolovaná studie, vekteré dostávalo212pacientů sdosud neléčenou CLL
akomorbiditami venetoklax vkombinaci sobinutuzumabem. MURANO byla randomizovaná,
kontrolovaná studie, ve které dostávalo 194pacientů dříve léčených pro CLL venetoklax vkombinaci
srituximabem. Vestudiíchfáze 2afáze 1byloléčeno venetoklaxem vmonoterapii352pacientůdříve
léčených pro CLL, včetně 212 pacientů sdelecí 17pa146 pacientů, unichž selhala léčba inhibitorem
dráhy B-buněčnéhoreceptoruNejčastějšími nežádoucími účinkyve studiíchvkombinacisobinutuzumabem neborituximabem, bylyneutropenie, průjemainfekce
horních cest dýchacích. Ve studiích vmonoterapiibyly nejčastějšími nežádoucími účinky
neutropenie/snížení počtu neutrofilů, průjem, nauzea, anemie,únavaainfekce horních cest dýchacích.
Nejčastěji uváděnými závažnými nežádoucími účinky vkombinaci sobinutuzumabem neborituximabem, byly pneumonie, sepse, febrilní neutropenie
aTLS. Ve studiích vmonoterapii byly nejčastěji uváděnými závažnými nežádoucími účinkypneumonieafebrilní neutropenie.
Akutní myeloidní leukémie
Celkový bezpečnostní profil přípravku Venclyxto je založen na údajích od 314 pacientů snově
diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií vkombinaci shypometylačnílátkoustudie fáze 3, aM14-358, nerandomizovaná studie fáze 1Ve studii VIALE-A byly upacientů léčených venetoklaxem vkombinaci sazacitidinem nejčastěji se
vyskytujícími nežádoucími účinky neutropenie, nauzea, průjem, zvracení, anemie, únava, pneumonie, hypokalemie asnížená chuť
kjídlu.
Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky vkombinaci sazacitidinem, byly febrilní neutropenie, pneumonie, sepse akrvácení.
Ve studii M14-358 byly upacientů léčených venetoklaxem vkombinaci sdecitabinem nejčastěji se
vyskytujícími nežádoucími účinky nauzea, krvácení, pneumonie, průjem, únava, závrať/synkopa, zvracení, neutropenie, hypotenze,
hypokalemie, snížená chuť kjídlu, bolest hlavy, bolest břicha aanemie.Nejčastěji hlášenými
závažnými nežádoucími účinky 30denní mortalita ve studii VIALE-A byla 7,4% sazacitidinem a6,3% 30denní mortalita ve studii M14-358 byla uvenetoklaxu vkombinaci sdecitabinem 6,5% Tabulkový seznamnežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů MedDRAapodle frekvence.
Frekvence jsou definovány jako velmi časté údajů nelze určitChronická lymfocytární leukémie
Frekvence nežádoucích účinků hlášených upřípravkuVenclyxto vkombinaci sobinutuzumabem,
rituximabem nebo vmonoterapii upacientů sCLL jsou shrnuty vtabulceTabulka 8:Nežádoucí účinky hlášené upacientů sCLLléčených venetoklaxem
Třídyorgánových
systémů
FrekvenceVšechny stupněaStupeň ≥3a
Infekceainfestace
Velmi časté
Pneumonie
Infekce horních cest
dýchacích
Časté
Sepse
Infekce močových cest
Sepse
Pneumonie
Infekce močových cest
Infekce horních cest
dýchacích
Poruchy krve
alymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenie
Anemie
Lymfopenie
Neutropenie
Anemie
ČastéFebrilní neutropenieFebrilní neutropenieLymfopenie
Poruchy metabolismu
avýživy
Velmi časté
Hyperkalemie
Hyperfosfatemie
Hypokalcemie
Časté
Syndrom nádorového
rozpadu
Hyperurikemie
Syndrom nádorového
rozpadu
Hyperkalemie
Hyperfosfatemie
Hypokalcemie
Hyperurikemie
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem
Zvracení
Nauzea
Zácpa
Časté
Průjem
Zvracení
Nauzea
Méně častéZácpa
Celkové poruchy a
reakce vmístě aplikace
Velmi častéÚnava
ČastéÚnava
v:K6ěT6,4ČastéZvýšení kreatininu vkrviMéně častéZvýšení kreatininu vkrvi
aHlášena je pouze nejvyšší frekvence pozorovaná ve studiích M13-982, M14-032aM12-175Akutní myeloidní leukémie
Frekvence nežádoucích účinků hlášených upřípravkuVenclyxto vkombinaci shypometylačnílátkou
upacientů sAML jsou shrnuty vtabulce Tabulka9: Nežádoucí účinky hlášené upacientů sAML léčených venetoklaxem
Třída orgánových
systémůFrekvenceVšechny stupněaStupeň ≥3a
Infekce a infestaceVelmi časté
Pneumonieb
SepsebInfekce močových cest
Pneumonieb
Sepseb
ČastéInfekce močových cest
Poruchy krve
alymfatického
systému
Velmi časté
Neutropenieb
Febrilní neutropenie
AnemiebTrombocytopenieb
Neutropenieb
Febrilní neutropenie
AnemiebTrombocytopenieb
Poruchy
metabolismu a výživy
Velmi častéHypokalemieSnížená chuť kjídluHypokalemie
ČastéSyndrom nádorového rozpaduSnížená chuť kjídlu
Méně častéSyndrom nádorového rozpadu
Poruchy nervového
systému
Velmi častéZávrať/synkopab
Bolest hlavy
ČastéZávrať/synkopab
Méně častéBolest hlavy
Cévní poruchyVelmi časté
Hypotenze
KrváceníbKrváceníb
ČastéHypotenze
Respirační, hrudní
amediastinální
poruchy
Velmi častéDušnost
ČastéDušnost
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Nauzea
Průjem
Zvracení
Stomatitida
Bolest břicha
ČastéNauzeaPrůjem
Zvracení
Méně častéStomatitida
Poruchy jater
ažlučových cestČastéCholecystitida/cholelitiázabCholecystitida/cholelitiázab
Poruchy svalové
akosterní soustavy
apojivové tkáně
Velmi častéArtralgie
Méně častéArtralgie
Celkové poruchy
areakce vmístě
aplikace
Velmi častéÚnavaAstenie
ČastéÚnavaAstenie
Vyšetření
Velmi častéSnížení tělesné hmotnostiZvýšený bilirubin vkrvi
ČastéSnížení tělesné hmotnostiZvýšený bilirubin vkrvi
aHlášena je pouze nejvyšší frekvence pozorovaná vestudiíchPřerušení léčbyasnížení dávky kvůli nežádoucím účinkům
Chronická lymfocytárníleukémie
Kukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům došlo u16% pacientů léčených venetoklaxem
vkombinaci sobinutuzumabem neborituximabemvestudích CLL14aMURANO. Ve studiích
vmonoterapiisvenetoklaxemukončilo léčbu11% pacientůvdůsledku nežádoucích účinků.
Ke sníženídávky kvůli nežádoucím účinkům bylo přistoupeno u21% pacientů léčených kombinací
venetoklaxuaobinutuzumabuvestudii CLL14, u15% pacientů léčených kombinací venetoklaxu
arituximabu ve studii MURANOau14% pacientůléčených venetoklaxem ve studiích vmonoterapii.
Kpřerušení léčby vdůsledku nežádoucích účinků došlo u74% pacientů léčených kombinací
venetoklaxuaobinutuzumabuve studii CLL14au71% pacientů léčených kombinací venetoklaxu
arituximabu ve studii MURANO;nejčastějším nežádoucímúčinkem, kterývedl kpřerušení léčby
venetoklaxu,byla neutropenie vmonoterapii svenetoklaxem došlo kpřerušení léčby vdůsledku nežádoucích účinků u40%
pacientů; nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl kpřerušení léčby, byla neutropenie Akutní myeloidní leukémie
Ve studii VIALE-A došlo kukončení podávánívenetoklaxu vdůsledku nežádoucích účinků u24%
pacientů léčených kombinací venetoklaxu aazacitidinu. Ke snížení dávkování venetoklaxu vdůsledku
nežádoucích účinků došlo u2% pacientů. Kpřerušení podávání venetoklaxu vdůsledku nežádoucích
účinků došlo u72% pacientů. Upacientů, ukterých došlo kvymizení leukemických buněk zkostní
dřeně, bylo u53% podávání přerušeno zdůvodu ANC <500/mikrolitr. Nejčastější nežádoucí účinky,
které vedly kpřerušení podávání venetoklaxu pneumonie atrombocytopenie.
Ve studii M14-358 došlo kukončenípodávání vdůsledku nežádoucích účinků u26% pacientů
léčených kombinací venetoklaxu adecitabinu. Ke snížení dávky vdůsledku nežádoucích účinků došlo
u6% pacientů. Kpřerušení podávání vdůsledku nežádoucích účinků došlo u65% pacientů;
nejčastější nežádoucí účinky, které vedly kpřerušení podávání venetoklaxu neutropenie, neutropenie/snížený počet neutrofilů, pneumonie, snížený počet trombocytů asnížený
počet leukocytů.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom nádorového rozpadu
Syndrom nádorového rozpadu je významným známým rizikem při zahajování terapie venetoklaxem.
Chronická lymfocytárníleukémie
Vpočátečních studiích fáze 1, které byly zaměřeny na stanovení dávkyaměly kratší fázi titrace týdnyTLSRiziko TLS se snížilo po revizi způsobu dávkováníamodifikaciprofylaktickýchamonitorovacích
opatření. Vklinických studiích svenetoklaxem byli pacienti sjakoukoli měřitelnou lymfatickou
uzlinou ≥10cm, nebo pacienti sALC ≥25x109/lalibovolnou měřitelnou lymfatickou uzlinou
≥5cm hospitalizováni, aby jim po dobu prvního dne užívání dávek 20mga50mg během fáze titrace
byla poskytnuta intenzivnější hydrataceamonitorováníU168 pacientů sCLL, kteří léčbuzahájili denní dávkou20mgaukterých se dávka zvyšovala po
dobu5týdnů až na dennídávku400mgve studiích M13-982aM14-032, byla četnost TLS 2%.
Všechny příhody byly laboratorními TLS kritérií během24 hodin: draslík >6 mmol/l, kyselina močová >476μmol/l, vápník <1,75 mmol/l
nebo fosfor >1,5 mmol/l; nebo které byly hlášeny jako TLSlymfatickousklinickými důsledky, například akutnímselháním ledvin, srdeční arytmií,nebo náhlá smrt a/nebo
epileptické záchvaty.Uvšech pacientů byla CrCl≥50ml/min.
Votevřené, randomizované studii fáze 3 kombinací venetoklax + rituximab 3% změněn tak, aby zahrnoval současnou profylaxiaopatření pro monitorování TLS popsanávbodě
„Dávkování“avyřešily se do dvou dnů. Všech šest pacientů dokončilo titraci dávkyadosáhlo doporučené denní
dávky 400mg venetoklaxu. Upacientů, kteří podstoupili současný 5týdenníplán titrace dávky,
profylaxi TLSaopatření pro monitorování,nebyl pozorován žádný klinický TLS Četnostilaboratorních abnormalit stupně ≥3 týkajícíchse TLS byly hyperkalemie 1%,
hyperfosfatemie 1%ahyperurikemie 1%.
Votevřené randomizované studii fáze3 aobinutuzumabu výskyt TLS 1,4% kvystoupení ze studie.Vreakci navýskyt TLS bylo podání obinutuzumabu vedvou případech
opožděné.
Během sledování po uvedení přípravku na trh byl po jedné dávce 20mg venetoklaxu hlášen TLS,
včetně fatálních příhod Akutní myeloidní leukémie
Vrandomizované studii fáze 3 TLS 1,1% zahájením podávání venetoklaxu akromě standardní profylaxe amonitorování iplán titrace dávky
Ve studii M14-358 nebyly uvenetoklaxu vkombinaci sdecitabinem hlášeny žádné případy
laboratorního nebo klinického TLS.
Neutropenieainfekce
Neutropenie je identifikovaným rizikem léčby přípravkem Venclyxto.
Chronická lymfocytárníleukémie
Ve studii CLL14 byla neutropenie vkombinaci venetoklax + obinutuzumab; u41% pacientů léčených kombinací venetoklax +
obinutuzumab došlo kpřerušení léčbyau2% pacientů došlo kukončení léčby venetoklaxem
zdůvodu neutropenie. Neutropenie 3.stupně byla hlášena u25% pacientůaneutropenie4.stupně
u28% pacientů. Střední doba trvání neutropenie stupně 3 nebo 4 byla22dní Febrilní neutropenie byla hlášena u6% pacientů, infekce stupně≥3u19%azávažné infekce u19%
pacientů. Kúmrtí vdůsledku infekce došlo u1,9% pacientů během léčbyau1,9% pacientů
poukončení léčby.
Ve studii MURANO byla neutropenie vkombinacivenetoklax + rituximab. Učtyřicetitří procent pacientů léčených kombinací venetoklax +
rituximab došlo kpřerušeníléčbyau3% pacientů došlo kukončeníléčbyvenetoklaxem zdůvodu
neutropenie. Neutropenie stupně 3 byla hlášena u32% pacientůaneutropenie stupně4byla hlášena
u26% pacientů. Střední doba trvání neutropenie stupně 3nebo 4 byla 8 dní Při léčbě kombinacívenetoklax + rituximab byla u4% pacientů hlášena febrilní neutropenie, infekce
stupně ≥3 u18%pacientůazávažné infekce u21% pacientů.
Akutní myeloidní leukémie
Ve studii VIALE-A byla neutropenie ≥3.stupně hlášena u45% pacientů. Následující výsledky byly
také hlášeny vramenisvenetoklaxem+azacitidinem vporovnání sramenem splacebem
+azacitidinem: febrilní neutropenie 42% versus 19%, infekce≥3.stupně 64% versus 51%
azávažné infekce 57% versus 44%.
Ve studii M14-358 byla neutropenie hlášena u35% pacientů vramenisvenetoklaxem+decitabinem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosůarizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.