Vemlidy
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy; ATC kód: J05AF13.
Mechanismus účinku
Tenofovir-alafenamid je fosfonoamidátové proléčivo tenofoviru monofosfátuprostřednictvím jaterních transportérů OATP1B1 a OATP1B3. Tenofovir-alafenamid je primárně
hydrolyzován na tenofovir působením karboxylesterázy 1 v primárních hepatocytech. Intracelulární
tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit tenofovir-difosfát. Tenofovir-
difosfát inhibuje replikaci HBV integrací do virové DNA působením HBV reverzní transkriptázy, což
vede k ukončení řetězce DNA.
Tenofovir působí specificky proti HBV a HIV savčích DNA-polymeráz, které zahrnují mitochondriální DNA polymerázu γ a podle několika analýz
zahrnujících mitochondriální DNA analýzy není žádný důkaz mitochondriální toxicity in vitro.
Antivirová aktivita
Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena u buněk HepG2 proti panelu klinických
izolátů HBV představujících genotypy A-H. Hodnoty EC50 alafenamid se pohybovaly od 34,7 do 134,4 nM s celkovou průměrnou EC50 86,6 nM. CC
Rezistence
U pacientů léčených tenofovir-alafenamidem byla provedena sekvenční analýza na párových izolátech
HBV na začátku a během léčby u pacientů, kteří měli buď virologický průlom návštěvy s HBV DNA ≥ 69 IU/ml po < 69 IU/ml nebo zvýšení HBV DNA 1,0 log10 nebo vyšší HBV
DNA od nejnižší hodnotypři předčasném přerušení ve 24. týdnu nebo později.
Ve sdružené analýze u pacientů léčených tenofovir-alafenamidem ve studii 108 a studii 110 ve 48.
týdnu rezistencí na tenofovir-alafenamid u těchto izolátů
U virologicky suprimovaných pacientů léčených tenofovir-alafenamidem došlo během léčby ve studii
4018 u jednoho pacienta ze skupiny s tenofovir-alafenamidem/tenofovir-alafenamidem po převedení z
léčby tenofovir-disoproxilem během 96 týdnů léčby tenofovir-alafenamidem k virologickému „blipu“
disoproxilem/tenofovir-alafenamidem k virologickému průlomu. Během 96 týdnů léčby nebyly
detekovány žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid nebo
tenofovir-disoproxil.
V pediatrické studii 1092 se ve 24. týdnu 30 pacientů ve věku od 12 do < 18 let a 9 pacientů ve věku
od 6 do < 12 let, jimž byl podáván tenofovir-alafenamid, kvalifikovalo do analýzy rezistence. Až do
24 týdnů léčby nebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na
tenofovir-alafenamid. Ve 48. týdnu se do analýzy rezistence kvalifikovalo 31 pacientů ve věku od
12 do < 18 let a 12 pacientů ve věku od 6 do < 12 let s placebem byly ve 24. týdnu převedeny do skupiny s tenofovir-alafenamidemnebyly zjištěny žádné substituce aminokyselin HBV související s rezistencí na tenofovir-alafenamid.
Zkřížená rezistence
Antivirová aktivita tenofovir-alafenamidu byla hodnocena proti panelu izolátů obsahujících mutace
nukleotidových/nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy v buňkách HepG2. HBV izoláty
exprimující rtV173L, rtL180M a rtM204V/I substituce související s rezistencí na lamivudin zůstaly
citlivé na tenofovir-alafenamid rtM204V plus rtT184G, rtS202G nebo rtM250V substituce související s rezistencí na entekavir zůstaly
citlivé na tenofovir-alafenamid. Izoláty HBV exprimující jednotlivé substituce rtA181T, rtA181V,
nebo rtN236T související s rezistencí na adefovir zůstaly citlivé na tenofovir-alafenamid; avšak izolát
HBV exprimující rtA181V plus rtN236T měl sníženou citlivost na tenofovir-alafenamid změna EC50
Klinické údaje
Účinnost a bezpečnost tenofovir-alafenamidu u pacientů s CHB je založena na 48týdenních a
96týdenních datech ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studií s aktivní kontrolou,
studie 108 a studie 110. Bezpečnost tenofovir-alafenamidu rovněž podporují sdružená data od
pacientů ve studiích 108 a 110, kteří zůstali v zaslepené fázi studie od 96. týdne do 144. týdne a dále
od pacientů v otevřené fázi studií 108 a 110 od 96. týdne do 144. týdne tenofovir-alafenamidem; n = 180 bylo v 96. týdnu převedeno z tenofovir-disoproxilu na tenofovir-
alafenamid
Ve studii 108 byli randomizováni HBeAg-negativní a dříve léčení pacienti s kompenzovanou funkcí
jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem disoproxilem Asiaté, 25 % byli běloši a 2 % a D, v uvedeném pořadí. 21 % bylo dříve léčeno zahrnujících entekavir Při výchozím stavu byla průměrná plazmatická hladina HBV DNA 5,8 log10 IU/ml, průměrná hladina
ALT v séru byla 94 U/l a 9 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.
Ve studii 110 byli randomizováni HBeAg-pozitivní, dosud neléčení a dříve léčení pacienti s
kompenzovanou funkcí jater v poměru 2:1 k léčbě tenofovir-alafenamidem denně nebo tenofovir-disoproxilem byli muži, 82 % byli Asiaté, 17 % byli běloši a < 1 % měli HBV genotypu B, C a D, v uvedeném pořadí. 26 % bylo dříve léčeno perorálními antivirotiky, zahrnujícími adenovir telbivudin průměrná plazmatická hladina HBV DNA 7,6 log10 IU/ml, průměrná hladina ALT v séru byla 120 U/l
a 7 % pacientů mělo v anamnéze cirhózu.
Primární cílový ukazatel účinnosti v obou studiích byl podíl pacientů s plazmatickými hladinami HBV
DNA pod 29 IU/ml ve 48. týdnu. Tenofovir-alafenamid splnil kritéria non-inferiority v dosažení
HBV DNA nižší než 29 IU/ml při porovnání s tenofovir-disoproxilem. Výsledky léčby ve studii 108 a
studii 110 do týdne 48 jsou uvedeny v tabulce 3 a tabulce 4.
Tabulka 3: Parametry účinnosti na základě HBV DNA v 48. týdnua
Studie 108 TAF
⠀TDF
⠀TAF
⠀TDF
⠀HBV DNA < 29 IU/ml 94 % 93RozdílHBV DNA ≥ 29 IU/ml 2 % 3Výchozí HBV DNA
< 7 log10 IU/ml
≥
96 % 85
96 % N/A N/A
Výchozí HBV DNA
< 8 log10 IU/ml
≥N/A N/A
82 % 43
82 % 51 % Dosud bez nukleosidůc
Zkušenosti s nukleosidy
94 % 93939368507057Žádná virologická data
v 48. týdnu 4 % 4 % 5 % 3 %
Ukončení podávánípřípravku v důsledku
nedostatečné účinnosti