Tracleer

Bosentan je induktor isoenzymů CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P 450 také naznačují indukci CYP2C19. Vdůsledku toho budou při současném podání přípravku Tracleer
plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Je nutno zvážit možnost
změny účinku léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy. Při zahájení, změně dávky nebo
ukončení souběžné léčby spřípravkem Tracleer můžebýt nutná úprava dávky těchto přípravků.
Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může
zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně.
Flukonazol a další inhibitory CYP2C9 a CYP3A4:Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje
hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést kvelkému zvýšení plazmatických
koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Z toho samého důvodu se spřípravkem
Tracleer nedoporučuje současné podání ani silného inhibitoru CYP3A4 itrakonazolu nebo ritonaviruCyklosporin A:Současné podávání přípravku Tracleer a cyklosporinu A kontraindikováno přibližně 30krát vyšší než koncentrace naměřené po samotném bosentanu. Vrovnovážném stavu byly
plazmatické koncentrace bosentanu 3krát až 4krát vyšší nežpo podání samotného bosentanu.
Mechanismus této interakce spočívá nejspíše v cyklosporinem navozené inhibici vychytávání bosentanu
do hepatocytů zprostředkovaného transportními proteiny. Koncentrace cyklosporinu A CYP3A4CYP3A4 navozené bosentanem.
Takrolimus, sirolimus:Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Tracleer nebylo u lidí
studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku Tracleer může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace bosentanu analogicky, jako je tomu při současné aplikaci scyklosporinem A.
Souběžně užívaný přípravek Tracleer může snížit plazmatickou koncentraci takrolimu a sirolimu.
Proto se souběžné užívání přípravku Tracleer a takrolimu nebo sirolimu nedoporučuje. Pacienti, kteří
vyžadují podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě sledováni sohledem na výskyt
nežádoucích příhod souvisejících spřípravkem Tracleer a musí být monitorovány koncentrace
takrolimu a sirolimu vkrvi.
Glibenklamid:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 5dní snížilo
plazmatickou koncentraci glibenklamidu snížením hypoglykemického účinku. Plazmatické koncentrace bosentanu byly také sníženy o 29%.
Navíc byl upacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt zvýšení
hladin aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což
by mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlit. Tato kombinace se nemá používat. Sjinými
deriváty sulfonylmočoviny nejsou žádné další údaje o lékových interakcích k dispozici.
Rifampicin:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 7 dnů a rifampicinu, což je
účinný induktor CYP2C9 a CYP34, 9 zdravým jedincům snížilo plazmatickou koncentraci bosentanu
o58%, přičemž vindividuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až 90%. V důsledku toho
lze při současném podávání srifampicinem očekávat významné snížení účinku bosentanu. Současné
podávání rifampicinu spřípravkem Tracleer se nedoporučuje. Údaje odalších induktorech CYP3A4,
např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalce tečkované chybí, nicméně předpokládá se, že
jejich současné podávání může vést ke snížené systémové expozici bosentanu. Nelze vyloučit klinicky
významné snížení účinnosti.
Lopinavir + ritonavir bosentanu125mg a lopinaviru + ritonaviru 400 + 100 mg dvakrát denně zdravým dobrovolníkům po
dobu 9,5dne vedlo na počátku podávání kminimálním plazmatickým koncentracím bosentanu, které
byly 48krát vyšší oproti hodnotámpři podávání samotného bosentanu. Devátého dne byly koncentrace
bosentanu vplazmě přibližně 5krát vyšší ve srovnání spodáváním samotného bosentanu. Tuto
interakci nejpravděpodobněji způsobuje inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného
transportními proteiny a inhibice CYP3A4 způsobené ritonavirem, čímž se snižuje clearance
bosentanu. Při současném podávání lopinaviru + ritonaviru nebo jiných ritonavirem potencovaných
inhibitorů proteáz je nutné sledovat schopnost pacientů tolerovat přípravek Tracleer.
Po současném podávání bosentanu po dobu 9,5dne klesly plazmatické expozice lopinaviru a
ritonaviru klinicky nevýznamnou měrou však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Doporučuje se příslušné
sledování terapie HIV. Podobné účinky by se daly očekávat uostatních inhibitorů proteáz
potencovaných ritonavirem Ostatní antiretrovirové látky: Ohledně dalších dostupných antiretrovirových látek nelze vzhledem
knedostatku údajů poskytnout žádná specifická doporučení. Vzhledem kpotvrzené hepatotoxicitě
nevirapinu, která by se mohla kumulovat shepatotoxicitou bosentanu, se jejich kombinace
nedoporučuje.
Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 7 dnů
sjednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron 1mg+ethinylestradiol 35μg
snížilo AUC norethisteronu o 14% a ethinylestradiolu o 31%. Avšak snížení expozicebylo u
jednotlivých jedinců až 56% a 66%. Ztohoto důvoduse užívání hormonů jako jediné metody
antikoncepce bez ohledu na cestu podání formyWarfarin: Současné podávání bosentanu 500mg dvakrát denně po dobu šesti dní snížilo plazmatické
koncentrace jak S-warfarinu o38%. Podle klinické zkušenosti souběžné podávání bosentanu swarfarinem u pacientů sPAH
nemělo za následek klinicky relevantní změny INR warfarinu dávkování warfarinu během testů kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům obdobná mezi
pacienty léčenými bosentanem a pacienty s placebem. U warfarinu nebo podobných perorálních
antikoagulancií není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje se
intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a vobdobí titrování na
vyšší dávku.
Simvastatin:Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně po dobu 5dní snížilo plazmatické
koncentrace simvastatinu respektive o46%. Plazmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se
simvastatinem ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.
Ketokonazol:Současné podávání bosentanu 62,5mg dvakrát denně po dobu 6dní a ketokonazolu,
účinného inhibitoru CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace bosentanu přibližně dvakrát. Má se za
to, že úprava dávky přípravku Tracleer není nutná. Ačkoliv ve studiích in vivoto nebylo prokázáno,
lze podobná zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu očekávat i ujiných účinných inhibitorů
CYP3A4 pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory sohledem na CYP2C9, ohroženi zvýšením
plazmatických koncentrací bosentanu, které mohou dosáhnout vyšších úrovní, a vyvolat tak případně
škodlivé nežádoucí účinky.
Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie pacientů bylo léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce, tak i
po opakovaném podání byly hodnoty Cmaxa AUC bosentanu u pacientů skontinuální infuzí
epoprostenolu nebo bez ní podobné Sildenafil: Současné podávání bosentanu 125mg dvakrát denně 80mg třikrát denně dobrovolníkům mělo za následek snížení AUC sildenafilu o 63% a zvýšení AUC bosentanu o 50%.
Při současném podávání se doporučujezvýšená opatrnost.
Tadalafil:Bosentan denněexpozici Digoxin:Současné podávání bosentanu 500mg sdigoxinem dvakrát denně po dobu 7dní snížilo
udigoxinu AUC o 12%, Cmaxo 9%a Cmino 23%. Mechanismem této interakce může být indukce
P-glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.