Tracleer

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KXMechanismusúčinku
Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez
zvýšení srdeční frekvence.
Neurohormon endotelin-1 způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a remodelacia působí prozánětlivě. Tyto
účinkyjsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ETAa ETBreceptory lokalizované vendotelu a
buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých
kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetněPAH, sklerodermie, akutního a
chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí
pro patogenní roli ET-1 při těchto onemocněních. Při PAHasrdečním selhání, zanepřítomnosti
antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1 vsilné korelaci se
závažností a prognózou onemocnění.
Bosentan kompetuje svazbou ET-1 a jiných ET peptidů na ETAi ETBreceptory, smírně vyšší afinitou
kETAreceptorům je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.
Účinnost
Zvířecí modely
U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní
rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní
fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.
Účinnost u dospělých pacientů splicní arteriální hypertenzí
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie
u 32 IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu 62,5mg dvakrát denně byly
udržovacími dávkami hodnocenými vtěchto studiích 125mg dvakrát denně v AC-052-351 a 125mg
dvakrát denně a 250mg dvakrát denně v AC-052-Bosentan byl přidánke stávající terapii pacientů, která mohlazahrnovat kombinaci antikoagulancií,
vazodilatancií epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené
šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu vprvní studii a všestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou
studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti
chůze korigované kplacebu bylo vesrovnání svýchozí hodnotou vprimárním cílovém parametru
každé studie 76metrů Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou 125mg dvakrát denně a 250mg dvakrát denně
nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve
skupině, které byla podávána dávka 250mg dvakrát denně.
Upodsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti znatelné po čtyřech týdnech terapie,
nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do 28týdnů dvojitě zaslepené terapie.
V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci
WHO adušnosti u 95pacientů randomizovaných do skupiny, která vplacebem kontrolovaných
studiích dostávala bosentan 125mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že vosmém týdnu došlo u
66pacientů ke zlepšení, 22pacientů bylo stabilizovaných a u 7pacientů došlo ke zhoršení.
Z22pacientů stabilizovaných vosmém týdnu došlo u šestipacientů ke zlepšení vtýdnu 12/16 a u došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení
osmý týden, došlo u tří ke zlepšení vtýdnu 12/16 a u 4došlo ve srovnání svýchozí hodnotou ke
zhoršení.
Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze vprvní studii. Terapie bosentanem vedla
kvýznamnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního
tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.
Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevůPAH. Měření dušnosti během testů chůzí
vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352 byla výchozí hodnota u92%
z213pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a 8% jako stupeň IV. Terapie
bosentanem vedla ke zlepšení u 42,4%pacientů změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených
bosentanem ve srovnání spacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem
spojena svýznamným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání splacebem p=0,0015V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii [EARLY]hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí 435mdobu 4týdnů a poté 125mg dvakrát denně studie byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni sildenafilu rezistence hodnotě po šesti měsících vporovnání splacebovou skupinou. Níže uvedenátabulka uvádí analýzy
předem specifikované v protokolu.
PVR Placebo 802 hodnotě; průměr 128 Terapie bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení definovaného jako
kombinovaný parametr složený zprogrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání
splacebem Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené
bosentanem došlo kjedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a vplacebové skupině došlo ke třem
hospitalizacím. Vprůběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí
vkaždé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežívání nelze proto jednoznačně vyvodit.
Ode všech 173pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na
bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná
délka léčby bosentanem byla 3,61,8roku 3roky a 62% nejméně 4roky. Pacienti mohli být votevřené prodloužené části studie léčeni dalšími
léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo dědičná PAH
Meiera byly 90, respektive 85% za 3, respektive 4roky po zahájení léčby. Ve stejných časech 88% a
79% pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidyRelativní přínos předchozí léčby placebem ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací
nasazených votevřené prodloužené části nejsouznámy.
Vprospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii 052-405 [BREATHE-5]Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan 62,5mg
dvakrát denně po čtyři týdny a poté 125mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů znichž 31mělo obousměrný zkrat převážně zprava dolevabosentan nezhoršuje hypoxémii. Po 16týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající
bosentan zvýšila o 1,0% placebo rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena podskupiny pacientů sobousměrným nitrosrdečním zkratemušlé vzdálenosti upravenéna placebo při šestiminutovém testu chůzí 53m zlepšení zátěžové kapacity. Votevřené prodloužené fázi 26pacientů nadále během dalších 24týdnů léčby účinnost přetrvávala.
U16pacientů sPAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena
otevřená, nekomparativní studie dvakrát denně po čtyři týdny a potom 125mg dvakrát denně po dobu dalších 12týdnů. Po 16týdnech
léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity: průměrné
prodloužení ušlé vzdálenosti všestiminutovém testu chůzí o 91,4metrů zprůměrných 332,6metrů při
výchozím stavu žádné formální závěry Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Tracleer na přežití. Kvalita života však byla
dlouhodobě sledována u všech 235pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem
kontrolovaných studiích otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9roku±0,7roku; 0,1roku; max: 3,3rokubyla diagnostikována jako primární plicní hypertenze WHO do třídy III respektive 84% za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady přežití byly nižší
vpodskupině pacientů sPAH, jež vznikla sekundárně ksystémové skleróze. Odhady mohou být
ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z235pacientů.
Studie provedené u dětí splicní arteriální hypertenzí
BREATHE-3 pediatrických pacientů s PAH ve věku3 až 15let. Tato studie byla původně navržena jako
farmakokinetická studie související skongenitální srdeční vadou klasifikace WHO do stupně II dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek
bosentanu přibližně 2mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů vkaždé skupině byla již léčena
intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání
studie.
Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního
indexu bylo0,5l/min/m2, průměrné snížení plicního arteriálního tlaku bylo8mmHg a průměrné
snížení plicní vaskulární rezistence výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny
výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve12. týdnu vysoce variabilní a žádná znich
nebyla významná.
FUTURE1/2 formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36pacientům
od 2do 11let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie začátku studie měli pacienti idiopatickou PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II 36%33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem ve formě dispergovatelných tablet
v dávce 4mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie FUTURE 2 po dobu
mediánucelkového trvání léčby 2,3roku PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH PAHFUTURE3 64dětí se stabilní PAH ve věku od 3měsíců do 11let randomizováno do skupiny léčené po dobu
24týdnů bosentanem v dávce 2mg/kg dvakrát denně 43dětí 6dětí farmakokinetická studie Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH skongenitální srdeční vadou spojenous levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu
WHO do stupněI do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH fosfodiesterázy-5[sildenafil] samotný [35,9%], samotným bosentanem [10,9%]a kombinací
bosentanu, iloprostu asildenafilu[10,9%]Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24týdnů hodnocené
léčby 40,6% pacientů Analýza celkové zahrnuté populace přinejmenším stabilní dle WHO dojmu transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH96,9% ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7% ve skupině s podáváním třikrát denně.
Při podávání dávky 2mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2mg/kg dvakrát denně nebyl
prokázán žádný klinický přínos.
Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců FUTURE4 narozených novorozenců inhalovaný oxid dusnatý bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2mg/kg dvakrát denně placebem vysazení iNO nebo do selhání léčby [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoruMediánexpozice hodnocené léčbě byl 4,5 4,0 Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:
Medián do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne Mediándo úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8dne bosentanu a 8,6dne Ujednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby definice dle protokoluindexu během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní
následného pozorování uzdravil.
Kombinace s epoprostenolem
Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 AC-052-356 paralelně uspořádaná studiebosentanu versus placebo u 33 pacientů se závažnouPAH, kteří dostávali
souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná studie; 10 zpediatrických pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně bosentanem a
epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného ukaždého přípravku a
kombinovaná terapie byla dobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos kombinace nebyl
prokázán.
Systémová skleróza sprobíhajícímvředovým onemocněním prstů
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studie u
122systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů prstech během posledního roku vanamnézejeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85% pacientů při zahájení studie
stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu 62,5mg dvakrát denně byla
hodnocená udržovací dávka vobou těchto studiích 125mg dvakrát denně. Trvání dvojitě slepé terapie
bylo 16týdnů ve studii AC-052-401 a 24týdnů ve studii AC-052-Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní po
dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě slepé studie.
Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl vobou studiích primárním
parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání splacebem kmenšímu počtu nových vředů
na prstech vprůběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16týdnů dvojitě slepé terapie vyvinulo
vprůměru 1,4nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině dostávající
placebo hodnoty 1,9oproti 2,7nových vředů na prstech bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech vprůběhu studie a byla u nich delší
doba, než se vyvinul nový vřed naprstech, ve srovnání spacienty, kteří dostávali placebo. Tento účinek
bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů sčetnými vředy na
prstech.
Vžádné ztěchto 2 studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.